Tertiær syfilis: symptomer og komplikasjoner

Tertiær syfilis er den sene, symptomatiske fasen av Treponema pallidum-infeksjon, som utvikler seg år eller tiår etter den første infeksjonen hvis behandlingen er ubehandlet eller utilstrekkelig. På dette stadiet påvirkes ulike organer og systemer: hud og bløtvev (gummatøs form), det kardiovaskulære systemet (kardiovaskulær form, oftest syfilitisk aortitt og dens følgetilstander), og nervesystemet (sen nevrosyfilis). Gjeldende retningslinjer understreker: selv om det er mistanke om tertiær syfilis, bør diagnostisk testing og behandling igangsettes uten forsinkelse. [1]

Epidemiologisk sett er tertiærstadiet nå mindre vanlig enn i tiden før antibiotika. Men på bakgrunn av en økning i den totale forekomsten av syfilis i Europa og globalt, ser klinikere igjen sene komplikasjoner oftere. I 2023 ble det registrert 41 051 bekreftede tilfeller av syfilis i landene i EU og EØS (9,9 per 100 000 innbyggere), noe som er 13 % høyere enn i 2022. Denne trenden øker antallet pasienter som potensielt når sene stadier uten behandling. [2]

Det er viktig å skille mellom «sen latent» syfilis (et serologisk aktivt, men asymptomatisk stadium) og «tertiær» syfilis (med organskade). Dette bestemmer både behandlingsregimet og behovet for testing av cerebrospinalvæske og ytterligere instrumentelle metoder. I henhold til amerikanske retningslinjer anbefales det at alle pasienter med tertiær syfilis gjennomgår en lumbalpunksjon før behandlingsstart, ettersom behandlingsstrategien endres når nevrosyfilis oppdages. [3]

Livstruende komplikasjoner inkluderer syfilitisk aortopati med ascenderende aortaaneurisme og klaffregurgitasjon, alvorlige former for sen nevrosyfilis og destruktive tannkjøttsår i indre organer. Selv på dette stadiet hemmer antibakteriell behandling patogenens aktivitet og forhindrer ytterligere vevsdestruksjon, men er ikke alltid i stand til å reversere skaden som allerede er gjort. Dette understreker verdien av tidlig diagnose og langsiktig oppfølging etter behandling. [4]

Hva skjer ved tertiær syfilis: patogenese og mål

Patogenesen til tertiær syfilis involverer langvarig vedvarende Treponema pallidum med kronisk granulomatøs betennelse. Gumma er en karakteristisk fokal lesjon med et nekrotisk senter og en rygg av granulasjonsvev; den kan forekomme i hud, bein, lever, øvre luftveier og praktisk talt alle organer, og gradvis ødelegge og deformere vev. Gumma er ofte unifokale, vokser sakte og kan etterligne en svulst ved avbildning. [5]

Den kardiovaskulære formen rammer hovedsakelig den ascenderende aorta: syfilitisk mesoaortitt forårsaker utvidelse, aneurismedannelse, samt stenose av koronararterieåpningene og aortarurgitasjon. Selv om denne komplikasjonen har blitt sjelden, beskriver moderne klinisk praksis tilfeller med trussel om aortaruptur og en kombinasjon med nevrosyfilis – en påminnelse om at den «klassiske» tilstanden fortsatt er relevant selv om infeksjonen har vært ubehandlet i lang tid. [6]

Sen nevrosyfilis er et bredt begrep som omfatter alt fra parenkymatøse former (progressiv lammelse, tabes dorsalis) til meningovaskulære lesjoner, hjerneslag hos relativt unge pasienter og kronisk kognitiv nedgang. Nevrosyfilis kan oppstå på ethvert stadium, men med langvarig ubehandlet progresjon øker sannsynligheten for og alvorlighetsgraden av skade. Det kliniske spekteret spenner fra hodepine og synsforstyrrelser til ataksi og demens. [7]

Den immunopatologiske bakgrunnen for det tertiære stadiet forklarer to viktige kliniske fakta: for det første utvikler symptomene seg ofte over år og er kamuflert som andre sykdommer (vaskulitt, svulster, degenerative sykdommer); for det andre stopper antibakteriell behandling aktiviteten til treponemer, men reverserer ikke alltid eksisterende strukturelle skader (for eksempel poststenotiske endringer i aorta eller neuronalt tap). Dette krever tverrfaglig behandling: spesialist i infeksjonssykdommer, kardiolog, karkirurg, nevrolog. [8]

Kliniske former og ledende tegn

Tre «linjer» av tertiær syfilis er gummatøs, kardiovaskulær og sen nevrosyfilis. Den gummatøse formen manifesterer seg som smertefrie eller moderat smertefulle knuter og infiltrater som er utsatt for oppløsning og dannelse av sår med tette kanter; lesjonene er ofte ensomme, men kan være flere og involvere forskjellige organer. Affeksjon av øvre gane og neseskillevegg kan føre til perforasjon og deformasjon. [9]

Den kardiovaskulære formen presenterer seg vanligvis med tegn på aortarurgitasjon (kortpustethet, tretthet, pulserende fenomener), brystsmerter på grunn av aortautvidelse eller iskemi på grunn av koronarstenose. Instrumentell undersøkelse avslører aortarotutvidelse, en ascenderende aortaaneurisme og noen ganger tegn på aktiv betennelse basert på positronemisjonstomografi/computertomografi. [10]

Ved sen nevrosyfilis er vedvarende hodepine, syns- og hørselshemming, ataksi, parestesi, nevropatisk smerte, sfinkterdysfunksjon, hjerneslag i ung alder og progressive kognitive og atferdsmessige endringer alarmerende. I noen tilfeller "følger" øye- og øresyfilis nevrosyfilisformen, og krever samme aggressive behandlingsregime som for nevrosyfilis. [11]

En egen gruppe manifestasjoner er «sjeldne gummier» i indre organer (lever, milt, beinvev), som etterligner svulster eller spesifikke infeksjoner. I de senere år har kliniske tilfeller av lever- og beingummier blitt beskrevet hos immunkompromitterte individer, noe som understreker behovet for et målrettet søk etter syfilis i differensialdiagnosen av «uklare lesjoner». [12]

Tabell 1. Tertiær syfilis: former og viktige kliniske tegn

Skjema	Typiske "fyrtårn"	Hva du skal se etter under en eksamen
Gummatøs	Nerveorganer/infiltrater som er utsatt for oppløsning; deformiteter i nese/gane	Ultralyd/MR/CT av lesjoner; biopsi ved tvil
Kardiovaskulær	Kortpustethet, aortarurgitasjon, brystsmerter	Ekkokardiografi, CT-angiografi av aorta, PET/CT
Sen nevrosyfilis	Hodepine, ataksi, kognitiv nedgang, hjerneslag	Lumbalpunksjon, MR av hjernen, oftalmo-/øresyn

Diagnostikk: trinnvis algoritme med vekt på fokus

Det første trinnet er å bekrefte prosessens syfilitiske natur serologisk: en kombinasjon av treponemale tester og en kvantitativ ikke-treponemal test for den initiale titeren. I tertiærstadiet kan ikke-treponemale titere være lave, men dynamikken deres fungerer som en veiledning for behandlingens effektivitet, så en kvantitativ titer er alltid nødvendig. [13]

Det andre trinnet er å evaluere nervesystemet. I henhold til amerikanske retningslinjer bør alle pasienter med tertiær syfilis få cerebrospinalvæsken undersøkt før behandling. Hvis det oppdages unormaliteter i cerebrospinalvæsken, administreres behandlingen i henhold til nevrosyfilisregimet. Dette er avgjørende: behandlingsregimer og varighet varierer, og resultatene er bedre hvis nevrosyfilis oppdages før et "upassende" regime foreskrives. [14]

Det tredje trinnet er instrumentell verifisering av organskade. Ved mistanke om en kardiovaskulær form utføres ekkokardiografi (vurdering av regurgitasjon og størrelse på aortaroten) og computertomografi-angiografi av aorta. Hvis indisert, utføres positronemisjonstomografi/computertomografi for å oppdage betennelse i veggen. Gummatøse foci vurderes ved hjelp av ultralyd eller magnetisk resonansavbildning. Ved tvil utføres en biopsi. [15]

Det fjerde trinnet er screening for samtidige infeksjoner og risikofaktorer. Alle pasienter testes for humant immunsviktvirus (HIV). Hvis resultatet er negativt og risikoen er høy, diskuteres profylakse for HIV-infeksjon hos sårbare pasienter. Hvis indisert, inkluderes testing for viral hepatitt og andre seksuelt overførbare infeksjoner. Deretter utvikles en overvåkingsplan med serologiske oppfølgingspunkter. [16]

Tabell 2. Minialgoritme for diagnostisering av tertiær syfilis

Skritt	Handling	For hva
1	Dobbel serologi med kvantitativ titer	Bekreft syfilis og oppnå et nullpunkt
2	Lumbalpunksjon	Utelukk/bekreft nevrosyfilis og velg et regime
3	Instrumentell verifisering av organskade	Planlegg behandling (hjertekirurgi, onkodiagnostikk osv.)
4	Screening for samtidige infeksjoner, overvåkingsplan	Omfattende sikkerhets- og resultatstyring

Differensialdiagnose: fra "pseudotumor" til vaskulitt

Gummatøse lesjoner må skilles fra ondartede neoplasmer, tuberkulose, dype mykoser, sarkoidose og granulomatøs vaskulitt. Biopsi (granulomatøs betennelse med nekrose), serologi for syfilis og regresjon av lesjonen etter etiotropisk behandling – et karakteristisk trekk ved gummier – kan hjelpe. [17]

Den kardiovaskulære formen differensieres fra degenerative aneurismer, vaskulitt (inkludert kjempecellearteritt) og arvelig aortopati. Pasientens alder, samtidige symptomer på syfilis og positiv serologi styrer diagnosen; PET/CT og dynamikk under behandling bidrar til å bekrefte inflammatorisk aktivitet. [18]

Sen nevrosyfilis bør skilles fra nevrodegenerative sykdommer (Alzheimers sykdom, frontotemporal degenerasjon), inflammatoriske og vaskulære lesjoner. Viktige faktorer inkluderer endringer i cerebrospinalvæsken, treponemalmarkører i cerebrospinalvæsken og responsen på penicillinbehandling. Ved tvil er behandling av nevrosyfilis den foretrukne tilnærmingen, da forsinkelse øker risikoen for irreversibel skade. [19]

Til slutt tas det alltid hensyn til muligheten for en kombinasjon av former: syfilitisk aortitt og nevrosyfilis kan forekomme samtidig hos én pasient, noe som dikterer en kombinert plan – etiotropisk behandling pluss kardio-/nevronal overvåking og om nødvendig aortakirurgi. [20]

Tabell 3. Differensialdiagnostikk etter «grener»

Gren	Lignende forhold	Hva er forskjellen?
Gummas	Svulster, tuberkulose, dype mykoser, sarkoidose	Biopsi, serologi, regresjon på penicillin
Aorta	Degenerative aneurismer, vaskulitt, Marfan syndrom	Aorta-rotaffeksjon, PET/CT, serologi
Nervesystemet	Nevrodegenerasjon, vaskulitt, infeksjoner	Cerebrospinalvæske (VDRL/treponemaltester), MR, respons på behandling

Behandling

Grunnprinsippet: Før behandling «som tertiær» må man sørge for at det ikke foreligger nevrosyfilis – dette avgjør valg av behandlingsregime. Alle pasienter med mistanke om tertiær syfilis gjennomgår lumbalpunksjon. Hvis det oppdages unormalheter i cerebrospinalvæsken, byttes behandlingsregimet til nevrosyfilisregimet. Denne tilnærmingen reduserer risikoen for underbehandling og gjentatte behandlingskurer. [21]

Hvis data fra cerebrospinalvæske er upåfallende og tilfellet er gummatøst eller kardiovaskulært uten nevronal involvering, er standardbehandlingen i USA benzathin benzylpenicillin 2,4 millioner internasjonale enheter intramuskulært én gang i uken i 3 uker (totalt 7,2 millioner internasjonale enheter). Dette er et regime for sen syfilis, brukt for "ikke-nevrale" tertiære former. Med behandling går gummiene vanligvis tilbake i løpet av uker til måneder. [22]

Ved nevrosyfilis, okulær eller øresyfilis administreres høydose vannløselig benzylpenicillin intravenøst i 10–14 dager (standardregimet fra Centers for Disease Control and Prevention); deretter kan man, i henhold til amerikanske anbefalinger, legge til 1–3 ukentlige injeksjoner av benzathin benzylpenicillin 2,4 millioner internasjonale enheter for å «jevne ut» den totale behandlingsvarigheten. I Storbritannia er alternativer også tillatt ved intoleranse – ceftriakson 2 gram intramuskulært/intravenøst i 10–14 dager – etter en spesialists skjønn. [23]

De britiske retningslinjene fra 2024 bemerker spesifikt kortikosteroiders rolle ved nevrosyfilis: prednisolon 40–60 milligram én gang daglig i 3 dager, med oppstart 24 timer før antibiotika, for å redusere risikoen for forverring av inflammatorisk tilstand. Dette er spesielt viktig ved okulær og øresykfilis, hvor hevelse og betennelse kan forverre syn eller hørselstap. Avgjørelsen tas av en spesialist basert på risiko/nytte-forholdet. [24]

Ved ekte penicillinallergi hos ikke-gravide kvinner og i fravær av nevrosyfilis, diskuteres alternative behandlingsregimer: doksycyklin 200 milligram to ganger daglig i 28 dager, eller amoksicillin 2 gram tre ganger daglig pluss probenecid 500 milligram fire ganger daglig i 28 dager (britiske retningslinjer). Evidensgrunnlaget er imidlertid svakere enn for penicillin; serologisk overvåking er obligatorisk. Hos gravide finnes det ingen alternativer; desensibilisering og behandling med penicillin er indisert. [25]

Kardiovaskulær tertiær syfilis behandles i fellesskap av kardiologer og karkirurger. Antibiotika behandler infeksjonen, men korrigerer ikke de mekaniske konsekvensene: aortautvidelse, klaffeinsuffisiens eller koronarstenose. Kirurgisk korreksjon (klaff-/aortaerstatning) er ofte nødvendig etter at infeksjonen er fjernet eller samtidig, ved nødindikasjoner. Noen sentre foretrekker penicillin-"nevro-skjema"-behandling for den kardiovaskulære formen; dette avgjøres individuelt. [26]

Gummatøse lesjoner i hud og organer forbedres ofte betydelig i løpet av de første månedene av behandlingen; store defekter krever ofte rekonstruktiv kirurgi eller ØNH-korreksjon (f.eks. i tilfeller av neseseptumperforasjoner eller ganedefekter). Biopsiovervåking er vanligvis ikke nødvendig hvis klinisk og radiologisk regresjon oppnås med riktig behandlingsregime. [27]

Jarisch-Herxheimer-reaksjonen – en akutt forverring i løpet av den første behandlingsdagen (feber, frysninger, takykardi, økt smerte) – forekommer også i senere stadier. Den er vanligvis selvbegrensende og krever symptomatisk støtte. Ved nevro-, okulær- og auditiv form er det logisk å diskutere en kort steroidkur på forhånd, som anbefalt av British Association. [28]

Serologisk overvåking etter behandling for tertiær syfilis utføres ved standardpunkter (vanligvis 6, 12 og 24 måneder) med en vurdering av en firedobbelt reduksjon i ikke-treponemal titer. Ved svært sene former kan imidlertid progresjonen være langsommere, og noen pasienter forblir "serofaste". Klinisk og instrumentell stabilisering av lesjoner og fravær av tegn på tilbakefall er viktigere. Ved tvil vurderes revurdering av cerebrospinalvæske og reterapi. [29]

Til slutt involverer behandling mer enn bare antibiotika. Testing for humant immunsviktvirus og andre seksuelt overførbare infeksjoner er alltid inkludert, partnere informeres, og en sekundær forebyggings- og overvåkingsplan utvikles, spesielt for kardiovaskulære lesjoner (gjentatt ekkokardiografi/computertomografi-angiografi av aorta i henhold til plan). Denne tverrfaglige tilnærmingen forbedrer den langsiktige prognosen. [30]

Tabell 4. Terapirelaterte retningslinjer etter skjema

Klinisk situasjon	Grunnleggende ordning	I tillegg
Gummatøs/kardiovaskulær (uten nevrosyfilis)	Benzathin-benzylpenicillin 2,4 millioner enheter intramuskulært ukentlig × 3 (totalt 7,2 millioner enheter)	Serologi 6–12–24 måneder; ved kardioform – observasjon av hjertekirurg
Nevrosyfilis/øye/øre	Vannløselig benzylpenicillin intravenøst i 10–14 dager; deretter 1–3 ukentlige intramuskulære injeksjoner på 2,4 millioner enheter.	Vurder kortvarig steroidkur; MR/oftalmo/øremonitorering
Penicillinintoleranse (ikke-gravid)	Ceftriakson 2 g intramuskulært/intravenøst i 10–14 dager (neuroform) eller doksycyklin/amoksicillin+probenecid i 28 dager (ikke-neuro)	Streng kontroll av effektivitet; kun penicillin for gravide kvinner

Komplikasjoner og prognose: hva endrer seg etter behandling

Uten behandling fører tertiær syfilis til alvorlige utfall: ruptur av aortaaneurisme, progressiv hjertesvikt med aortarurgitasjon, hjerneslag og irreversibel kognitiv svikt, samt ødeleggelse av bein og bløtvev. Verdens helseorganisasjon slår tydelig fast at tertiærfasen kan påvirke hjernen, nervene, øynene, leveren, hjertet, blodårene, beinene og leddene, og kan til og med føre til døden. [31]

Etter tilstrekkelig penicillinbehandling avhenger prognosen av omfanget av den strukturelle skaden som allerede er tilstede. Tannkjøttet går vanligvis tilbake, danner arr og slutter å utvikle seg; nevrologiske underskudd kan stabilisere seg eller delvis forbedres, men er ikke alltid fullstendig reversible; aortopati krever en separat hjertekirurgisk løsning og livslang overvåking. [32]

Den serologiske «kurven» i sene former avtar saktere enn i tidlige former; fravær av en firedobbelt nedgang innenfor en streng tidsramme er ikke det samme som svikt hvis det er en klinisk og instrumentell effekt og reinfeksjon er utelukket. I tvilsomme tilfeller utføres en gjentatt undersøkelse av cerebrospinalvæsken og reterapi diskuteres. [33]

På befolkningsnivå oppnås en reduksjon i forekomsten av tertiære former gjennom tidlig diagnose og tilgjengeligheten av penicillin. Økningen i total forekomst i Europa er et signal om å styrke screening og henvisninger for å forhindre at pasienter går tapt til oppfølging og utvikler sene komplikasjoner år senere. [34]

Forebygging og overvåking: hvordan forebygge sene former

Forebygging av tertiær syfilis innebærer tidlig oppdagelse og behandling av de tidlige stadiene. I praksis betyr dette en lav terskel for testing for eventuelle ulcerøse/utslettsyndromer, regelmessig screening av risikogrupper, oppsøkende kontakt med partnere og rask tilgang til penicillin. Disse prinsippene er innlemmet i internasjonale retningslinjer og er fortsatt den beste «vaksinen» mot sene komplikasjoner. [35]

For pasienter med sene former utvikles en overvåkingsplan: serologi etter 6, 12 og 24 måneder, klinisk og instrumentell overvåking av foci (ekkokardiografi/computertomografi-angiografi for kardioformen; MR og nevrologisk testing for nevroformen; for tannkjøttet, en klinisk og radiologisk vurdering av regresjon). Ved fravær av dynamikk eller ved tilbakefall av symptomer utføres en uplanlagt vurdering. [36]

Medisinske team diskuterer muligheten for en Jarisch-Herxheimer-reaksjon på forhånd, foreskriver symptomatisk støtte, og i tilfelle nevro-/okulære/otomorfe syndromer, en profylaktisk kort steroidkur i henhold til britiske retningslinjer. Pasienten informeres om tegn på forverring (forverrede nevrologiske underskudd, nye brystsmerter, tetthet i brystet, nedsatt syn/hørsel), som krever øyeblikkelig legehjelp. [37]

Til slutt testes alle pasienter for humant immunsviktvirus (HIV). Hvis resultatet er negativt og det er en betydelig risiko, diskuteres HIV-profylakse, ettersom kombinasjonsprofylakse reduserer byrden av koinfeksjoner og forbedrer langsiktige resultater. Dette er en del av omfattende behandling for personer med seksuelt overførbare infeksjoner. [38]