Legemidler som beskytter mot stress

Stressprotektivnym handling, det vil si som beskytter den mot stress i varierende grad har mange farmakologiske stoffer grupper, men ikke alle av dem av forskjellige grunner, er egnet for profylaktisk og terapeutisk anvendelse i sjokk siden introduksjonen til offeret samtidig skal gi en løsning på flere problemer:

• CNS beskyttelse mot psykiske traumer komponent, herunder egenvurdering av alvorlighetsgrad, deres skjebne, og andre sosiale faktorer, etablering av den berørte relative "psykologisk comfort" (angstdempende og beroligende effekt i fremtiden som trengs og antidepressive effekter);
• begrensning av alvorlighetsgraden av en standard adaptive neuro-autonome og neuroendokrine responser, som store belastninger og i en pragmatisk usikkerhet omfatter den maksimale spenning, som fører til et antall av uønskede hendelser (mangelfull forsterkning av hjerteaktivitet, krampetrekning av resistenskarene, nedsatt immunforsvar, sårdannelse på slimhinnen i magesekken og tarmene og ., etc.) .;
• eliminering av spenning, eufori, potensiering av virkningen av samtidig eller sekvensielt administrerte analgetika.

Ideen om en dyp nevrogergetativ blokkade (neuroplegi) på forskjellige nivåer av regulering av autonome og endokrine funksjoner i sjokk ble først uttrykt av G. Labori (1970). Hadde i tankene etablering av en relativ ikke-responsivitet av legemet ved hjelp av "lytisk cocktail", som er basert på en sterk neuroleptisk fra en nyåpnet mens gruppen av fentiaziner (klorpromazin eller largaktil, aminozin). Den kraftige sentrale psykososiale virkningen ble supplert med adrenolytisk virkning på periferien; i "cocktail" var også et antihistamin (diprazin eller difenhydramin) og m-holinolitik. Tanken var at man ved hjelp neyroplegii av alle uønskede overflødig centrogenic og refleksresponser på trauma, for å redusere nivået av metabolisme, kroppstemperatur, oksygenforbruk og derved overføre legemet til et lavt energinivå drift og reaktivitet.

Men den "dype neyroplegiya" akkompagnert av betydelige negative effekter, inkludert forverring av sirkulasjonsforstyrrelser. I en slik metode med autonom blokade sjokk genicity skade har ikke rettferdiggjort. Ekstrem entrainment metode og ulempene med sterke basiske fenotiazin serie nevroleptika (klorpromazin, Tisercinum et al.) Med en markert og ukontrollert perifer a-adrenolytisk virkning presenterer fører til farlige på bakgrunn av arteriell hypotensjon sirkulerende blodvolum underskudd (BCC) og takykardi kompromittert idé. Deretter klorpromazin i minimale doser (0,1 til 015 mg / kg) ble noen ganger brukt til å bekjempe og mikrosirkulasjonsforstyrrelser vasospasmer etter fylling bcc-mangel.

Ved bruk av nevroleptika som psychosedative middel går tilbake til begynnelsen av 70-tallet, innføring inn i den kliniske praksis buterofenona derivater, i særdeleshet, droperidol. I årene 1959-1969. Han ble introdusert i anestesi praksis i forbindelse med en veldig sterk smertestillende fentanyl som en metode for "neyroleptanalgezii". Neyroplegii ved denne metode er fundamentalt forskjellig i de to hovedkvaliteter: neyroleptanalgezii ikke sikte på å redusere livsprosessene; forårsaket av farmakologiske midler som ikke har slike vesentlige bivirkninger, slik som klorpromazin og "lytiske cocktail". Denne metoden er mye brukt og fortsatt anvendes som et utgangspunkt for en grunne anestesi, særlig for presserende inngrep i trauma sjokk genicity. Neuroleptanalgesia svært grundig studert anestesilege, og komponentene, droperidol og fentanyl - spesielt stål brukes i klinikker og (sjelden) prehospitale bistå berørt med skader, brannsår og pasienter med hjerteinfarkt.

Som fenotiaziner, sentral nevroleptisk og antipsykotiske effekter forbundet med droperidol dofaminoliticheskim alfa-adrenolytiske egenskaper foruten droperidol antiserotoninnym har en moderat effekt, men er praktisk talt blottet for sentral antihistamin og m-holinoliticheskogo iboende i en eller annen måte derivat av fenotiazin. Summen av egenskapene til droperidol er uttrykt i form av meget sterk "total" psychosedative effekt, en tilstand av fullstendig likegyldighet til seg selv og andre, og samtidig opprettholde bevissthet og kritisk innstilling, tap av initiativ og oppfordrer. Med andre ord, den sentrale virkning av droperidol i tilstrekkelig dose er meget lik den for gruppen av fentiaziner sedativ. For en rekke egenskaper overlegne droperidol klorpromazin, men kanskje den viktigste forskjellen er "myke" alpha adrenoliticheskoe effekt på vaskulær vegg. Derfor, i fravær av hypervolemi det ikke forårsaker markert hypotensjon og fjerning av reaktive vasospasme og moderat redusere total perifer vaskulær resistens (OPS) er nyttige.

Legemidler til stress av ulike grupper som brukes til forebygging og behandling av sjokk

Type aktivitet	Aminazine, tizercin og andre fetiaziner	Droperidol og andre butyrofenoner	Sibazon (Seduksen) og andre. Benzodiaze zepinы	Natrium oksybutyrat (subnarcotic doser)
Generell effekt	+++	++++	++	++
Spesifikke ankspoliticheskoe (streseprotektivnoe) dsjstlio			+++	+
Anterograd amnesi	-	-	+	-
Potensiering av anestesi	+++	++++	++	++
Potensiering av analgesi	+++	++++	+	+
Potensiering av respiratorisk depresjon ved smertestillende	+++	+++	+	+
Egen hypnotisk effekt (generell bedøvelse)			++	+++
Beskyttelse av kardiovaskulærsystemet fra operasjonell stress	+	+	+++	+
Arteriell hypotensjon med redusert BCC, fare for sammenbrudd	++++	++	+	+
Antiemetisk virkning	++	+++	-	-
Beskyttende effekt ved modellering av traumatisk sjokk hos dyr	+	++	+++	++
Forebygging av stressende vevskader			+++	+

Innholdet av det aktive stoffet i 1 ml av en oppløsning av forskjellige legemidler for nevroleptanalgesi (ifølge TM Darbinyan, 1969)

Legemidlet	Aktivt stoff, mg / ml
Fentanyl	0.05
Droperidol	2.5
Talamonal	0,05 (fentanyl) + 2,5 (droperidol)
Innovan (Innovaar)	0,02 (fentanyl) + 1,0 (droperidol)

For å utføre nevroleptanalgesi ble også blandinger bestående av neuroplegiske og analgetiske preparater foreslått.

Studier har vist at en blanding av fentanyl droperido- skrap i et forhold på 1: 50 forsterker den smertestillende effekten av fentanyl og dets svekkede bivirkninger (oppkast, økt muskeltonus, og flere andre kolinergiske reaksjoner). Imidlertid har bruk av narkotika som thalamonale eller innovative i traumer og sjokk ingen spesielle fordeler sammenlignet med separat bruk av disse farmakologiske midlene, da farmakokinetikken til disse legemidlene er forskjellig.

Neuroleptika felles ulempe er fraværet (eller lav alvorlighetsgrad) selektivt angstdempende virkning, slik at de ikke hemmer patologiske "kjerne" frykt, engstelse, negative følelser. Undertrykket av emosjonelle og generelt nevogentiske somatiske responser er sekundært til deres "totale" psykosende virkning. Den aktuelle dose som anvendes i sjokk, og også i neuroleptanalgesia hvis det ikke er supplert anestesi, trenger neuroleptika ikke frembringe pålitelige antero hukommelsestap og hukommelse hos en pasient er episoder erfarne i ICU og under drift.

[1], [2], [3]

Benzodiazepiner, som progressive stoffer for stress

En forholdsvis ny, og kanskje er den mest progressive tilnærming til å beskytte kroppen mot stress og dens virkninger i traumer, hjerteinfarkt og sjokk genicity i andre situasjoner ved bruk av anxiolytika benzodiazepin. De første representanter for denne store gruppen (i dag er mer enn 20 benzodiazepiner brukt over hele verden) innført i klinisk praksis i 1960-1963. (Librium, Valium). Senere, i forsøkene fra mange forfattere, ble den beskyttende effekten av benzodiazepinderivater påvist ved alvorlig stress og sjokkende traumer (Bazarevich G. Ya, et al., 1984).

Varigheten av legemidlene (i minutter) brukt for neuroleptanalgesi (ifølge TM Darbinyan, 1969)

Legemidlet	Start av handlingen		Max.		Varighet
	M / m	Inn / inn	M / m	Inn / inn	M / m	Inn / inn
Fentanyl	5	0.5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Et viktig trekk er en selektiv benzodiazepin anxiolytiske effekt, som er praktisk talt fraværende i doser, mens økende doser - obschesedativny antikonvulsive, hypnotisk og analgesi potensierende (fra søvndyssende til obscheanesteziruyuschego) effekter. Disse egenskapene er på grunn av aktivering av spesifikke benzodiazepin-reseptor (BR), som letter overføringen av de fysiologiske virkningene av å begrense (ved åpning av membranen kanaler C1-ioner) i brems GABAergiske synapser. Den endogene liganden for disse reseptorene ikke er blitt nøyaktig opprettet, kanskje det modulerende peptid, frigjøres samtidig med mekleren GABAergic ender. Som et resultat av den modulerende virkning av peptid (eller benzodiazepiner) på det GABA-reseptor-komplekset meget lettere og forsterket på grunn av overføring bremse signaler i synapsene i CNS. Således, i moderate doser, benzodiazepiner forsterke virkningen av bremsen overføring i hjernen, hvor den er fysiologisk nødvendig og som inngår i et gitt sted og i øyeblikket. Neurokjemiske studier har vist at å begrense det først og fremst basert på tilbakemelding prinsipp korotkoaksonnye internuncial neuroner på ulike nivåer i CNS (primært emotiogenic limbiske system, cerebral cortex og cerebellum); tror at 30 til 50% av alle hjernesynapsene er hemmerende GABA-ergic. Tatt i betraktning de inhibitoriske synapsene i hjernen med en transmisjon (peptidergic, purinerge, serotonin et al.), En økning som i betydelig grad. Med andre ord, i CNS på de forskjellige nivåer der er en kraftig og forgrenet (kort og dlinnoaksonnaya) bremsesystem som er utformet for å begrense overdreven eksiteringssignaler, differensiering og identifisere signifikante signaler. Det er bruk i nødaktivering av afferente systemer i forhold til en shockogen skade som representerer en reell farmakologisk vei for å beskytte hjernen og kroppen som en helhet.

Basert på farmakologisk analyse er minst to typer BR nå isolert. Type I-reseptorer er hovedsakelig lokalisert i det limbiske systemet og tilsynelatende i hjernebarken. Med deres aktivering binde anxiolytisk effekt og krampestillende effekt, mens type II BR ansvarlig for sedative egenskaper, hypnotisk effekt, selvsagt, ikke har en så selektiv funksjon og kan kommunisere med dem og barbiturater. Det er grunn til å tro at potensering av analgesi og anestesi, noen ganger observert respiratorisk depresjon, skyldes også interaksjonen av legemidler med type II-reseptorer. Disse egenskapene til benzodiazepiner (med unntak av respiratorisk depresjon) i tilfelle en sjokkskade er ikke overflødige og med moderat manifestasjon er nyttige. Benzodiazepinpreparater varierer noe i spekteret av farmakologisk aktivitet. En viktig fordel med dem er evnen til å tjene ikke bare som et middel for å forhindre sjokk i prehospitalet, men også med medisinering og til og med anestesi i klinikken. Det er på disse egenskapene til benzodiazepiner (ofte brukt sibazon - seduksen diazepam) bygget en av de moderne versjoner av "balansert anestesi" (trankvilloanalgeziya, ataroanalgeziya). Faktisk adskiller denne metoden seg fra nevoleptanalgesi bare ved å erstatte antipsykotisk med en anxiolytisk. Det gir imidlertid ikke bare en viss fordel i sikkerhet, men har en rekke ekstra nyttige egenskaper: En mindre trussel mot hypotensjon (det er ingen perifere alfa-adrenolytiske effekter). Men basert på sibazon (som droperidol), er det ikke mulig å bygge en komplett kirurgisk anestesi: hypnotiske egenskaper er ikke tilstrekkelig uttrykt. Ikke egnet for dette og fenozepam.

En av de mest lovende legemidler for offeret gjennom alle stadier av medisinsk behandling, inkludert akutt kirurgi, vurdere Rohypnol (flunitrozepam), som har de nødvendige kvaliteter for dette. Men alle tre stoffer - sibazon, fenozepam Rohypnol og - uten signifikant virkningsvarighet (T0,5 fra 19 til 60 timer), noe som gjør dem ukontrollerbare virkninger og fjerning av overskytende eller resterende postanesthetic depresjon på betraktelige vanskeligheter. Depresjon forårsaket av benzodiazepiner er ikke-spesifikt og bare delvis fjernet av adenosinantagonister (teofyllin eller euphyllin). I de senere år har mottatt og testet i klinikken spesifikk antagonist benzodiazepin (aneksate eller flumazenil) - imidazol-derivat med benzodiazepin. Stoffet har lav toksisitet, pålitelig og fjerner alle effektene av benzodiazepiner for en periode på 3-5 timer. Således er problemet med overskudds lindring psihodepressivnogo virkning av benzodiazepiner kan betraktes som en grunnleggende beslutning.

Den komparative aktiviteten til diazepam (sibazon) og rohypnol (ifølge Bergmann H., 1978)

Effekter	Diazepam	Rohypnol
Analgesi	-	-
Potensiering av smertestillende midler	+	++++
Sedative handling	+	+++
Hypnotisk (generell anestetisk effekt)	-	-n-
Hukommelsestap	+	++
Antikonvulsiv effekt	+	+++

Moderat psychosedative effekt av legemidlene i denne gruppen er ikke ledsaget av flere svekkede hemodynamikk, tvert imot, å beskytte den mot uønskede påvirkninger Centrogenic kan være nyttig i kardiogent sjokk, y azhiatirovannyh påvirkes med mekaniske skader og brannskader. Ulempene med sibazon, fenozepam og rohypnol inkluderer uoppløselighet i vann. Bruk av løsninger på propylenglykol er ledsaget av vevirritasjon og kan forårsake flebitt (3-5%). Muligheten for å oppnå vannoppløselige benzodiazepiner, uten irriterende egenskaper, ble demonstrert med eksempelet på midazolam og åpnet vei for videre søk.

Således er virkningsmekanismen og mengden av de farmakologiske egenskapene til benzodiazepiner i dag bedre enn andre stressprotektivnyh midler tilfreds klinikken trenger å være en nødvendig komponent i en kompleks forebyggelse sjokk prehospital ved tidlig behandling det på intensivavdelingen, og også som en komponent av balansert anestesi under akutt kirurgi . Oppdagelsen av en spesifikk motgift mot benzodiazepiner gjør deres bruk tryggere.

En annen metode for forhindring og terapi av sjokk neurotropisk innretninger tilordnet den direkte anvendelse av agonister for GABA-reseptorer (natrium-oksybutyrat, Phenibutum, pantogamma et al.). I motsetning til de faktisk GABA vel penetrere BBB og skaper i hjerne nødvendige konsentrasjoner, og i motsetning til benzodiazepiner ikke fører til "selektiv aktivering" GABA-reseptorer, hvor fysiologisk rettferdiggjøres på dette tidspunktet, og omfattende aktivering av deres forhold til den dose, ved å erstatte naturlig megler. Dette gir en annen grad av psyko-sedativ effekt fra sedasjon til anestesi; Den spenningsbeskyttende effekten manifesteres mot sedasjon og mindre selektiv enn ved administrering av benzodiazepiner.

I forsøkene og klinikken er anti-sjokk-effekten av natriumoksybutyrat bedre enn de andre. Det manifesterer seg tydelig i mindre narkotiske og nærliggende doser. Ved disse doser, og stoffet har en klar antihypoksiske virkning ved å danne i cellene på grunn av delvis omdannelse redoksipary hydroksybutyrat semialdehyd til succinat. De antihypoksiske egenskapene til oksybutyrat bidrar til anti-sjokk-effekten. I alminnelighet er virkningen stressprotektivnoe hydroksybutyrat natrium ikke er så selektive som benzodiazepinene og antisjokk og antihypoksiske egenskaper korrelerer mer med obschesedativnymi og hypnotisk.

[4], [5]