Benzodiazepiner

Begrepet "benzodiazepiner" reflekterer kjemisk tilknytning til narkotika med 5-aryl-1,4-benzodiazepinstrukturen, som dukket opp som følge av kombinasjonen av benzenringen i den syvledige diazepinringen. I medisin har ulike benzodiazepiner funnet bred anvendelse. Godt studert og mest brukt til behovene til anestesiologi i alle land er tre medisiner: midazolam, diazepam og lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepiner: et sted i terapi

I klinisk anestesi og intensivbenzodiazepiner brukes for sedering, induksjon av anestesi, opprettholde det for det formål å sedasjon ved utføring av inngrep i henhold til regional og lokal anestesi, i løpet av forskjellige diagnostiske prosedyrer (f.eks, endoskopi, endovaskulær kirurgi), sedering på intensivavdeling.

Som en del av benzodiazepinpremedisasjonen ble barbiturater og antipsykotika nesten eliminert på grunn av færre bivirkninger. For dette formålet er medisinen gitt oralt. Midazolam skiller muligheten for sin eller hans formål eller avtale rektalt (fordel hos barn); I tillegg kan ikke bare tablettformen, men også injeksjonsoppløsningen, administreres internt. Anxiolytiske og beroligende effekter er mest uttalt og forekommer raskere ved bruk av midazolam. I lorazepam oppstår utviklingen av effekter langsommere. Det bør tas i betraktning at 10 mg diazepam er ekvivalent med 1 til 2 mg lorazepam eller 3-5 mg midazolam.

En bred bruk av benzodiazepiner ble funnet å gi sedering med bevaring av bevissthet under regional og lokal anestesi. Samtidig er deres ønskelige egenskaper anxiolyse, hukommelsestap og en økning i konvulsiv terskel for lokalbedøvelse. Benzodiazepiner bør administreres ved titrering til adekvat sedering eller dysartri er oppnådd. Dette oppnås ved å innføre en lastdose etterfulgt av gjentatte bolusinjeksjoner eller kontinuerlig infusjon. Ikke alltid er det en korrespondanse mellom nivået av sedasjon og hukommelsestap (synlighet av våkenhet og mangel på minner om det), forårsaket av alle benzodiazepiner. Men varigheten av amnesi ved bruk av lorazepam er spesielt uforutsigbar.

Generelt, blant annet beroligende-hypnotiske stoffer, gir benzodiazepiner den beste grad av sedering og hukommelsestap.

I ICU benyttes benzodiazepiner for å oppnå sedering med bevart bevissthet, så vel som for dyp sedasjon, for å synkronisere pasientens respirasjon med respiratoren i en ICU. I tillegg benyttes benzodiazepiner for å forebygge og arrestere konvulsive og delirøse tilstander.

Raskt utvikling av effekten, fravær av venøs komplikasjoner gjør midazolam bedre enn andre benzodiazepiner for induksjon av generell anestesi. På grunn av hastigheten på søvnstart, er midazolam imidlertid dårligere enn hypnotika fra andre grupper, for eksempel tiopentalnatrium og propofol. Behandlingshastigheten for benzodiazepiner påvirkes av dosen som brukes, administrasjonshastigheten, kvaliteten på premedikasjonen, alderen og den totale fysiske statusen, og kombinasjonen med andre legemidler. Vanligvis reduseres induksjonsdosen med 20% eller mer hos pasienter over 55 år og hos pasienter med høy risiko for komplikasjoner (grad III ASA (American Association of Anaesthesiologists) og over). En rasjonell kombinasjon av to eller flere anestetika (co-induksjon) oppnår en reduksjon i mengden av hvert administrert legemiddel. Ved kortvarige inngrep er administrering av induksjonsdoser av benzodiazepiner ikke helt begrunnet. Dette forlenger oppvågningstiden.

Benzodiazepiner kan i flere tilfeller beskytte hjernen mot hypoksi og brukes i kritiske forhold. Den største effekten i dette tilfellet demonstrerer midazolam, selv om det er dårligere enn barbiturater.

Benzodiazeninovyh antagonist flumazenil reseptorer anvendt i anestesi praksis for terapeutiske formål - for å eliminere effektene av benzodiazepine receptor agonister etter kirurgiske og diagnostiske prosedyrer. Samtidig fjerner den aktivt søvn, sedasjon og respiratoriske depresjon, snarere enn hukommelsestap. Medisinering skal administreres iv i titreringsmetoden til den ønskede effekt er oppnådd. Det er viktig å merke seg at høyere doser kreves for sterkere benzodiazepiner. I tillegg, på grunn av sannsynligheten for tilbakefall for langtidsvirkende benzodiazepiner, kan det være nødvendig med gjentatte doser eller infusjonsadministrasjon av flumazenil. Bruken av flumazenil for å nøytralisere effekten av DB gir ikke grunn til at pasientene kan kjøre bil.

En annen applikasjon av flumazenil er diagnostisk. Det er introdusert for differensial diagnose av mulig benzodiazepinforgiftning. I dette tilfellet, hvis reduksjonen i graden av sedasjon ikke forekommer, er det mest sannsynlige andre årsaker til CNS depresjon.

Ved langvarig sedasjon med benzodiazepiner kan flumazenil brukes til å skape et "diagnostisk vindu".

[6], [7], [8], [9]

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Benzodiazepiner har mange egenskaper som er ønskelige for anestesiologer. CNS-nivå, må de forskjellige farmakologiske virkninger av disse er fundamentalt viktige beroligende, anksiolyttiske (redusere angst), hypnotisk, antikonvulsiv, muskelrelakserende og amnesiske (antero amnesi).

Alle deres farmakologiske effekter av benzodiazepiner utviser ved å lette virkningen av GABA - den viktigste hemmende neurotransmitter i sentralnervesystemet, balanserer virkningen av aktiverende nevrotransmittere. Oppdagelsen i 1970-tallet av benzodiazepinreceptoren forklarte i stor grad virkningsmekanismen for benzodiazepiner på sentralnervesystemet. En av de to GABA-reseptoren - pentametrichesky GABAA reseptor-komplekset er en stor makromolekyl og inneholder protein-subenhet (alfa, beta og gamma) som inneholder forskjellige ligand-bindingsseter for GABA, benzodiazepiner, barbiturater, alkohol. Flere forskjellige underenheter av samme type (seks forskjellige a, fire beta og tre gamma) med forskjellig evne til å danne en kloridkanal ble funnet. Struktur-reseptorer i forskjellige områder i sentralnervesystemet kan være forskjellig (for eksempel alfa-1, beta og y2 eller alfa3, beta 1 og y2), som bestemmer de forskjellige farmakologiske egenskaper. For affinitet til DB, bør reseptoren ha en y2-underenhet. Det er en klar strukturell korrespondanse mellom GABAA-reseptoren og den nikotiniske acetylkolinreceptoren.

Ved å binde til bestemte steder av GABA-reseptorkomplekset som er lokalisert på den subsynaptiske membranen til effektorneuronen, styrker benzodiazepiner reseptorbindingen til GABA, noe som forbedrer åpningen av kanaler for kloridioner. Den økte penetrasjonen av kloridioner i cellen fører til hyperpolarisering av postsynaptisk membran og stabiliteten til nevronene til eksitasjon. I motsetning til barbiturater, som øker varigheten av åpningen av ionkanaler, øker benzodiazepiner hyppigheten av åpningen.

Effekten av benzodiazepiner er i stor grad avhengig av den brukte dosen av legemidlet. Rekkefølgen av forekomsten av sentrale effekter følgende: en antikonvulsiv virkning, et middel mot nervøsitet, lys sedasjon, nedsatt oppmerksomhet, intellektuell hemming, hukommelsestap, dyp sedasjon, avslapning, søvn. Det antas at benzodiazepinreseptoren bindingen med 20% gir anksiolyse, 30-50% fangst-reseptoren fulgt av sedasjon og tap av bevissthet for stimulering krever at> 60% av reseptoren. Kanskje er forskjellen i effektene av benzodiazepiner på CNS knyttet til effekten på forskjellige reseptor subtyper og / eller forskjellige mengder okkupert reseptorer.

Det er heller ikke utelukket at anxiolytiske, antikonvulsive og myorelaksende effekter oppnås gjennom GABAA-reseptoren, og hypnotisk virkning medieres ved å endre strømmen av kalsiumioner gjennom potensielle avhengige kanaler. Søvn er nær fysiologisk med de karakteristiske EEG-fasene.

Den høyeste tettheten av benzodiazepinreseptoren representert i cortex, hypothalamus, cerebellum, hippocampus, olfaktorisk bulbus, substantia nigra og den nedre tuberkel; en lavere tetthet ble funnet i striatum, den nederste delen av hjernestammen og ryggmargen. Graden av modulering av GABA-reseptoren er begrenset (den såkalte "begrensende effekten" av benzodiazepiner for CNS depresjon), som bestemmer den ganske høye sikkerheten til DB-applikasjonen. Den overvektige lokaliseringen av GABA-reseptorer i sentralnervesystemet bestemmer de minimale effektene av legemidler utenfor sine grenser (minimale sirkulasjonseffekter).

Det finnes 3 typer ligander som virker på benzodiazepinreseptoren: agonister, antagonister og inverse agonister. Virkningen av agonister (f.eks. Diazepam) er beskrevet ovenfor. Agonister og antagonister binder de samme (eller overlappende) regioner av reseptoren, danner forskjellige reversible koblinger med den. Antagonister (f.eks. Flumazenil) okkuperer reseptoren, men har ikke egen aktivitet og blokkerer derfor virkningen av både agonister og inverse agonister. Inverse agonister (f.eks. Beta-karboliner) reduserer den hemmerende effekten av GABA, noe som fører til angst og anfall. Det finnes også endogene agonister med benzodiazepinlignende egenskaper.

Benzodiazepiner varierer i effektivitet for hver farmakologisk effekt, avhengig av affinitet, stereospesifiktitet og bindingsintensitet til reseptoren. Styrken av ligand bestemmes ved dens affinitet til benzodiazepinreseptorer og varigheten av effekten - en fjerningshastighet av medikamentet fra reseptoren på grunn av sine hypnotiske benzodiazepiner i følgende rekkefølge, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam.

De fleste benzodiazepiner, i motsetning til alle andre beroligende-hypnotiske legemidler, har en spesifikk reseptorantagonist, flumazenil. Det tilhører gruppen av imidobenzodiazepiner. Med en strukturell likhet med de basale benzodiazepiner, erstattes fenylgruppen av flumazenil med en karbonylgruppe.

Som en konkurrerende antagonist forskyver flumazenil ikke agonisten fra reseptoren, men opptar reseptoren når agonisten skilles fra den. Siden ligandbindingen til reseptoren varer i noen sekunder, binder reseptoren dynamisk til en agonist eller antagonist. Reseptoren opptar den liganden, som har større affinitet for reseptoren og hvis konsentrasjon er høyere. Affiniteten av flumazenil til benzodiazepinreseptoren er ekstremt høy og overstiger den for agonister, spesielt diazepam. Konsentrasjonen av legemidlet i reseptorsone er bestemt av den anvendte dosen og hastigheten ved hvilken den elimineres.

Effekter på cerebral blodstrøm

Graden av reduksjon i MC, metabolisk PMOa og reduksjonen i intrakranialt trykk avhenger av dosen av benzodiazepin og dårligere enn for barbiturater. Til tross for den lave økningen i PaCO2, forårsaker benzodiazepiner i induksjonsdoser en reduksjon i MC, men forholdet mellom MC og PMO2 endres ikke.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Electroencephalographic bilde

Et elektroensfalografisk bilde av benzodiazepinbedøvelse er preget av utseendet av rytmisk beta-aktivitet. Toleranse for effekten av benzodiazepiner på EEG er ikke kjent. I motsetning til barbiturater og propofol, forårsaker ikke midazolam en isoelektrisk EEG.

Når DB er introdusert, reduseres amplituden til den kortikale SSVP, latensen av det tidlige potensialet forkortes og topplatensen forlenges. Midazolam reduserer også toppamplituden til mid latente SVP i hjernen. Andre kriterier for dybden av benzodiazepinbedøvelse inkluderer registrering av BIS og AAI ™ ARX-indeksen (en forbedret versjon av SVP-behandling).

I sjeldne tilfeller fremkaller benzodiazepiner kvalme og oppkast. Tilskrevet dem av noen forfattere, er den antiemetiske effekten liten og er mer sannsynlig på grunn av sedasjonseffekten.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Innflytelse på kardiovaskulærsystemet

Med den isolerte bruken av benzodiazepiner har en moderat effekt på kardiovaskulærsystemet. Og hos friske personer, og hos pasienter med hjertesykdommer, er de overordnede endringene i hemodynamikk en liten reduksjon i BP på grunn av en reduksjon i OPSS. Puls, hjertefrekvens og ventrikulær fyllingstrykk varierer i mindre grad.

I tillegg, etter å ha nådd likevektskonsentrasjonen av legemidlet i plasma, oppstår ikke ytterligere reduksjon i blodtrykket. Det antas at en slik relativt mild effekt på hemodynamikk er forbundet med bevaring av beskyttende refleksmekanismer, selv om baroreflekset endres. Effekten på blodtrykk avhenger av dosen av stoffet og er mest uttalt i midazolam. Men selv i høye doser og hos kardiovaskulære pasienter er hypotensjonen ikke overdreven. Reduksjon av pre- og afterload hos pasienter med kongestiv hjertesvikt benzodiazepin kan til og med øke CB.

Situasjonen endres med kombinasjonen av benzodiazepiner med opioider. I dette tilfellet er reduksjonen i blodtrykk mer signifikant enn for hvert legemiddel, på grunn av den utprøvde additiv effekten. Det er ikke utelukket at slik synergi skyldes en nedgang i tonen i det sympatiske nervesystemet. Mer signifikant undertrykkelse av hemodynamikk er observert hos pasienter med hypovolemi.

Benzodiazepiner har mindre analgetiske egenskaper og forhindrer ikke reaksjoner på traumatiske manipulasjoner, særlig intubering av luftrøret. Det mest hensiktsmessige i disse stadiene er den ekstra bruk av opioider.

Innflytelse på luftveiene

Benzodiazepiner utviser sentrale effekt på respirasjonen og lignende, og de fleste I / anestetika, øke terskelnivået av karbondioksid for å stimulere luftveiene sentrum. Resultatet er en nedgang i respiratorisk volum (DO) og minuttvolum av åndedrettsvern (MOD). Graden av utvikling av respirasjonsdepresjon og graden av ekspresjon er høyere i midazolam. I tillegg fører raskere administrasjon av stoffet til en raskere utvikling av respiratorisk depresjon. Depresjon av puste er mer uttalt og varer lenger hos pasienter med KOL. Lorazepam mindre enn midazolam og diazepam, respiratorisk depresjon, men i kombinasjon med opioider, benzodiazepiner alle utøve en synergistisk inhiberende virkning på luftveiene. Benzodiazepiner undertrykker svelging refleks og refleks aktivitet i øvre luftveier. Som andre hypnotika kan benzodiazepiner forårsake åndedrettsstanse. Sannsynligheten for apnø avhenger av dosen benyttet benzodiazepin og kombinasjonen med andre legemidler (opioider). I tillegg øker frekvensen og alvorlighetsgraden av respirasjonsdepresjon med svekkende sykdommer og hos senile pasienter. Det er tegn på en liten synergistisk effekt på respirasjon av midazolam og lokalbedøvelse administrert subaraknoidalt.

Effekt på mage-tarmkanalen

Benzodiazepiner påvirker ikke tarmkanalen, inkl. Når det administreres oralt og med rektal administrering (midazolam). De induserer ikke induksjon av leverenzymer.

Det er tegn på redusert nattsekresjon av magesaft og redusert tarmmotilitet mot bakgrunnen av diazepam og midazolam, men disse manifestasjonene er sannsynlige ved langvarig medisinering. I sjeldne tilfeller, når du tar benzodiazepin inne, kan du observere kvalme, oppkast, hiccough, tørr munn.

[28], [29], [30], [31], [32]

Effekt på endokrine respons

Det er tegn på at benzodiazepiner reduserer nivået av katecholaminer (kortisol). Denne egenskapen er ikke den samme for alle benzodiazepiner. Det antas at den økte evnen til alprazolam til å hemme sekresjonen av adrenokortikotropisk hormon (ACTH) og kortisol, bidrar til sin uttalte effektivitet i behandlingen av depressive syndromer.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Effekt på nevromuskulær overføring

Benzodiazepiner har ingen direkte effekt på nevromuskulær overføring. Deres miorelaxende effekt utføres på nivået av intercalare nevroner i ryggmargen, og ikke i periferien. Imidlertid er alvorlighetsgraden av benzodiazepin-indusert miorelaksasjon ikke tilstrekkelig til å utføre kirurgiske inngrep. Benzodiazepiner bestemmer ikke administrasjonsmåten for relaxanter, selv om de i noen grad kan forsterke sin virkning. I dyreforsøk undertrykte høye doser benzodiazepin impulser i det neuromuskulære krysset.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Andre effekter

Benzodiazepiner øker primærkonsentrasjonstærskelen (viktig ved bruk av lokalbedøvelse) og er i stand til å beskytte hjernen mot hypoksi i noen grad.

Toleranse

Langsiktig administrasjon av benzodiazepiner forårsaker en reduksjon i effektiviteten. Mekanismen for utvikling av toleranse forstås ikke fullt ut, men det antas at langvarig eksponering for benzodiazepiner er årsaken til en reduksjon i binding til GABAA-reseptoren. Dette forklarer behovet for høyere doser benzodiazepiner for bedøvelse av pasienter som tok dem i lang tid.

Den uttrykte toleransen for benzodiazepiner er typisk for narkomaner. Det kan forventes å forekomme hos pasienter med brannskader, som ofte gjennomgår anestesi. Generelt er toleranse for benzodiazepiner mindre sannsynlig enn for barbiturater.

Farmakokinetikk

I henhold til varigheten av eliminering fra kroppen, er benzodiazepiner delt inn i 3 grupper. For medikamenter med en lang T1 / 2 (> 24 timer) omfatter klordiazepoksyd, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Gjennomsnittslengde på eliminasjon (T1 / 2 (3 av 5 til 24 timer) er oksazepam, lorazepam, flunitrazepam. De korteste T1 / 2 (<5 timer) har midazolam, triazolam og temazepam.

Benzodiazepiner kan administreres oralt, rektalt, IM eller IV.

Alle benzodiazepiner er fettløselige forbindelser. Ved administrering av tablettform absorberes de godt og fullstendig, hovedsakelig i tolvfingertarmen. Deres biotilgjengelighet er 70-90%. Midazolam i form av en injeksjon absorberes godt fra fordøyelseskanalen når den tas inn, noe som er viktig i barns praksis. Midazolam absorberes raskt og administreres rektalt og når maksimal plasmakonsentrasjon innen 30 minutter. Biotilgjengeligheten i denne administrasjonsruten nærmer seg 50%.

Bortsett fra det som lorazepam, og midazolam benzodiazepin absorberbarhet av muskelvev og ujevn og ufullstendig på grunn av behovet for å anvende et løsningsmiddel i forbindelse med utvikling av lokale reaksjoner ved / m.

I praksis med anestesiologi og intensivbehandling er intravenøs administrering av benzodiazepin foretrukket. Diazepam og lorazepam i vann er uoppløselige. Propylenglykol brukes som løsningsmiddel, som er ansvarlig for lokale reaksjoner når legemidlet administreres. Imidazolringen av midazolam gir stabilitet i løsning, hurtig metabolisme, høyest fettløselighet og oppløselighet i vann ved lav pH. Midazolam er spesielt fremstilt i syrebuffer med pH 3,5, åpningen av imidazolringen avhenger av pH: ved pH <4 er ringen åpen og LS er vannløselig, ved pH> 4 (fysiologiske verdier), ringen er lukket og stoffet blir fettløslig. Vannoppløseligheten av midazolam krever ikke bruk av et organisk løsningsmiddel, noe som forårsaker smerte når IV injiseres og forhindrer absorpsjon ved IM-injeksjon. I systemisk sirkulasjon er benzodiazepiner, med unntak av flumazenil, sterkt forbundet med plasmaproteiner (80-99%). Benzodiazepinmolekylene er relativt små og har høy fettløselighet ved fysiologisk pH. Dette forklarer det ganske høye distribusjonsvolumet og deres hurtige effekt på sentralnervesystemet. Den maksimale legemiddelkonsentrasjon (Cmaks) oppnådd i den systemiske sirkulasjon etter 1-2 timer. På grunn av den større løselighet i fett med / i en midazolam og diazepam har en hurtigere virkningsbegynnelse enn lorazepam. Men etableringshastigheten for likevektskonsentrasjonen av midazolam i effektorregionen i hjernen er signifikant dårligere enn den for tiopentalnatrium og propofol. Utbruddet og varigheten av en enkelt bolusdose av benzodiazepin er avhengig av deres løselighet i fett.

På samme måte som virkningen, er effekten også relatert til fettløselighet og legemiddelkonsentrasjon i plasma. Bindingen av benzodiazepin til plasmaproteiner parallelt med deres løselighet i fett, dvs. Høy fettløselighet øker bindingen til proteiner. En høy grad av binding til proteiner begrenser effekten av hemodialyse ved overdosering av diazepam.

Langsiktig T1 / 2 i fasen for eliminering av diazepam skyldes det store distribusjonsvolumet og langsom ekstraksjon i leveren. En kortere sammenligning med diazepam T1 / 2 beta lorazepam på grunn av lavere fettløselighet og mindre distribusjonsvolum. Til tross for høy fettløselighet og stort distribusjonsvolum har midazolam den korteste T1 / 2 beta siden det ekstraheres med en lever mer enn andre benzodiazepiner.

T1 / 2 benzodiazepin hos barn (unntatt spedbarn) er noe kortere. Hos eldre pasienter og pasienter med nedsatt leverfunksjon (inkludert overbelastning), kan T1 / 2 øke betydelig. Spesielt signifikant økning i T1 / 2 (opptil 6 ganger, selv for midazolam) ved høye likevektskonsentrasjoner av benzodiazepin, opprettet med kontinuerlig infusjon for sedasjon. Fordelingsvolumet øker hos pasienter med fedme.

Ved begynnelsen av IR, reduseres konsentrasjonen av benzodiazepin i plasma, og etter slutten øker. Slike endringer er relatert til omfordeling av sammensetningen av væsken fra apparatet til vevet, endringen i fraksjonen av den ikke-proteinbundne fraksjon av medikamentet. Som et resultat, er T1 / 2 benzodiazepin etter prosedyren forlenget.

Eliminering av benzodiazepiner avhenger i stor grad av hastigheten på biotransformasjon, som forekommer i leveren. Benzodiazepiner er metaboliseres ved to hovedveier: det mikrosomale oksidasjon (N-dealkylering, alifatisk hydroksylering eller) eller binding (konjugeringspartnere) for å danne en vannløselig glukuronider. Overvekt av en av biotransformasjonsveier er klinisk viktig fordi den oksidative prosesser kan variere på grunn av eksogene faktorer (for eksempel alder, leversykdommer, effekten av andre medikamenter), og konjugering av disse faktorene er mindre avhengig.

På grunn av tilstedeværelsen av en imidazolring, oksiderer midazolam raskere enn andre og har en mer signifikant leverklarasjon sammenlignet med diazepam. Alder reduseres, og røyking øker leverklarasjonen av diazepam. For midazolam er disse faktorene ikke signifikante, men uttaket øker med alkoholmisbruk. Undertrykkelse av funksjonen av oksidative enzymer (f.eks. Cimetidin) reduserer clearance av diazepam, men påvirker ikke omdannelsen av lorazepam. Levert clearance av midazolam er 5 ganger høyere enn lorazepam, og 10 ganger høyere enn diazepam. Den hepatiske clearance av midazolam hemmeres av fentanyl; dets metabolisme er også forbundet med deltakelsen av cytokrom P450 isoenzymer. Det bør tas i betraktning at mange faktorer påvirker aktiviteten til enzymer, inkludert. Hypoksi, mediatorer av betennelse, slik at eliminering av midazolam hos pasienter i ICU blir dårlig forutsigbar. Det er også data om genetiske raseegenskaper ved metabolisme av benzodiazepin, særlig en reduksjon i leverklarasjonen av diazepam hos asiater.

Metabolitter av benzodiazepiner har forskjellig farmakologisk aktivitet og kan forårsake en langsiktig effekt ved langvarig bruk. Lorazepam danner fem metabolitter, hvorav bare rektor binder til glukuronid, er ikke metabolisk aktiv, og utskilles raskt i urinen. Diazepam har tre aktive metabolitter: desmetyldiazepam, oxazepam og temazepam. Desmetyldiazepam metaboliseres betydelig lenger enn oxazepam og temazepam og bare litt dårligere enn kraften til diazepam. Hans T1 / 2 er 80-100 timer, så det bestemmer den totale varigheten av diazepam. Når de administreres til 90% av diazepam ut gjennom nyrene som glucuronid opp til 10% - i feces og bare ca. 2% utskilles uforandret i urinen. Flunitrazepam oksyderes til tre aktive metabolitter, hvorav den viktigste er demetylflunitrazepam. Hovedmetabolitten av midazolam alfa-hydroksymetyl-imidazolam (alfa-hydroksymidazolam) har en 20-30% aktivitet av forløperen. Det er raskt konjugert og 60-80% utskilles i urinen innen 24 timer. To andre metabolitter finnes i små mengder. Hos pasienter med normal nyre- og leverfunksjon er viktigheten av midazolam-metabolitter liten.

Siden endringen i konsentrasjonen av benzodiazepin i blodet ikke samsvarer med kinetikken i den første ordren, bør infusjonsmetoden for administrasjonen styres av kontekstavhengig T1 / 2. Fra figuren er det klart at kumuleringen av diazepam er slik at etter en kort infusjon av T1 / 2 multipliser øker. Virkningen av effekten kan kun forventes ved infusjon av midazolam.

Nylig har mulighetene for klinisk bruk av to benzodiazepinreceptoragonister - RO 48-6791 og RO 48-8684, som har et stort distribusjonsvolum og clearance i forhold til midazolam nylig blitt undersøkt. Derfor opptrer utvinning etter anestesi raskere (omtrent 2 ganger). Utseendet til slike legemidler vil bringe benzodiazepiner nærmere propofol ved utviklingshastigheten og avslutningen av virkningen. I den fjernere fremtid - skapelsen av benzodiazepiner, metaboliseres raskt av esteraser av blod.

Den spesifikke antagonisten til benzodiazepinreceptorer flumazenil er i stand til å oppløse i både fett og vann, noe som gjør det mulig å frigjøre som en vandig løsning. Kanskje fremmer en relativt lav assosiasjon med plasmaproteiner den raske utbruddet av flumazenil. Flumazenil har den korteste T1 / 2 og høyeste clearance. Dette trekk forklarer farmakokinetikken mulighet resedatsii ved en relativt høy dose av agonist administrert med stor T1 / 2-T1 / 2 mer variable hos barn over 1 år (20 til 75 minutter), men generelt er kortere enn for voksne.

Flumazenil metaboliseres nesten helt i leveren. Detaljene av metabolisme har ikke blitt tilstrekkelig studert. Det antas at metabolitter av flumazenil (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya syre og syre) for å danne de tilsvarende glukuronidene som skilles ut i urinen. Det er også data om den endelige metaboliseringen av flumazenil til farmakologisk nøytral karbonsyre. Total clearance av flumazenil nærmer seg hastigheten på leverblodstrømmen. Hans metabolisme og eliminasjon er redusert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Agonister og antagonister av benzodiazepinreceptorer påvirker ikke farmakokinetikken til hverandre.

Avhengighet av benzodiazepiner og uttakssyndrom

Benzodiazepiner, selv i terapeutiske doser, kan forårsake avhengighet, som vist ved utseendet av fysiske og psykologiske symptomer etter en dosereduksjon eller uttak av legemiddel. Symptomer på avhengighet kan dannes etter 6 måneder eller mer av de vanligvis foreskrevne svake benzodiazepiner. Alvorligheten av avhengighet og tilbaketrekningssymptomer er signifikant dårligere enn for andre psykotropiske stoffer (f.eks. Opioider og barbiturater).

Symptomer på uttak er vanligvis manifestert av irritabilitet, søvnløshet, tremor, tap av appetitt, svette, forvirring. Varigheten av tilbaketrekningssyndromet tilsvarer varigheten av T1 / 2 av legemidlet. Vanlige tilbaketrekkssymptomer vises innen 1-2 dager for kortvirkende og i 2-5 dager (noen ganger opptil flere uker) for langtidsvirkende medisiner. Hos pasienter med epilepsi kan abrupt uttak av benzodiazepin føre til anfall.

[56], [57], [58], [59]

Farmakologiske effekter av flumazenil

Flumazenil har svake farmakologiske effekter på sentralnervesystemet. Det påvirker ikke EEG og metabolisme i hjernen. Prosedyren for å eliminere effektene av benzodiazepin reverserer rekkefølgen av utbruddet. Den hypnotiske og beroligende effekten av benzodiazepin etter intravenøs administrering elimineres raskt (innen 1-2 minutter).

Flumazenil forårsaker ikke respiratorisk depresjon, påvirker ikke blodsirkulasjonen, selv i høye doser og hos pasienter med iskemisk hjertesykdom. Det er ekstremt viktig at det ikke forårsaker hyperdynamikk (som naloxon) og øker ikke nivået av katecholaminer. Dens innvirkning på benzodiazepinreseptorene selektivt, slik at det eliminerer ikke analgesi og respirasjonsdepresjon forårsaket av opioider, endrer ikke MAC av flyktige anestesimidler påvirker ikke virkningen av barbiturater og etanol.

Kontraindikasjoner for bruk av benzodiazepiner

Kontraindikasjoner for bruk av benzodiazepiner er individuell intoleranse eller overfølsomhet overfor komponentene i doseringsformen, spesielt til propylenglykol. I anestesiologi er de fleste kontraindikasjoner relative. De er myasthenia gravis, alvorlig hepatisk nyresvikt, jeg trimester av graviditet, amming, vinkel-lukkende glaukom.

Kontraindikasjon til utnevnelse av en antagonist av benzodiazeninreceptorer er økt følsomhet overfor flumazenil. Selv om det ikke er avgjørende bevis for at det oppstår abstinens reaksjoner når de administreres, bør flumazenil ikke anvendes i situasjoner hvor benzodiazepiner brukes i potensielt livstruende tilstand (for eksempel epilepsi, intrakraniell hypertensjon, traumatisk hjerneskade). Forsiktig bør den brukes i tilfelle av overdosering av blandede stoffer, når benzodiazepiner "dekker" den toksiske effekten av andre midler (f.eks. Cykliske antidepressiva).

Faktoren som signifikant begrenser bruk av flumazenil er den høye prisen. Tilgjengeligheten av et stoff kan øke hyppigheten av bruk av benzodiazepiner, selv om det ikke påvirker deres sikkerhet.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Toleranse og bivirkninger

Generelt er benzodiazepiner relativt sikre stoffer, for eksempel i forhold til barbiturater. Midazolam er best tolerert.

Spekteret og alvorlighetsgraden av bivirkninger av benzodiazepiner avhenger av formålet, brukstid og administrasjonsmåter. Med konstant mottak er døsighet og tretthet typisk. Ved bruk av benzodiazepiner for sedasjon, induksjon eller vedlikehold av anestesi, kan de forårsake respiratorisk depresjon, markert og langvarig postoperativ hukommelsestap, sedasjon. Disse restvirkninger kan elimineres av flumazenil. Depresjon av respirasjon elimineres ved åndedrettsstøtte og / eller administrering av flumazenil. Depresjon av sirkulasjonen krever sjelden spesifikke tiltak.

Betydelige bivirkninger av diazepam og lorazepam er venøs irritasjon og forsinket tromboflebitt, som er forbundet med dårlig vannoppløselighet av legemidlet og bruk av løsningsmidler. Av samme grunn bør benzodiazepiner uoppløselig i vann ikke innføres i arterien. Alvorlighetsgraden av den lokale irriterende effekten av benzodiazepiner er ordnet i følgende rekkefølge:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. For å redusere alvorlighetsgraden av denne bivirkningen kan være ved tilstrekkelig fortynning av medikamentet, innføringen av legemidlet i store årer eller en reduksjon i administreringshastigheten for medikamentet. Innføringen av diazepam som en fettemulsjon i formuleringen reduserer også sin irriterende effekt. Tilfeldig intraarteriell administrasjon (spesielt flunitrazepam) kan føre til nekrose.

En viktig fordel ved bruk av benzodiazepiner (spesielt midazolam) er lav sannsynlighet for allergiske reaksjoner.

I sjeldne tilfeller, ved bruk av benzodiazepiner, er paradoksale reaksjoner mulige (excitasjon, overdreven aktivitet, aggressivitet, kramper, hallusinasjoner, søvnløshet).

Benzodiazepiner utøver ikke embryotoksiske, teratogene eller mutagene effekter. Alle andre toksiske effekter er forbundet med overdosering.

Sikkerheten til flumazenil overskrider den for narkotika-agonister. Det tolereres godt av alle aldersgrupper av pasienter, har ingen lokal irriterende effekt. Ved doser 10 ganger høyere enn de som anbefales for klinisk bruk, forårsaker det ikke en agonistisk effekt. Flumazenil forårsaker ikke toksiske reaksjoner hos dyr, selv om effekten på det menneskelige fosteret ikke er etablert.

Interaksjon

Benzodiazepiner interagerer med ulike grupper av legemidler, som brukes både til operasjonen og til behandling av underliggende og tilknyttede sykdommer.

Gunstige kombinasjoner

Den felles bruk av benzodiazepiner og andre legemidler til anestesi er gunstig i mange henseender, deres synergi tillater deg å redusere mengden av hvert legemiddel individuelt, og dermed redusere bivirkningene. I tillegg er betydelige besparelser på dyre stoffer mulig uten å forringe kvaliteten på anestesi.

Ofte gir bruken av diazepam til premedikering ikke den ønskede effekten. Derfor er det tilrådelig å kombinere det med andre legemidler. Kvaliteten på premedikasjon på mange måter bestemmer antall injiserte induksjonsmidler, og dermed sannsynligheten for å utvikle bivirkninger.

Benzodiazepiner reduserer behovet for opioider, barbiturater, propofol. De nøytraliserer bivirkningene av ketamin (psykomimetisk), gamma-hydroksysmørsyre (GHB) og etomidat (myokloni). Alt dette tjener som grunnlag for bruk av rasjonelle kombinasjoner av disse legemidlene for ledning. På scenen for å opprettholde anestesi, gir slike kombinasjoner større stabilitet av anestesi og reduserer også vekketidene. Midazolam reduserer MAK-flyktige bedøvelser (spesielt halotan med 30%).

[60], [61]

Kombinasjoner som krever spesiell oppmerksomhet

Sedativ-hypnotisk virkning av benzodiazepiner er forbedret ved kombinert bruk av medikamenter som forårsaker sentralnervesystemet (andre hypnotika, sedativer, antikonvulsive midler medikamenter, antipsykotiske midler, antidepressiva). Narkotisk analgetika og alkohol, i tillegg, øker respiratorisk depresjon og blodsirkulasjon (mer uttalt reduksjon i OPSS og blodtrykk).

Eliminering av flertallet av benzodiazepiner og deres aktive metabolitter forlenge enkelte inhibitorer av leverenzymer (erytromycin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Således cimetidin ikke forandrer metabolismen av midazolam og andre preparater av de ovenfor angitte grupper (for eksempel, ranitidin, nitrendipin) et cyklosporin eller ikke hemmer aktiviteten av cytokrom P450 isoenzymer. Valproatnatrium forskyver midazolam fra forbindelsen med plasmaproteiner og kan dermed forbedre virkningene. Analyser, psykostimulerende midler og rifampicin kan redusere aktiviteten til diazepam, og øke dens metabolisme. Scopolamin øker sedering og provoserer hallusinasjoner når kombinert med lorazepam.

[62], [63], [64], [65]

Uønskede kombinasjoner

Diazepam bør ikke blandes i en sprøyte med andre legemidler (danner et bunnfall). Av samme grunn er midazolam uforenlig med alkaliske løsninger.

Forsiktighetsregler

Til tross for den brede sikkerhetsmarginen for benzodiazepiner, må det tas visse forholdsregler i forbindelse med følgende faktorer:

• alder. Følsomheten hos eldre pasienter til benzodiazepiner, så vel som de fleste andre legemidler, er høyere enn hos unge pasienter. Dette forklares av større sensitivitet av CNS-reseptorene, de aldersrelaterte endringene i farmakokinetikken til benzodiazepiner (endring i binding til proteiner, nedsatt leverblodstrøm, metabolisme og utskillelse). Doser av benzodiazepiner for premedikasjon og anestesi bør derfor reduseres betydelig. Aldersendringer har mindre effekt på glukuronisering enn på oksidativ vei for benzodiazepinmetabolismen. Derfor er det foretrukket å bruke midazolam og lorazepam som er eksponert i leveren til glukuronisering, i stedet for diazepam, metabolisert ved oksidasjon. Ved utnevnelse av premedikasjon er det viktig å vurdere at midazolam hos eldre raskt kan forårsake respiratorisk depresjon;
• Varighet av inngrep. Ved å variere varigheten av virkningen av benzodiazepiner innebærer differensiert tilnærming til sitt valg ved korte intervensjoner (opt for midazolam, særlig ved diagnostiske prosedyrer), og absolutt lange operasjoner (noen benzodiazepiner), inkludert: med den foreslåtte utvidede kunstige ventilasjonen (IVL);
• samtidige sykdommer i luftveiene. Åndedrettsdepresjon ved forskrivning av benzodiazepiner til pasienter med KOL er mer uttalt i grad og varighet, spesielt når kombinert med opioider. Forsiktighet er gitt til utnevnelsen av benzodiazepiner som en del av premedisinering hos pasienter med nattsymptomsyndrom;
• samtidig leversykdom. På grunn av det faktum at benzodiazepinene praktisk talt fullstendig biotransformeres i leveren, uttrykt dysfunksjon mikrosomale enzymsystemer og hepatisk blodstrøm reduksjon (f.eks cirrhose) forsinker medikamentmetabolisme (oksidasjon, men ikke glukuronidering). I tillegg øker andelen av den frie brøkdel av benzodiazepiner i plasma volumet av legemiddelfordeling. T1 / 2 diazepam kan øke 5 ganger. Den beroligende effekten av benzodiazepiner økes og forlenges. Det bør også bemerkes at hvis en enkel bolus administrering av benzodiazepiner ikke er ledsaget av betydelige endringer i farmakokinetikken, når gjentatte administrer eller kontinuerlig infusjon farmakokinetisk disse endringene kan manifestere seg klinisk. Pasienter som misbruker alkohol og narkotika, kan utvikle toleranse for benzodiazepiner og utseende paradoksale reaksjoner av spenning. Tvert imot, hos personer som er beruset, er effekten av stoffet mest sannsynlig å øke;
• nyresykdommer ledsaget av hyperproteinuri øker den frie brøkdel av benzodiazepiner og kan dermed forbedre deres effekt. Dette er grunnlaget for titrering av dosen av legemidlet til ønsket effekt. Ved nyresvikt fører langvarig bruk av benzodiazepiner generelt til kumulering av legemidlet og deres aktive metabolitter. Derfor, med en økning i varigheten av sedasjon, bør total administrert dose reduseres og doseringsregimet bør endres. Ved T1 / 2 er distribusjonsvolumet og renal clearance av midazolam ikke påvirket av nyresvikt;
• bedøvelse i fødsel, påvirkning på fosteret. Midazolam og flunitrazepam trer inn i morkaken, og i små mengder finnes det i morsmelk. Derfor anbefales ikke bruk i første trimester av graviditet og bruk i høye doser under arbeid og under amming;
• intrakraniell patologi. Inhibering av respirasjon under virkning av benzodiazepiner med utvikling av hyperkapnia fører til en utvidelse av cerebral kar og en økning i ICP, som ikke anbefales hos pasienter med intrakraniale volumformasjoner;
• bedøvelse på en poliklinisk basis.

Ved bruk av benzodiazepiner for anestesi i en klinikk, bør kriteriene for sikker utslipp vurderes nøye og pasienter bør informeres om ikke å kjøre bil.

[66], [67], [68],