Valcite

Et svært aktivt antiviralt terapimiddel foreskrevet for pasienter med alvorlige virusinfeksjoner, hvis bruk krever overholdelse av visse regler.

Indikasjoner Valcite

• cytomegalovirusskade på lysfølsomme celler i netthinnen hos pasienter over 16 år med ervervet immunsviktsyndrom;
• forebygging av cytomegalovirusinfeksjon hos mottakere av faste organer over 16 år.

[ 1 ]

Utgivelsesskjema

Tilgjengelig i filmdrasjerte tabletter. Hver enhet inneholder 450 mg ganciklovir L-valylester.

Farmakodynamikk

Et derivat av virkestoffet (L-valylester av ganciklovir eller valganciklovirhydroklorid) er ganciklovir, et syntetisk stoff med egenskaper som ligner på 2-deoksyguanosin. Dette stoffet viser aktivitet mot virus: herpes (type 1, 2, 6, 7 og 8), Epstein-Barr, vannkopper, hepatitt B og cytomegalovirus.

Katalysatorene for hydrolyseprosessen av eterforbindelsen ganciklovir er esteraseenzymer, som raskt bryter ned Valcyte som har kommet inn i menneskekroppen.

Når ganciklovir trenger inn i virusinfiserte celler, starter en fosforyleringsreaksjon, katalysert av viral proteinkinase, med dannelse av monofosfat og deretter trifosfat av dette stoffet. Siden starten på denne prosessen aktiveres av viral proteinkinase, forekommer den hovedsakelig i infiserte celler.

Mekanismen for hemming av biosyntesen av viral deoksyribonuklease skyldes erstatning av deoksyguanosintrifosfat i viral deoksyribonuklease med ganciklovirtrifosfat, som er bygget opp i stedet for det naturlige elementet og fører til avbrudd i konstruksjonen av den virale DNA-kjeden eller begrenser dens forlengelse betydelig. I følge laboratoriestudier er den optimale tettheten av den aktive komponenten i legemidlet, som undertrykker aktiviteten til cytomegaloviruskinaser med 50 % (IC50), fra 0,02 μg/ml til 3,5 μg/ml.

Inne i de berørte cellene metaboliseres ganciklovirtrifosfat gradvis. Fra det øyeblikket dette stoffet slutter å bli oppdaget i den ekstracellulære væsken, er halveringstiden fra celler berørt av cytomegalivirus ¾ av en dag; fra herpes simplex-virus - fra seks timer til en dag.

Den virostatiske effekten av legemidlet bekreftes av en reduksjon i utskillelsen av cytomegalovirus fra 46 til 7 % fra kroppen hos personer med AIDS og nydiagnostisert cytomegalovirus-assosiert retinitt etter fire ukers behandling med Valcyte.

Farmakokinetikk

Prosessene som skjer i kroppen etter administrering av dette legemidlet ble studert ved hjelp av eksemplet med individer som gjennomgår behandling, cytomegalovirus- og HIV-seropositive, med ervervet immunsviktsyndrom og CMV-assosiert retinitt, og mottakere av solide organer.

Verdiene som kjennetegner effekten av ganciklovir på kroppen etter inntak av Valcyte er dens evne til å bli absorbert (biotilgjengelighet) og bevaring av nyrefunksjonen. Biotilgjengeligheten var lik for alle pasientgrupper som tok legemidlet. Den systemiske effekten av den aktive komponenten etter organtransplantasjon samsvarte med doseringsrekkefølgen i henhold til nyrefunksjonen.

Suging

Den aktive ingrediensen i legemidlet absorberes godt i gastroduodenalsonen, brytes raskt ned og danner ganciklovir, hvis andel i den generelle blodbanen etter oral administrering av Valcyte er omtrent 60 %. Den systemiske effekten av legemidlet er ubetydelig og kortvarig. Den totale serumkonsentrasjonen i løpet av studiens første dag og den høyeste plasmatettheten er henholdsvis omtrent 1 % og 3 % av dosen av den aktive ingrediensen. Disse indikatorene øker når Valcyte-tabletter tas sammen med mat.

Distribusjon

Siden valganciklovirhydroklorid metaboliseres raskt, ble det ikke ansett som praktisk å bestemme bindingen til serumalbumin. Ganciklovirs binding til serumalbumin ved en legemiddeltetthet på 0,5–51 μg/ml er bestemt til å være 1–2 %. Distribusjonsvolumet ved steady state etter en enkelt intravenøs injeksjon er 0,680 ± 0,161 l per kilogram kroppsvekt.

Metabolisme

Når det kommer inn i menneskekroppen, hydrolyseres den aktive ingrediensen i legemidlet med god hastighet for å danne ganciklovir; ingen andre nedbrytningsprodukter er identifisert.

Uttak

Den aktive ingrediensen i legemidlet og metabolitten elimineres gjennom glomerulærfilteret og nyretubuli. Mer enn 80 % av den totale clearance av ganciklovir skyldes rensing av blodet gjennom nyrene.

Nedsatt nyrefunksjon resulterte i en lavere clearance av ganciklovir fra blodet, noe som bidro til en økning i den terminale halveringstiden. Denne pasientkategorien krever en justert dosering.

Farmakokinetiske indekser hos personer som gjennomgikk levertransplantasjon, med en enkelt administrering av en standarddose Valcyte (900 mg per dag), var sammenlignbare med lignende parametere hos personer med en stabilt fungerende transplantert lever.

I en enkelt standarddose Valcyte (900 mg daglig) påvirket ikke tilstedeværelsen av cystisk fibrose den kliniske absorpsjonen av ganciklovir hos lungetransplantasjonsmottakere. Komplekset av kliniske manifestasjoner var sammenlignbart med eksponeringen ved behandling av andre organtransplantasjonsmottakere med cytomegalovirus-assosierte lesjoner.

[ 2 ], [ 3 ]

Dosering og administrasjon

Dette legemidlet krever nøye overholdelse av doseringsinstruksjonene, da ganciklovir absorberes ti ganger bedre fra det enn fra kapsler med samme navn.

Grunnleggende doser av legemidlet

Induksjonsbehandling: Personer med cytomegalovirus-assosiert betennelse i netthinnen i den akutte perioden får foreskrevet en enkeltdose på 0,9 g (to tabletter morgen og kveld med 12 timers mellomrom) i tre uker. Det bør tas hensyn til at langvarig induksjonsbehandling øker sannsynligheten for myelotoksisitet.

Vedlikeholdsbehandling innebærer en enkeltdose på 0,9 g per dag. De samme forskrivningene gis til pasienter med cytomegalovirus-assosiert betennelse i netthinnen i remisjon. Ved klinisk forverring kan legen foreskrive gjentatt induksjonsbehandling.

For å forhindre cytomegalovirusinfeksjon hos mottakere av donororganer, foreskrives 0,9 g Valcyte én gang fra den tiende til den hundrede postoperative dagen.

Bruk Valcite under graviditet

Den tillatte karsinogenisiteten til dette legemidlet er eksperimentelt bevist på forsøksdyr (mus). Ganciklovir, som dannes som et resultat av nedbrytningen av legemidlets aktive substans, påvirker reproduksjonsevnen negativt og har teratogene egenskaper.

Under behandling med Valcyte må kvinnelige pasienter i fertil alder bruke pålitelig prevensjon, og mannlige pasienter må bruke barrieremetoder gjennom hele behandlingsperioden og etter at den er fullført – i minst tre måneder.

Kontraindisert for gravide og ammende kvinner.

Kontra

• allergiske reaksjoner på komponentene i legemidlet, samt acyklovir, valacyklovir;
• gravide og ammende kvinner;
• barn 0–12 år;
• nøytropeni (absolutt antall nøytrofiler i 1 µl blod <500);
• anemi (hemoglobinnivå <80 g/l);
• trombocytopeni (absolutt antall blodplater i 1 µl blod <25 tusen);
• kreatininclearance <10 ml/min.

Vær forsiktig når du velger et behandlingsregime for eldre pasienter og de med nedsatt nyrefunksjon.

[ 4 ]

Bivirkninger Valcite

Bivirkningene ved å ta Valcyte, identifisert eksperimentelt, ligner på de som er registrert ved terapeutisk bruk av ganciklovir.

De vanligste bivirkningene som er rapportert hos pasienter med cytomegalovirusretinitt og ervervet immunsviktsyndrom er diaré, redusert antall nøytrofiler, feber, oral Candida-infeksjon, migrene og tretthet.

De vanligste bivirkningene rapportert av mottakere av organdonorer var urolig mage, skjelvinger i lemmer og hele kroppen, transplantasjonsavstøtning, kvalme, migrene, hevelse i bena, forstoppelse, søvnløshet, ryggsmerter, høyt blodtrykk og oppkast. De fleste bivirkningene var milde eller moderate. Ifølge forskerne var de vanligste bivirkningene rapportert av mottakere av solide organer leukopeni, diaré, kvalme og nøytropeni av varierende alvorlighetsgrad.

Bivirkninger etter organtransplantasjon observert i minst 2 % av tilfellene og ikke registrert i gruppen personer med CMV-assosiert retinitt: høyt blodtrykk, økt kreatinin- og/eller kaliumnivå i blodet, leverdysfunksjon.

Bivirkninger ved bruk av Valcyte, observert oftere enn i 5 % av tilfellene ved profylaktisk administrering hos mottakere av donororganer, samt ved behandling av cytomegalovirus-assosiert betennelse i netthinnen:

Fordøyelsessystemet: diaré, kvalme og oppkast, mage- og epigastriske smerter, forstoppelse, fordøyelsesforstyrrelser, flatulens, væskeansamling i bukhulen, leverdysfunksjon.

Systemiske plager: feber, tretthet, hevelse i bena, perifert ødem, vekttap, anoreksi, væsketap, avstøting av organtransplantasjon.

Hematopoiesis: reduserte nivåer av nøytrofiler, hemoglobin, blodplater og leukocytter.

Infeksjon i munnhulen med Candida-sopp.

Organer i sentral- og perifert nervesystem: diffust smertesyndrom i hodet, søvnløshet, skade på perifere nerver, nummenhet og tremor i kroppsdeler, svimmelhet, depressive tilstander.

Hud: kløende irritasjoner, overdreven svetting om natten, kviser.

Luftveier: kortpustethet, luftveissymptomer og infeksjon i øvre luftveier, væskeansamling i pleurahulen, lungebetennelse, inkludert pneumocystis-pneumoni.

Syn: tåkesyn, separasjon av netthinnen fra årehinnen.

Skjelett og muskler: smerter i rygg, lemmer, ledd, muskelspasmer.

Isolasjon: nyredysfunksjon, urinveisforstyrrelser, urinveisinfeksjoner.

Hjerte og blodårer: økning eller reduksjon av blodtrykk.

Analyseparametere: økte nivåer av kreatinin og kalium, reduserte nivåer av kalium, magnesium, glukose, fosfor, kalsium.

Ulike postoperative komplikasjoner: smertesyndrom, infeksjon i det postoperative såret, økt drenering og langsom helbredelse.

Bivirkninger som kompliserer pasientenes tilstand og er forbundet med å ta legemidlet, hvis forekomst ikke overstiger 5%:

Hematopoiesis: undertrykkelse av benmargsaktivitet og som en konsekvens utilstrekkelig produksjon av blodceller (pancytopeni, aplastisk anemi). En reduksjon i nøytrofiler til mindre enn 500 celler per mikroliter blod ble observert med større frekvens hos pasienter med cytomegalovirus-assosiert netthinnebetennelse (16 %) enn hos mottakere av donororganer (5 %).

Isolasjon: redusert kreatininclearance og som et resultat hyperkonsentrasjon av kreatinin, noe som ble observert med større frekvens hos mottakere av donororganer enn hos individer med CMV-assosiert netthinnebetennelse. Nyredysfunksjon er en spesifikk konsekvens av transplantasjon.

Hemostase: livstruende blødning, sannsynligvis på grunn av en kraftig reduksjon i antall blodplater.

Sentral- og perifert nervesystem: muskelspasmer, hallusinasjoner, forvirring, hyperarousal og andre psykiske abnormiteter.

Andre: sensibilisering for Valcyte.

[ 5 ]

Overdose

Det finnes bevis for utvikling av medullær aplasi med dødelig utgang hos en voksen som tok en ti ganger overdose av legemiddeldosen (med tanke på nyredysfunksjon) over flere dager.

Det er en mulighet for at inntak av høyere doser enn anbefalt kan øke legemidlets nefrotoksiske egenskaper.

Det er mulig å redusere seruminnholdet av den aktive ingrediensen ved å bruke hemodialyse og hydrering.

Konsekvensene av å overskride dosene av ganciklovir administrert intravenøst bør tas i betraktning når man vurderer doseringen av Valcyte, siden virkestoffet i dette legemidlet omdannes til ganciklovir. Det finnes beskrivelser av episoder med overdose av ganciklovir under kliniske studier og bruk ved injeksjon direkte i en vene. Hos noen observerte individer forårsaket ikke overdose negative konsekvenser.

I de fleste tilfeller ble én eller en kombinasjon av flere av følgende toksiske effekter observert:

• på blodsammensetningen: benmargsdysfunksjon, en reduksjon i antall blodceller av alle typer - leukopeni, nøytropeni, granulocytopeni;
• på leveren: hepatitt, dysfunksjon;
• på nyrene: forverring av nyresvikt hvis tilstede før behandling, akutt nyresvikt, serumhyperkreatinemi;
• i mage-tarmkanalen: magesmerter, fordøyelsesforstyrrelser:
• på nervesystemet: generalisert tremor, muskelspasmer.

[ 6 ], [ 7 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Dyrestudier har ikke vist signifikante interaksjoner med følgende legemidler som mest sannsynlig vil bli gitt samtidig med Valcyte: valacyklovir og didanosin, nelfinavir og ciklosporin, mykofenolatmofetil og omeprazol.

Interaksjoner med andre legemidler som er spesifikke for ganciklovir kan forventes, siden nedbrytningen av valganciklovirhydroklorid skjer med utskillelse ganske raskt.

Ganciklovir binder seg til plasmaalbumin med ikke mer enn 2 %, så substitusjonsreaksjoner med de resulterende forbindelsene forventes ikke.

Kombinasjon med ß-laktam-antibiotikumet Imipenem+Cilastatin er uønsket, da det i slike tilfeller ble observert krampefølelse hos pasienter.

Kombinert administrering med probenecid kan redusere nyreutskillelse og øke absorpsjonen av ganciklovir, og dermed dets toksisitet.

Samtidig bruk med zidovudin øker risikoen for nøytropeni og anemi; dosen av disse legemidlene bør justeres hos noen pasienter.

Når det kombineres med didanosin, øker plasmakonsentrasjonen av sistnevnte betydelig. Det er nødvendig å ta hensyn til muligheten for toksisk effekt av didanosin og overvåke tilstanden til pasienter som får disse legemidlene samtidig.

Kombinasjonen av en enkelt intravenøs injeksjon av en standarddose ganciklovir med administrering av mykofenolatmofetilpulver, gitt effekten av nyresvikt på farmakokinetikken til disse legemidlene, kan hypotetisk føre til en økning i konsentrasjonene deres. Det antas at det ikke vil være nødvendig med dosejustering av mykofenolatmofetil, men dosen av Valcyte må justeres for pasienter med nyresvikt, og de bør overvåkes nøye.

Når det kombineres med zalcitabin, økes absorpsjonen av oral ganciklovir med 13 %.

Kombinasjon med stavudin, trimetoprim og ciklosporin viste ingen signifikante legemiddelinteraksjoner, og doseringsjusteringer vil ikke være nødvendige.

Kombinasjon av ganciklovir med andre legemidler som har myelosuppressiv effekt eller forårsaker nyresvikt er uønsket, siden de gjensidig kan forsterke bivirkningene på kroppen. Når disse legemidlene forskrives i kombinasjon med ganciklovir, er det nødvendig å veie den potensielle fordelen mot den sannsynlige risikoen.

[ 8 ], [ 9 ]

Lagringsforhold

Oppbevares ved temperaturer opptil 30 °C. Oppbevares utilgjengelig for barn.

Holdbarhet

Holdbarheten er 3 år.