Beroligende

Tranquilizers er en klasse av narkotika som i utgangspunktet kombinerte legemidler utviklet primært for å behandle angst og søvnforstyrrelser. Fraværet av en antipsykotisk effekt innenfor psykofarmakologisk aktivitet, samt evnen til å forårsake ekstrapyramidale lidelser, tjente som grunnlag for deres isolasjon fra andre psykotropiske legemidler. Ifølge den kjemiske strukturen er tranquilizers hovedsakelig representert av benzodiazepinderivater, glyserol, trihydroksybenzoesyre; derivater av azapiron og en rekke andre kjemiske forbindelser.

Virkningsmekanismen for benzodiazepinderivater

Virkningsmekanismen av benzodiazepiner ble kjent i 1977, da de var synlige og lokalisert i CNS-benzodiazepin-reseptorer som er direkte relatert til GABA - en større inhibitor nervesystemer. Når GABA kombineres med dets reseptorer, åpnes klorjoner av klorerte ioner og de kommer inn i nevronet, som danner dets motstand mot excitasjon. GABA er aktiv i første rekke i følgende områder av hjernen: stel internuncial nevroner i hjernebarken, trasé striatal afferent globus pallidus og substantia nigra, cerebellare Purkinje celler. Benzodiazepin-tranquilizers har GABAergic action, dvs. Stimulere produksjonen av denne nevrotransmitteren og lette GABA-ergisk overføring på pre- og postsynaptiske nivåer.

Kliniske effekter av benzodiazepinderivater

Kliniske effekter av benzodiazepiner omfatter seks hoved: anxiolytisk eller beroligende, sedative, muskelavslappende sentral, antikonvulsiv eller antikonvulsiv, hypnotiske eller søvndyssende, og to vegetostabiliziruyuschy valgfri: timoanaleptichesky, angstdempende. Alvorlighetsgraden av forskjellige effekter i spektrum psykotropisk aktivitet av forskjellige derivater av benzodiazepin varierer, som genererer en enkeltprofil av et medikament.

Bruk av benzodiazepinderivater er tilrådelig i tilfeller av disadaptasjon forårsaket av angst. Formålet med disse legemidlene er ikke anbefalt i tilfeller hvor alvorlighetsgraden av angst er lav og ikke går utover det normale svaret på en stressende situasjon. Behandlingene situasjonsbestemte, som utviklet akutt angst, foretrekkes nizkopotentnym legemidler med lang halveringstid, noe som reduserer risikoen for medikamentavhengighet og abstinenssymptomer, spesielt diazepam (ikke mer enn 30 mg / dag). Varigheten av kurset bestemmes av tidspunktet for eksponering for stressfaktoren som bidro til utviklingen av angst. Ved behandling av angst hos somatiske sykdommer, brukes disse legemidlene.

Den mest utprøvde effekten av benzodiazepinderivater i terapien av panikkanfall er observert, forutsatt at de ikke er ledsaget av vedvarende reaksjoner for å unngå situasjonen hos pasientene. Den raske utbruddet av anxiolytisk effekt gjør det mulig å fullstendig stoppe panikkanfallet eller forhindre det i tilfelle av å ta stoffet umiddelbart før en situasjonelt betydelig hendelse. På grunn av den høye forekomsten av tilbakefall, er de fleste pasienter foreskrevet kombinert terapi eller bruk av flere legemidler med en sekvensiell skift i løpet av kurset. Til tross for den relativt høye sikkerheten til langtidsvirkende stoffer, kan deres terapeutiske dose være så høy at det vil forårsake overdreven sedering. I nærvær av symptomer på depresjon i strukturen av panikklidelse i kombinasjonsterapi, brukes antidepressiva, foretrekker selektive inhibitorer av gjenopptaket av serotonin og norepinefrin.

Ved behandling av generalisert angstforstyrrelse, hvilken ved hjelp av forskjellige kilder har en høyere grad av lidelser med alvorlig depressiv lidelse enn med andre angstlidelser, som target symptomer er for eksempel spesifikk for denne nosologies kliniske fenomener av angst, muskelspenning, hyperaktivitet av det autonome nervesystemet og økt nivå av våkenhet. I de fleste tilfeller er denne patologi benzodiazepinderivater benyttes sammen med SSRI-antidepressive midler og dobbeltvirkende (selektiv serotonin-reopptaksinhibitor og en noradrenalin). Dessuten, som monoterapi benzodiazepinderivater og bruk av den kombinerte effekt og sikkerhet høyere for langvarig legemiddel med en lang halveringstid. I motsetning til dette ,, ved bruk av kraftige legemidler med kort T1 / 2 (for eksempel, alprazolam) økt risiko for narkotikaavhengighet og tilbakefall av angst i mellom mottak. Det anbefales at du bruker 15-30 mg / dag diazepam eller et annet legemiddel i en ekvivalent dose. Som en regel, langvarig behandling (6 måneder og lengre) er trygg og effektiv for de fleste pasienter, selv om den bør dosen reduseres ved å kontrollere en eventuell utvikling av symptomer på angst.

Benzodiazepiner ved behandling av enkle fobier er ikke ansett for narkotika av valg i alle tilfeller, bortsett fra når det antatt angst mulig bruk av diazepam (10-30 mg / dag) i form av en teller fobiske stimuli. Grunnlaget for behandling av denne patologien, bør trolig være en oppførsel-orientert psykoterapi.

Ved behandling av obsessiv-kompulsive lidelser er benzodiazepinderivater mindre effektive enn SSRI og selektive serotonin- og norepinephrinreopptakshemmere i kombinasjon med psykoterapi.

Somatoforme forstyrrelser, som forekommer som isolert fra dysfunksjon av forskjellige organer er gjenstand for terapi bare når benzodiazepiner registrert direkte påvirkning av disse midler på forskjellige vegetative og algic komponent patologisk tilstand. Og effektiviteten av benzodiazepinderivater er signifikant høyere med ledende vegetative symptomer enn med isolerte algiske symptomer.

Til tross for omfattende klinisk bruk av benzodiazepiner i depressive tilstander av sin egen anti-depressiv aktivitet er lav, selv i tilfeller når alarmen stchotlivo presenterte kliniske bildet (angst-depressiv lidelse). I slike pasienter bør benzodiazepinderivater kun brukes som en samtidig behandling for å øke aktiviteten til antidepressiva. Med andre ord begynner behandlingen av engstelig depresjon ved bruk av antidepressiva og i en periode som er nødvendig for utviklingen av terapeutisk effekt, i tillegg foreskrevet et forløb av beroligende midler som varer 1-4 uker. Et eget sted i terapi av depressive lidelser er opptatt av dissomenter, resistente mot antidepressiv behandling. I slike tilfeller er langtidsbehandling av benzodiazepinderivater (diazepam, fenazepam i gjennomsnittlige terapeutiske doser) indikert.

Ved fenomenet hypertensjon og grunne mani fremmer utnevnelsen av benzodiazepinderivater reduksjon av insomniske lidelser som medfører manisk påvirkning, irritabilitet, sinne og følelser av kroppslig ubehag.

Ved behandling av schizofreni brukes beroligende midler i komplekse psykotrope effekter som adjuverende legemidler utviklet for å lindre psykotisk angst og å redusere manifestasjoner av neuroleptisk akatisi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Farmakokinetikk av benzodiazepin-derivater

De fleste benzodiazepiner absorberes fullstendig når de tas oralt, og toppkoncentrasjonen i blodplasmaet av disse forbindelsene skjer innen få timer. Metabolsk omdannelse av benzodiazepinderivater forekommer i leveren under virkningen av cytokrom P450 (CUR) ZA4, ZA7 og CYP2S19. De fleste stoffene i denne gruppen (alprazolam, diazepam, medazepam, klordiazepoksyd) danner aktive metabolitter, noe som øker halveringstiden betydelig. Forbindelser som ikke danner aktive metabolitter (oksazepam, lorazepam), direkte knyttet til glukuronsyre og blir raskt fjernet fra kroppen, noe som forklarer deres betraktelig bedre toleranse og lavere risiko for legemiddelinteraksjoner. I løpet av halveringstiden er benzodiazepinderivater delt inn i langtidsvirkende stoffer (T1 / 2 over 20 timer): klordiazepoksid, diazepam og medazepam; rask handling (T1 / 2 mindre enn 5 timer); gjennomsnittlig virkningstid (T1 / 2 fra 5 til 20 timer); lorazepam, bromazepam, oxazepam og andre.

Karakterisering av beroligende midler av benzodiazepinderivater

Sign	Benzodiazepinderivater av kort varighet	Benzodiazepinderivater med lang varighet
Potens	Høy	Lav
Mottakets frekvens i løpet av dagen	4 ganger om dagen (hver 4-6 timer)	2 eller 1 ganger om dagen
Utseendet av angst i intervaller mellom byrden mellom mottakelser	Hyppig	Sjelden
Kumulasjon	Minimal eller fraværende	Karakteristisk for de fleste medisiner
Sedasjon	Mangler eller litt uttalt	Moderat til moderat alvorlighetsgrad
Gjenopptar alarmtilstand	Veldig ofte	Sjelden
Risikoen for avhengighetsdannelse	Høy	Svak
Tidspunktet for utseendet på uttakstegn	1-3 dager	4-7 dager
Varighet av uttakssyndrom	2-5 dager	8-15 dager
Alvorlighet av tilbaketrekningssyndrom	Uttales	Moderat til moderat alvorlighetsgrad
Utbruddet av paradoksale handlinger	Hyppig	Sjelden
Dannelse av anterograd amnesi	Veldig ofte	Sjelden
Intramuskulær injeksjon	Hurtig absorpsjon	Langsom absorpsjon
Fare for komplikasjoner ved intravenøs administrering	Svak	Høy med jetinjeksjon
Tilstedeværelsen av aktive metabolitter	Nei eller minimal	Et stort antall

Klassifisering av beroligende midler

De viktigste gruppene av beroligende midler, delt i henhold til virkemekanismen, er gitt i tabellen.

Klassifisering av beroligende midler ved hjelp av virkningsmekanismen (Voronina Seredenin SV, 2002)

Handlingsmekanisme	Representanter for
Tradisjonelle anxiolytika
Direkte agonister av GABA-benzodiazepin-reseptorkomplekset	Benzodiazepinderivater: med overvekt av den faktiske anxiolytiske virkningen (klordiazepoksid, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam, etc.); med en overvekt av sovepiller (nitrazepam, flunitrazepam); med overvekt av antikonvulsiv virkning (clonazepam)
Forberedelser av ulike virkemekanismer	Preparater av forskjellige strukturer: mebicar, meprobamat, benaktysin, benzoklidin, etc.
Nye anxiolytika
Delvis agonister av GABA-benzodiazepinreseptoren, stoffer med forskjellig tropisme til underenhetene av benzodiazepinreceptoren og GABA-reseptoren	Abekarnil, imidazoliridinы (allidem, zollidem) imidazobenzodiazepinы (imidazenil, bretazenil, flumazenil) divalon », gidazepam
Endogene regulatorer (modulatorer) av GABA-benzodiazepin-reseptorkomplekset	Fragmenter endozepinov (i særdeleshet, DBI - Diazepam bindende inhibitor, diazepam bindende inhibitor), derivater av beta-karbolna (ambokarb, karbatsetam) nikotinamid og analoger derav

[10], [11],

Anxiolytika av nonbenzodiazepin-serien

Til tross for at benzodiazepinderivater opptar en ekspertise i studiet og bruksbredden, brukes andre anxiolytika også i medisinsk praksis.

Afobazol (INN: morfoinoetiltioetoksibenzimidazol) - Domestic farmakologisk preparat av anxiolytika gruppe, verdens første selektivt angstdempende middel nebendiazepinovogo serie. Afobazol berøvet bivirkninger av benzodiazepinderivater: hypnoseiasis, myorelaxende effekt, hukommelsesforstyrrelser, etc.

Afobazol besitter angstdempende virkning med en aktiverende komponent, ikke blir ledsaget gipnosedativny effekter (sedativ virkning afobazola påvises i doser på 40-50 ganger større enn ED50 for anxiolytiske effekt). Legemidlet mangler muskelavslappende egenskaper, en negativ effekt på minne og oppmerksomhetsindikatorer; Ingen narkotikamisbruk er dannet, og tilbaketrekningssyndrom utvikler seg ikke. Å redusere eller eliminere angst (bekymring, anelse, angst, irritabilitet), spenning (engstelse, tearfulness, angst, manglende evne til å slappe av, søvnløshet, angst), og derfor, somatisk (muskulær, sensoriske, kardiovaskulære, respiratoriske, gastrointestinale symptomer), autonome (tørr munn, svette, svimmelhet) og kognitiv (konsentrasjonsvansker, svekket hukommelse) brudd observert etter 5-7 dagers behandling afobazole. Maksimal effekt kommer til slutten av 4 ukers behandling og forblir i etterbehandlingstiden i gjennomsnitt 1-2 uker.

Legemidlet er indikert for bruk i terapi av nevrotiske lidelser. Spesielt egnede avtale afobazole personer med overveiende asthenic personlighetstrekk som alarmerende mistenksomhet, usikkerhet, økt sårbarhet og emosjonell labilitet, tendens til emosjonelle og stressreaksjoner.

Afobazol er giftfri (LD50 hos rotter er 1,1 g med ED50 - 0,001 g). Halveringstiden afobazola inntak av 0,82 timer, den midlere maksimale konsentrasjon (Cmax) - 0,130 ± 0,073 pg / ml, midlere oppholdstid for stoffet i organismen (MRT) - 1,60 ± 0,86ch. Afobazol er intenst distribuert over vasculariserte organer. Påfør innsiden etter å ha spist. Optimale enkeltdoser av legemidlet - 10 mg, dagpenning - 30 mg, fordelt på 3 mottakelser om dagen. Varigheten av kurset bruk av stoffet er 2-4 uker. Om nødvendig kan dosen av legemidlet økes til 60 mg / dag.

Benzoklidin hemmer aktiviteten til kortikale nevroner og retikulær dannelse av hjernestammen, reduserer excitabiliteten til det vasomotoriske senteret, forbedrer hjernecirkulasjonen. Dette legemidlet er brukt til å behandle angstlidelser, inkludert angst-depressive tilstander (spesielt ikke uttalt og assosiert med cerebral sirkulasjonssykdom). I tillegg er bensoklidin foreskrevet for eldre pasienter med aterosklerose med hjerneforstyrrelser, arteriell hypertensjon, paroksysmal takykardi.

Hydroksisin er en blokkering av sentrale M-kolinergreceptorer og H1-reseptorer. Den uttrykte beroligende og moderat anxiolytisk virkning er assosiert med inhibering av aktivitet av noen subkortiske strukturer i sentralnervesystemet. For hydroksysin er preget av en relativt rask utvikling av anxiolytisk virkning (i løpet av den første uka av behandlingen), mangel på amnestinal effekt. Til forskjell fra benzodiazepiner med langvarig bruk av hydroksyzin forårsaker ikke avhengighet og avhengighet, det er ingen tegn på uttak og tilbakestillingssyndrom.

Benactyzine - difenylmetan-derivatet, anxiolytiske effekt av legemidlet forårsaket en reversibel blokkering av sentrale M-kolinerge reseptorer. På grunn av den sterke innflytelse av den sentrale konstruksjon holinoreaktivnye benactyzine tilhører gruppen av sentrale antikolinergika. Virkninger på sentralnervesystemet manifestert klinisk beroligende effekt, inhibering av konvulsive og toksiske virkninger av antikolinesteraser og cholinomimetiske midler, den forbedrede effekten av barbiturater og andre hypnotika, analgetika, og andre. For tiden, på grunn av tilstedeværelsen av effektive angstdempende midler, så vel som på grunn av uønskede bivirkninger som er forbundet med atropin handling (xerostomi, takykardi, mydriasis og al.), benactyzine praktisk talt anvendes som angstdempende.

Representanter III generasjon anxiolytika -. Buspiron oksimetiletilpiridina suksinat- (meksidol), etc. Anxiolyse mexidol relatert til dens modulerende effekt på membranen, inkludert GABA-reseptor-komplekset, og det tydelig forbedring i synaptisk transmisjon.

Buspiron er en delvis agonist av serotoninreseptorer og har en høy affinitet for serotonin 5-HT1a-reseptorer. Virkningsmekanismen er ikke fullt ut forstått. Det er kjent at buspiron reduserer syntesen og frigjøringen av serotonin, aktiviteten til serotonerge nevroner, inkludert i den dorsale kjernen i suturen. I tillegg blokkerer den selektivt (antagonist) pre- og postsynaptiske D2-dopaminreceptorer (moderat affinitet) og øker eksitasjonshastigheten for dopaminneuroner i midterbanen. Noen data tyder på at buspiron har en effekt på andre nevrotransmittersystemer. Effektiv i behandlingen av blandede angst-depressive tilstander, panikklidelser etc. Den anxiolytiske effekten utvikler seg gradvis, manifesterer seg etter 7-14 dager og når maksimalt etter 4 uker. I motsetning til benzodiazepiner har buspiron ikke en beroligende effekt, en negativ effekt på psykomotoriske funksjoner, forårsaker ikke toleranse, rusmiddelavhengighet og abstinenssymptomer, forsterker ikke effekten av alkohol.

I tillegg til stoffer som hører til gruppen av anxiolytika, i varierende grad, ha angstdempende aksjons narkotika andre farmakologiske grupper: noen, TNF-blokkere (propranolol, okspreno- lol, acebutolol, timolol et al.), A-adrenerge agonister (klonidin). For eksempel, er propranolol effektiv i behandlingen av angsttilstander forbundet med hyperreaktivitet sympatiske nervesystemet og er forbundet med kraftig somatiske og autonome symptomer, har klonidin evnen til å redusere somatovegetativnye manifestasjoner av opiatavhengighet abstinenssyndrom.

For tiden fortsetter et intensivt søk etter nye stoffer med anxiolytisk effekt og samtidig mer sikker og effektiv enn eksisterende medisiner. Screening av benzodiazepinderivater er rettet mot å identifisere de mest selektivt virkende medikamenter med den mest uttalt anxiolytiske effekt med minst bivirkninger. Søket utføres også blant stoffer som påvirker serotonerg overføring, antagonister av eksitatoriske aminosyrer (glutamat, aspartat) etc.

[12], [13], [14], [15], [16], [17],

Bivirkninger av beroligende midler

I det tidlige stadiet av terapi er den mest signifikante beroligende effekten, som i seg selv forsvinner innen noen få uker ettersom den anxiolytiske virkningen utvikler seg. Ved bruk av standarddoser på grunn av individuell følsomhet kan også forvirring, ataksi, agitasjon, opphøyelse, forbigående hypotensjon, svimmelhet og gastrointestinale sykdommer forekomme.

Mental disinhibition er den mest alvorlige bivirkningen av benzodiazepinderivater, karakterisert ved fiendtlighet, dysfori og tap av kontroll over ens egne handlinger. I utviklingen har den ledende rollen av alkohol i felles bruk med benzodiazepinderivater blitt bevist. Forekomsten av disse forstyrrelsene er mindre enn 1%.

Krenkelser av kognitive funksjoner er notert hos pasienter som tar langsiktige, minimale terapeutiske doser benzodiazepinderivater. Kvaliteten på visuelle og romlige aktiviteter er redusert og oppmerksomheten svekkes. Som regel føler pasientene seg ikke dette.

Overdose med beroligende midler

Dødsfall i overdose er ikke beskrevet. Selv med injeksjon av store doser, oppstår konvalescens raskt og uten alvorlige konsekvenser. Med kombinert bruk av store doser med legemidler som senker sentralnervesystemet, er andre grupper avhengig av alvorlighetsgraden av forgiftning mer av typen og mengden av samtidig enn konsentrasjonen av benzodiazepinderivater i blodet.

Ved utnevnelse av benzodiazepinderivater blir det lagt særlig vekt på personlighetskarakteristikken og pasientprofilen, som unngår misbruk av disse legemidlene.

Kjennetegn på personer som tar benzodiazelin-beroligende midler til behandling og bruk av disse legemidlene til ikke-medisinske formål

Personer som tar benzodiazepinderivater til terapeutiske formål	Personer som tar benzodiazepinderivater med toksikologisk formål
Oftere kvinner i alderen 50 år og eldre	Oftere menn i alderen 20-35 år
Benzodiazepinderivater administreres i henhold til resept og under tilsyn av legen for en bestemt sykdom	Godta benzodiazepinderivater som foreskrevet av legen eller uten resept, men ikke for en spesifikk sykdom, men selvstendig forskrive medisiner med henblikk på kunstig stimulering
Vanligvis bare godta e skrevet doser aksepterte bare benzodiazepinderivater	Overgå anbefalte doser Vanligvis blir flere rusmidler misbrukt, mens benzodiazepinderivater tas i kombinasjon med alkohol, narkotika, etc.
Toleranse er vanligvis ikke dannet	Vanligvis dannes toleranse, og pasienter har en tendens til å øke dosen for å oppnå ønsket effekt
Tynget ende sedative benzodiazepiner sjelden tar diazepam i en dose som er større enn 40 mg / dag (eller andre medikamenter og doser ekvialentnye) Risikoen for uttak uttrykt neglisjerbare Inntaks preparater som ikke medfører vesentlig fysiske eller sosiale problemer ikke søke ulovlige oppskrifter etter	Søke å forsterke den sedative virkning av benzodiazepiner ofte ta diazepam i en dose på 80-120 mg / dag eller mer ofte en utpreget abstinenssyndrom vanedannende stoffer fører til helseproblemer i den sosiale sfære ofte ta ut formuleringene og oppskrifter for dem ulovlig

Uttakssyndromet

Alle benzodiazepinderivater kan i varierende grad føre til abstinenssymptomer. Det er en patologisk tilstand oppstår vanligvis i form av ulike fordøyelsessykdommer, hyperhidrose, skjelvinger, kramper, takykardi, døsighet, svimmelhet, cephalgia, hyperakusis, irritabilitet.

I en rekke tilfeller, med en skarp avskaffelse av terapi, utseendet av slike alvorlige symptomer som uttalt og langvarig depresjon, akutte psykotiske tilstander, hallusinasjoner, opisthotonus. Choreoathetosis, myoklonus. Delirious stater med katatoniske inneslutninger, etc.

Uttakssyndromet utvikles sjelden hvis behandlingsforløpet med benzodiazepinderivater ikke overstiger 3-4 uker. Til fenomenene avlysning inkluderer den såkalte interdose-symptomatologien eller symptomer på et gjennombrudd - gjenopptakelsen av symptomer mellom benzodiazepinderivater (tilpasset American Psychiatric Association, 1990). Når behandlingen med benzodiazepinderivater avbrytes, er det viktig å følge følgende grunnleggende retningslinjer.

• Utvikle et klart mønster av terapeutisk bruk av stoffet for å unngå å misbruke det.
• Riktig vurdere forholdet mellom fordeler og mulige negative behandlingspunkter.
• Gradvis redusere dosen, følg nøye på utseendet på mulige abstinenssymptomer.
• Løs problemet med alternativ behandling (psykoterapi, atferdsterapi eller bruk av narkotika).
• Det er nødvendig å opprettholde en ånd av samarbeid med pasienten for å styrke etterlevelse.

Den generelle anbefalingen om å redusere den daglige dosen av benzodiazepinderivater for å utelukke utseendet av uttakssyndrom er muligheten for en relativt rask reduksjon av 50% av inntaket av pasienter; Imidlertid bør den etterfølgende reduksjonen gjøres sakte (med 10-20% av den nye dosen hver 4-5 dager).