Zelboraf

Legemidlet Zelboraf er et lite molekyl av intern bruk, og i tillegg er det en kinaseinhibitor.

Indikasjoner Zelboraf

Legemidlet er indikert for eliminering av metastatiske eller inoperable former for melanom, mens en mutasjon av typen BRAF V600 skal finnes i cellene.

Utgivelsesskjema

Det produseres i tabletter med et volum på 240 mg. En blisterplate inneholder 8 tabletter. Pakningen inneholder 7 slike blister.

Farmakodynamikk

Vemurafenib er en inhibitor med lav molekylvekt av intern bruk. Den undertrykker den aktive formen av enzymet BRAF-kinaser. Forekommer i BRAF mutasjoner fremkalle forskjellig konstitutiv aktivering av BRAF proteinaktivitet typen, noe som resulterer i overdreven vekst signalering sammen med multiplikasjon av celler kan skje til tross for det faktum at det ikke er noen vanlige patogener som provoserer vekst. Å være en potent selektiv inhibitor av onkogen av BRAF-typen, reduserer vemurafenib-stoffet signaleringen langs stien forbundet med MAPK. Blant BRAF-utgangsmaterialene er de mest studerte metyletylketon.

Fosforylering av dette stoffet under påvirkning av BRAF skaper en aktiv form av PMEC, og den fosforylerer ytterligere den ekstracellulære kinasedrevne kinase type ERK. Den pERK som dannes som et resultat av denne prosessen, passerer inn i kjernen, innbefattende transkripsjonspatogener som stimulerer cellulær reproduksjon og deres overlevelse. Prækliniske in vitro-tester viste at stoffet av vemurafenib er en potent fosforyleringshemmer, samt aktivering av MEK-former sammen med ERK. Dette gjør at stoffet reduserer multiplikasjonen av tumorceller, som, på grunn av BRAF V600-mutasjonen, uttrykker proteiner.

Farmakokinetikk

Farmakokinetikk substans vemurafenib bestemt ved anvendelse av nekompartmentnogo analyse - ble undersøkt I og III behandlingsfase (20 pasientene som brukte medikament i en dose på 960 mg to ganger om dagen i 15 dager, og 204 pasienter som tar medisiner 22 dager, og nådde likevekt ... Stat for denne perioden). Den gjennomsnittlige toppkoncentrasjonen og AUCo-hh er henholdsvis 60 μg / ml og 600 μg / ml.

Når vemurafenib brukes i en dose på 960 mg 2 r / dag. (2 tabell. Volume 240 mg) toppkonsentrasjon i blodplasma nådd etter omtrent 4 timer. I tilfellet av multippel bruk av dette medikament i doserings samle substans karakterisert nevne individuell variabilitet. Fase II-testing viste at gjennomsnittskonsentrasjonen etter 4 timer etter bruk av legemidler økte fra 3,6 μg / ml (1 dag) til 49 μg / ml (dag 15). Dermed var intervallet 5,4-118 μg / ml.

Mat som inneholder mye fett øker den relative biotilgjengeligheten av en enkelt dose av stoffet (960 mg). Forskjellen mellom toppkonsentrasjonen og AUC for full mage og fasting var henholdsvis 2,6 og 4,7. Toppkoncentrasjonen ble økt fra 4 til 8 timer, når en enkelt dose medisin ble konsumert med mat.

Ved likevektstilstanden (som opptrer ved den 15. Dagen omtrent 80% av pasientene) vemurafenib median-nivå i blodplasma forblir stabil (konsentrasjonsnivået til bruk om morgenen dosering og etter 2-4 h) - er sett i forhold til gjennomsnittet, frekvensen av hvilken - 1.13. Merkbar individuell variabilitet ble også notert med hensyn til stoffinnholdet i blodplasmaet i en likevektstilstand, uavhengig av dosereduksjonen.

Absorptionshastigheten etter bruk av legemidler hos pasienter med metastatisk form for melanom er 0,19 h-1 (individuell variasjon er 101%).

Fordelingsvolumet av det aktive stoffet hos pasienter med metastatisk form for melanom er 91 liter (individuell variabilitet er 64,8%). Legemidlet binder godt til plasmaproteiner in vitro (mer enn 99%).

95% (gjennomsnittlig) dosering av legemidlet utskilles fra kroppen i 18 dager. Omtrent 94% utskilles sammen med avføring, og enda mindre enn 1% av legemidlet utskilles i urinen. Fordi CYP3A4 er det primære enzymet som er ansvarlig for prosessen med aktiv substansutveksling in vitro, observeres også nedbrytningsprodukter av konjugering (glukuronidering sammen med glykosylering) hos pasienter. I blodplasma forblir stoffet imidlertid stort sett uendret (95%). Selv om metabolske prosesser ikke bidrar til dannelsen av den nødvendige mengden nedbrytningsprodukter i plasma, kan betydningen av metabolisme for utskillelsesprosessen ikke utelukkes.

Røykoeffisienten for vemurafenib hos mennesker med metastatisk form for melanom er 29,3 l / dag. (individuell variabilitet er 31,9%). Indikatorene for de enkelte halveringstidene for vemurafenib er 56,9 timer (forskjellen mellom 5-95% er 29,8-119,5 timer).

Dosering og administrasjon

Det anbefales å bruke 960 mg (4 tabletter med et volum på 240 mg) 2 r / dag, så den daglige dosen er 1920 mg. Bruk av legemidlet kreves om morgenen og kveldene - intervallet mellom doser skal være omtrent 12 timer. Hver dose kan brukes i tom mage eller med mat. Svel tabletten helt uten å knuse eller tygge. Vask ned med vann.

Bruk av Zelboraf bør fortsette til symptomene på sykdomsprogresjon eller en uakseptabel toksisk effekt av stoffet opptrer.

Når hopper over den neste mottakelse får lov til å ta denne dosen litt senere, for å støtte modus (s. 2 / D), men gapet mellom de nye og tapte doser skal være et minimum på 4 timer. Ikke ta 2 doser samtidig. Det anbefales heller ikke å senke dosen av legemidlet til mindre enn 480 mg 2 r / dag.

[2]

Bruk Zelboraf under graviditet

Hvis du tar hensyn til virkningsmekanismen for legemidler, kan det oppstå skade på embryoet. Men det var ingen testing for gravide kvinner. I prosessen med preklinisk testing hos rotter ble ikke tegn på teratogenicitet av Zelboraf funnet.

Derfor anbefales Zelboraf å bli tatt bare når risikoen for fosteret er lavere enn fordelene for kvinnen. Menn og kvinner i reproduktiv alder bør bruke pålitelig prevensjon i løpet av hele behandlingsforløpet, i tillegg til minst seks måneder etter avslutningen.

Kontra

Blant de viktigste kontraindikasjoner:

• individuell intoleranse mot vemurafenib, samt andre elementer av medisiner i anamnesen;
• alvorlig form for lever- eller nyreinsuffisiens
• mangel på riktig vannelektrolyttutveksling (inkludert magnesium), som ikke kan korrigeres;
• SUIQT;
• før starten av narkotikabruk er QT-intervallet> 500 ms;
• bruk av narkotika, som provoserer forlengelsen av verdiene av intervallet QT;
• amming periode;
• barn med ungdom under 18 år (sikkerheten og effekten av legemidlet er ikke bekreftet).

Bivirkninger Zelboraf

De fleste bivirkningene oppstår: alvorlig tretthet, utslett på huden, artralgi, samt fotosensibilisering, diaré, skallethet, kvalme, hud kløe med papillomer. Ofte var det tilfeller av squamous cellekarsinom, som vanligvis ble eliminert ved kirurgi.

Tumorer (godartet eller ondartet eller uspesifisert type), inkludert polypper med cyster: oftest er det den seborrheiske formen av keratose; ofte utvikler nye melanomer av den primære typen og basalcellen; skivekjertelkarcinom forekommer av og til, ikke på huden.

Metabolisme: oftest vekttap og appetitt.

Nasjonalsamfunnets organer: i utgangspunktet - problemer med smakoppfattelse, hodepine og polyneuropati; Også svimmelhet og Bells lammelser er vanlige.

Visuelle organer: mest uveitt; Av og til - blokkering av retinal årer.

Karsystem: Noen ganger observert vaskulitt.

Åndedrettssystem: Hoste blir ofte observert.

Fordøyelsesorganer: svært vanlige symptomer er oppkast eller forstoppelse.

Subkutant vev og hud: hovedsakelig observert og papulært Makulo-papulært utbrudd, aktinisk keratose form, tørr hud, hyperkeratose, solbrenthet, erytem, hånd-fot syndrom; Også ganske hyppige manifestasjoner er follikulitt, pilar keratose, og i tillegg til pannikulitt (inkludert erytem nodosa); i noen tilfeller - Lyells syndrom og ondartet eksudativt erytem.

Muskuloskeletalsystem: Det er oftest smertefulle opplevelser i lemmer, ledd, muskler, rygg og i tillegg muskuloskeletale smerter og leddgikt.

Allergi: slike reaksjoner av intoleranse som erytem, anafylaktisk sjokk, generalisert utslett, senking av blodtrykk kan observeres. Hvis det er en alvorlig reaksjon av intoleranse, bør Zerboraf seponeres.

Andre: hyppige manifestasjoner er feber, perifer puffiness, samt asthenisk lidelse.

[1]

Overdose

Tegn på overdose er kløe og utslett på huden, samt økt tretthet.

I et slikt tilfelle er det nødvendig å avbryte bruken av medisinen, og i stedet for å gi støttende behandling. Ved bivirkninger utføres passende symptomatisk terapi. Det bør bemerkes at det ikke er noen spesifikk motgift for dette legemidlet.

Interaksjoner med andre legemidler

I henhold til in vivo-testing for å interagere med andre medikamenter (i pasienter med metastatisk melanom) viste at vemurafenib - en moderat CYP1A2-inhibitor som virker kategorier, samt aktivere CYP3A4 kategori.

Som et resultat av kombinasjonen av den aktive komponenten i Zelboraf med agenter som har et kort helbredelsesintervall og metaboliseres med CYP1A2, så vel som CYP3A4, kan konsentrasjonen variere, så det anbefales ikke å kombinere dem. Hvis dette ikke er mulig, bør det gis en reduksjon i doseringen av preparatet, som er substratet til CYP1A2, på forhånd.

Kombinasjon med vemurafenib hever 2,6 ganger indikator AUC koffein (denne type CYP1A2-substrat), men midazolam AUC (denne type CYP3A4-substrat) med en slik forbindelse tvert imot er senket med 39 prosent. Når det kombineres med dekstrometorfan (CYP2D6 denne type substrat), så vel som dens nedbrytningsprodukt (dekstrorfan), ble dens AUC økt med omtrent en 47% effekt på farmakokinetikken til dekstrometorfan. Det skal bemerkes at det ikke er i stand til å bli mediert av undertrykkelsen av CYP2D6.

Som et resultat, i kombinasjon med mottaket vemurafenib kan øke AUC S-warfarin (CYP2C9 denne type substrat) med 18%, men bør forsiktighet kombinere det med warfarin, ytterligere sporing indikatorer INR.

Oppnådd i henhold til en undersøkelse in vitro informasjon, avslørt at vemurafenib - en CYP3A4-substrat-type, slik at det i kombinasjon med sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 kan endre typen av konsentrasjon. Potente hemmere av CYP3A4-typen (såsom ketokonazol og itrakonazol, og klaritromycin, iefazadon og atazanavir og tilsetning saquinavir, ritonavir, nelifnavir og Indinavir, og med dem, telitromycin og vorikonazol) samt induserer typen CYP3A4 (for eksempel fenytoin karbamazepin, rifampicin, rifabutin og rifapentin med fenobarbital) bør være forsiktig med å bruke samtidig med vemurafenib.

[3], [4]

Lagringsforhold

Hold medisinen på et sted som er lukket fra sollys, for å få tilgang til barn, samt fuktighet. Temperaturforhold - ikke mer enn 30 ° С.

Holdbarhet

Zelboraf må brukes i 2 år fra fremstillingsdato for medisinen.