Sepsis hos barn

Til dags dato er sepsis hos barn fortsatt den viktigste årsaken til sykehusdødelighet blant pediatriske pasienter.

I løpet av de siste 10 årene har definisjonen av sepsis hos barn blitt brukt som hos voksne, med forskjellige kritiske terskelverdier for SIRS. Samtidig er det kjent at andelen barn med samtidig sykdom (inkludert immunforstyrrelser) blant syke barn med alvorlig sepsis overstiger andelen hos voksne.

For tiden forstås sepsis som en systemisk inflammatorisk reaksjon med en mistenkt eller påvist infeksjon (bakteriell, viral, sopp- eller rickettsial opprinnelse).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Alvorlig sepsis er den fjerde hyppigste dødsårsaken hos barn under 1 år og den nest hyppigste dødsårsaken hos barn i alderen 1 til 14 år. I 1995 ble det rapportert mer enn 42 000 tilfeller av bakteriell eller sopprelatert sepsis hos barn i USA, med en dødelighet på 10,3 % (dvs. omtrent 4300 pasienter, som er 7 % av all barnedødelighet). Kostnaden for å behandle sepsis hos barn i USA er 1,97 milliarder dollar per år.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Klassifisering av sepsis

Systemisk inflammatorisk responssyndrom - tilstedeværelsen av minst to av følgende fire kriterier, hvorav ett må være unormal temperatur eller antall hvite blodlegemer.

1. sentral temperatur >38,5 °C eller <36,0 °C,
2. takykardi, definert som en gjennomsnittlig hjertefrekvens som overstiger to kvadratavvik fra aldersnormen (i fravær av ytre og smertefulle stimuli, langvarig medisinbruk) i mer enn 30 minutter, for barn under 1 år - bradykardi, definert som en gjennomsnittlig hjertefrekvens mindre enn den 10. alderspersentilen (i fravær av en ytre vagusstimulus, bruk av betablokkere eller medfødte hjertefeil) som varer i mer enn 30 minutter,
3. gjennomsnittlig respirasjonsfrekvens som overstiger to kvadratavvik fra aldersnormen, eller behov for mekanisk ventilasjon ved akutt sykdom som ikke er forbundet med generell anestesi eller nevromuskulære sykdommer,
4. antallet leukocytter er større eller mindre enn aldersnormen (ikke sekundær leukopeni forårsaket av cellegift) eller mer enn 10 % umodne nøytrofiler.

Infeksjon – antatt eller bevist (bakteriekultur, histologisk bekreftelse av infeksjon eller positiv PCR) forårsaket av en patogen mikroorganisme, eller kliniske syndromer assosiert med høy sannsynlighet for infeksjon. Bevis på infeksjon inkluderer positive funn eller klinisk forklaring på bildediagnostikk eller laboratorietester (leukocytter i sterile kroppsvæsker og hulrom, petechialt eller purpurisk utslett eller akutt purpura, lungeinfiltrater på røntgenbilder, tarmperforasjon).

Sepsis - SIRS i nærvær av eller som følge av mistenkt eller påvist infeksjon.

Alvorlig sepsis er sepsis pluss ett av følgende: kardiovaskulær organdysfunksjon eller ARDS, eller to eller flere dysfunksjoner i andre organer og systemer (respiratoriske, nyre-, nevrologiske, hematologiske, hepatobiliære).

Septisk sjokk - sepsis og kardiovaskulær organdysfunksjon.

Definisjonen og klassifiseringen av pediatrisk sepsis var basert på SIRS-kriteriene som ble brukt i den kliniske ENHANCE-studien av rekombinant humant aktivert protein C ved alvorlig sepsis hos barn. Ekspertene tok hensyn til at takykardi og takypné hos barn er uspesifikke symptomer på mange patologiske prosesser. I denne forbindelse er hovedforskjellene i definisjonen av SIRS mellom voksne og barn at enten endringer i kroppstemperatur eller endringer i antall hvite blodlegemer er nødvendige for å diagnostisere SIRS hos barn (SIRS hos et barn kan ikke diagnostiseres basert på dyspné og takykardi alene). I tillegg bør noen kriterier endres med tanke på barnets alder. Spesielt bradykardi kan være et tegn på SIRS hos nyfødte og spedbarn, mens hos eldre barn er en sjelden hjertefrekvens et tegn på en preterminal tilstand. Hypotermi (kroppstemperatur under 36 °C) kan også indikere en alvorlig infeksjon, spesielt hos spedbarn.

Kroppstemperatur over 38,5 °C øker spesifisiteten og påvirker intensivbehandlingens art. Temperatur målt på tåen ved temporal eller aksillær tilgang kan ikke anses som tilstrekkelig nøyaktig. Sentral temperatur bør måles med rektal, blære eller sentralt kateter (i lungearterien).

Hos voksne og små barn varierer de diagnostiske kriteriene for septisk sjokk betydelig. I pediatrisk praksis defineres sjokk som takykardi (kan være fraværende ved hypotermi) med symptomer på redusert perfusjon (svekkelse av den perifere pulsen sammenlignet med den sentrale, endringer i fyllingen, en økning i kapillærfyllingstiden til 2 sekunder eller mer, marmorerte og kalde ekstremiteter, redusert diurese). Det bør huskes at hos barn er arteriell hypotensjon et sent tegn på sjokk, en manifestasjon av dekompensasjon av sirkulasjonssystemet, dvs. sjokk hos et barn kan oppstå lenge før arteriell hypotensjon starter.

Det skal bemerkes at det ikke finnes bevisgrunnlag for punktene ovenfor, så informasjonen som gis er basert på ekspertvurderinger og data fra medisinsk litteratur.

Det er nødvendig å ta hensyn til pasientenes alderskarakteristikker, siden de kliniske forskjellene mellom SIRS og organsvikt i stor grad avhenger av de fysiologiske endringene som skjer i barnets kropp etter hvert som han eller hun vokser opp. Av denne grunn avhenger definisjonen av sepsis hos et barn av både biologisk og faktisk alder og laboratoriedata. Med tanke på karakteristikkene ved sepsisforløpet foreslås 6 klinisk og fysiologisk signifikante aldersgrupper, samt terskeldiagnostiske verdier for SIRS-tegn.

Aldersgrupper av barn i forhold til definisjonen av alvorlig sepsis

Nyfødte	0–7 dager i livet
Nyfødte	1 uke - 1 måned
Babyer	1 måned - 1 år
Førskolebarn	2–5 år
Skolebarn	6–12 år
Tenåringer	13–18 år gammel

Disse aldersgruppene ble bestemt under hensyntagen til mulig risiko for invasive infeksjoner, aldersspesifisitet, antibiotikabehandling og aldersrelaterte kardiorespiratoriske fysiologiske endringer. Et viktig trekk ved aldersgraderingen er inndelingen av nyfødte i to grupper opptil 7 dager og fra 7 dager til 1 måned.

[ 12 ]

Diagnostiske kriterier for organdysfunksjon hos barn med alvorlig sepsis

Kardiovaskulær dysfunksjon - arteriell hypotensjon til tross for intravenøs væskeadministrasjon på 40 ml/kg i 2 timer (systolisk blodtrykk redusert med to kvadratavvik fra den aldersspesifikke normalverdien), eller behov for vasopressorer for å opprettholde blodtrykket innenfor normalområdet (dopamin eller dobutamin mer enn 5 mcg/kg per minutt eller en hvilken som helst dose adrenalin eller noradrenalin), eller to av følgende fem symptomer:

1. metabolsk acidose (baseunderskudd over 5 mmol/l),
2. laktacidemi over 4 mmol/l,
3. oliguri (diurese <0,5 ml/kg per time, hos nyfødte <1 ml/kg per time),
4. forlengelse av kapillærfyllingstiden med mer enn 5 sekunder,
5. hud-rektal temperaturgradient på over 3 °C.

Respirasjonsdysfunksjon paO2/FiO2 <300 i fravær av cyanotisk medfødt hjertesykdom eller tilhørende lungepatologi, eller paCO2 >60 mmHg, eller 20 mmHg over normal paCO2, eller behov for FiO2 >0,5 for å opprettholde SaO2 >92 %, eller behov for mekanisk ventilasjon.

Nevrologisk dysfunksjon Glasgow Coma Scale-skåre <11 poeng eller akutt endring i mental status med en reduksjon i Glasgow Coma Scale-skåre på 3 poeng.

Hematologisk dysfunksjon - blodplatetall <80x10 ⁹ /l eller en reduksjon på 50 % av det høyeste antallet i løpet av de siste 3 dagene (for kroniske onkohematologiske pasienter).

Nyredysfunksjon - plasmakreatinin er 2 ganger høyere enn aldersnormen eller har økt 2 ganger fra baselineverdien.

Leverdysfunksjon:

• total bilirubinkonsentrasjon >68,4 μmol/l (unntatt nyfødte),
• ALT-aktiviteten er dobbelt så høy som aldersnormen

Mikrobiologisk diagnostikk av sepsis innebærer undersøkelse av den sannsynlige infeksjonskilden og perifert blod. Når den samme patogene mikroorganismen isoleres fra begge loci, anses dens etiologiske rolle som bevist. Når forskjellige patogener isoleres fra infeksjonskilden og perifert blod, må den etiologiske betydningen av hver av dem vurderes. Det bør huskes at bakteriemi (tilstedeværelsen av en mikroorganisme i den systemiske blodbanen) ikke er et patognomonisk tegn på sepsis. Påvisning av mikroorganismer uten klinisk og laboratoriebekreftelse av SIRS bør ikke betraktes som sepsis, men som forbigående bakteriemi.

Ved isolering av typiske patogene mikroorganismer (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, sopp) er ett positivt resultat tilstrekkelig for å stille en diagnose. Ved isolering av hudsaprofytter er to blodkulturer nødvendige for å bekrefte ekte bakteriemi.

Noen eksperter anbefaler tidlig aggressiv behandling av pediatriske pasienter med alvorlig sepsis og septisk sjokk for å redusere dødeligheten med 25 % i løpet av de neste 5 årene. Omfattende intensivbehandling for pediatrisk sepsis bør omfatte kildekontroll (i samarbeid med kirurger), tilstrekkelig antibakteriell behandling, samtidig intensivbehandling med flere komponenter og forebygging av tilhørende organdysfunksjon.

[ 13 ]

Behandling av sepsis hos barn

Antibakteriell terapi

Den viktigste komponenten i intensivbehandling for sepsis er antibiotika, ettersom tidlig og adekvat empirisk antibakteriell behandling for sepsis bidrar til å redusere dødeligheten og hyppigheten av komplikasjoner. Følgelig bør antibiotika for sepsis foreskrives umiddelbart etter at en nosologisk diagnose er stilt og før resultatene av en bakteriologisk undersøkelse er mottatt. Etter å ha mottatt resultatene av en bakteriologisk undersøkelse, kan antibiotikabehandlingsregimet endres med tanke på følsomheten til den isolerte mikrofloraen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Antibiotikadoser (enkeltdoser) for sepsisbehandling hos barn

Penicilliner

Amoksicillin/klavulanat	30 mg/kg amoksicillin 2 ganger/dag	30–40 mg/kg amoksicillin 3 ganger daglig
Ampicillin	50 mg/kg 3 ganger/dag	50 mg/kg 4 ganger/dag
Oksacillin	50 mg/kg 3 ganger/dag	50 mg/kg 4 ganger/dag
Tikarcillin/klavulanat	80 mg/kg 2 ganger/dag	80 mg/kg 3 ganger/dag

Cefazoliner av I-III generasjon uten antipseudomonal aktivitet

Cefazalin	20 mg/kg 2–3 ganger/dag	30 mg/kg 3 ganger/dag
Cefotaksim	50 mg/kg 3 ganger/dag	30–50 mg/kg 3 ganger/dag
Ceftriakson	50 mg/kg 1 gang/dag	50–75 mg/kg 1 gang/dag
Cefuroksim	50 mg/kg 3 ganger/dag	50 mg/kg 3 ganger/dag
Cefazoliner av I-III generasjon med antipseudomonal aktivitet
Cefepime	30 mg/kg 3 ganger/dag	30 mg/kg 3 ganger/dag
Cefoperazon	30 mg/kg 2 ganger/dag	30 mg/kg 3 ganger/dag
Ceftazidim	50 mg/kg 2–3 ganger/dag	50 mg/kg 3 ganger/dag
Cefoperazon/sulbactam	20 mg/kg cefoperazon 2 ganger/dag	20 mg/kg cefoperazon 2 ganger/dag

Karbapenemer

Meropenem	20 mg/kg 3 ganger/dag	20 mg/kg 3 ganger/dag
Imipenem/cilastatin	| 15 mg/kg 4 ganger/dag |	15 mg/kg 4 ganger/dag

Aminoglykosider

Amikacin	7,5–10 mg/kg 1 gang/dag	10–15 mg/kg 1 gang/dag
Gentamicin	2–4 mg/kg 2 ganger/dag	4 mg/kg 2 ganger/dag
Netilmicin	4–6 mg/kg 1 gang/dag	5–7 mg/kg 1 gang/dag

Fluorokinoloner

Ciprofloksacin

Ikke aktuelt

5–10 mg/kg 2 ganger daglig

Legemidler med antianaerob aktivitet

Metronidazol

3,5 mg/kg 2 ganger/dag

7,5 mg/kg 2 ganger/dag

Legemidler med antistafylokokkaktivitet

Vankomycin	20 mg/kg 2 ganger/dag	20–30 mg/kg 2 ganger daglig
Linezolid	10 mg/kg 2 ganger/dag	10 mg/kg 2 ganger/dag
Rifampicin	5 mg/kg 2 ganger/dag	5 mg/kg 2 ganger/dag
Fusidin	20 mg/kg 3 ganger/dag	20 mg/kg 3 ganger/dag

Legemidler med soppdrepende aktivitet

Amfotericin B	0,25–1 mg/kg 1 gang daglig	0,25–1 mg/kg 1 gang daglig
Vorikonazol	Ingen data	8 mg/kg 2 ganger/første dag, deretter 4 mcg 2 ganger/dag
Caspofungin	50 mg/m² 1 gang/dag	50 mg/m² 1 gang/dag
Flukonazol	10–15 mg/kg 1 gang/dag	10–15 mg/kg 1 gang/dag

For å utføre en tilstrekkelig mikrobiologisk blodprøve må følgende regler overholdes:

• Blodprøver til testing bør tas før antibiotika forskrives. Hvis antibakteriell behandling allerede gis, bør blodprøven tas før legemidlet administreres. Blodprøvetaking når feberen er på sitt høyeste øker ikke metodens følsomhet.
• Blod til testing må tas fra en perifer vene.
• Blodprøver bør kun samles inn fra et venekateter for mikrobiologisk testing hvis det er mistanke om kateterassosiert sepsis. I dette tilfellet bør det utføres en samtidig kvantitativ bakteriologisk undersøkelse av blod hentet fra en intakt perifer vene og fra et mistenkt kateter. Hvis den samme mikroorganismen isoleres fra begge prøvene og det kvantitative forholdet mellom bakterietallet i kateter- og veneprøvene er lik eller større enn 5, er kateteret mest sannsynlig kilden til sepsis og bør fjernes.

Nøye forberedelse av huden på stedet for punktering av den perifere venen, korken på flasken med mediet og bruk av kommersielle blodprøvetakingssystemer med en adapter kan redusere graden av kontaminering av prøver til 3 % eller mindre.

Det empiriske valget av antibakterielle legemidler allerede i den første behandlingsfasen bestemmer bruken av antibiotika med et tilstrekkelig bredt aktivitetsspekter, noen ganger i kombinasjon, gitt den omfattende listen over potensielle patogener med ulik sensitivitet. Når den primære lesjonen er lokalisert i bukhulen og orofarynx, bør man også mistenke deltakelse av anaerobe mikroorganismer i den infeksjonsmessige prosessen. En annen parameter som bestemmer det første empiriske behandlingsprogrammet for sepsis er alvorlighetsgraden av sykdommen. Alvorlig sepsis med MOF har høyere dødelighet og terminalt septisk sjokk, derfor bør bruk av maksimal antibakteriell behandlingsregime hos et barn med alvorlig sepsis utføres i den tidligste behandlingsfasen. På grunn av det faktum at tidlig bruk av tilstrekkelig antibakteriell behandling reduserer risikoen for død, bør faktoren for antibiotikaeffektivitet dominere over kostnaden.

I tillegg avhenger det rasjonelle valget av den første antibakterielle behandlingsregimet for sepsis ikke bare av lokaliseringen av infeksjonskilden (fokus), men også av betingelsene for infeksjonsforekomst (samfunnservervet eller nosokomial). Det er også nødvendig å planlegge ikke bare dekningen av alle potensielle patogener, men også muligheten for deltakelse i den infeksjonsmessige prosessen av multiresistente sykehusstammer av mikroorganismer (de såkalte problemmikroorganismene). Disse inkluderer mange grampositive (meticillinresistente stafylokokker, penicillinresistente pneumokokker, multiresistente enterokokker) og gramnegative (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp) bakterier. I denne forbindelse er det optimale regimet for empirisk behandling for alvorlig nosokomial sepsis bruk av karbapenemer (meropenem, imipenem) som legemidler med det bredeste aktivitetsspekteret og det laveste nivået av resistens blant "problem"-stammene av gramnegative bakterier. Når man forskriver imipenem til et barn, bør man huske at den ferdigblandede løsningen må brukes innen 1 time, ellers blir den ubrukelig (dvs. det er uakseptabelt å administrere legemidlet fra én flaske til pasienten innen 24 timer). I tillegg trenger meropenem bedre inn i hjernevevet og fungerer derfor som det foretrukne legemidlet ved sepsis mot hjernehinnebetennelse, mens imipenem, med nedsatt BBB-permeabilitet, kan forårsake anfall som følge av virkningen av cilastatin-komponenten.

Antibakteriell behandling for sepsis med ukjent hovedfokus

Forholdsbetingelser	Førstelinjebehandling	Alternative legemidler
Sepsis utviklet i lokalsamfunnet	Amoksicillin/klavulanat (sulbaktam) ± aminoglykosid	Ciprofloksacin + metronidazol
	Ampicillin/sulbactam + aminoglykosid
	Ceftriakson ± metronidazol
	Cefotaksim ± metronidazol
Sykehuservervet sepsis uten MODS	Cefepim ± metronidazol	Meropenem
	Cefoperazon/sulbactam	Imipenem
		Ceftazidim ± metronidazol
		Ciprofloksacin + metronidazol
Sepsis utviklet på sykehus, tilstedeværelse av MODS	Meropenem	Cefepim + metronidazol
	Imipenem	Cefoperazon/sulbactam
		Ciprofloksacin ± metronidazol

Dersom de angitte behandlingsregimene er ineffektive, bør det vurderes om det er tilrådelig med ytterligere administrering av vankomycin eller linezolid, samt systemiske soppdrepende midler (flukonazol, caspofungin, vorikonazol).

Når en etiologisk signifikant mikroorganisme oppdages fra blodet eller den primære infeksjonskilden, blir det mulig å utføre etiotropisk terapi under hensyntagen til følsomhet, noe som øker effektiviteten av behandlingen betydelig.

Anbefalinger for etiotropisk behandling av sepsis

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

Gram-positive organismer
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Oksacillin	Amoksicillin/klavulanat
	Cefazolin	Cefuroksim
ÅH
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Vankomycin	Rifampicin + ko-trimoksazol (ciprofloksacin)
	Linezolid
OP		Fusidin + ko-trimoksazol (ciprofloksacin)
Ampicillin	Vankomycin
Benzylpenicillin	Cefotaksim
	Ceftriakson
Cefotaksim	Ampicillin
Ceftriakson	Benzylpenicillin
Cefepime	Vankomycin
	Meropenem
	Imipenem
Ampicillin + gentamicin	Vankomycin ± gentamicin
	Linezolid
Enterococcus faecium	Linezolid	Vankomycin + gentamicin
Gramnegative organismer
E. coli,	Amoksicillin/klavulanat	Meropenem
P mirabilis	Cefotaksim	Imipenem
	Ceftriakson	Cefepime
		Ciprofloksacin
K. pneumoniae	Meropenem	Amikacin
P. vulgaris	Imipenem	Cefepime
		Cefoperazon/sulbactam
		Cefotaksim
		Ceftriakson
		Ciprofloksacin
Enterobacter spp.	Meropenem	Amikacin
Citrobacter spp.	Imipenem	Cefotaksim
Serratia spp.	Cefepime	Ceftriakson
		Ciprofloksacin
Acinetobacter spp.	Meropenem	Ampicillin/sulbactam
	Imipenem	Ceftazidim + amikacin
	Cefoperazon/sulbactam	Ciprofloksacin + amikacin
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazon/sulbactam + amikacin
	Ceftazidim + amikacin	Ciprofloksacin ± amikacin
	Cefepim + amikacin	Imipenem
Meropenem	Ceftazidim
Ciprofloksacin	Cefoperazon
	Kotrimoksazol
Stenotrophomonas maltophilia	Kotrimoksazol	Tikarcillin/klavulanat
Candida-arter	Flukonazol	Vorikonazol
	Caspofungin	Amfotericin B

Anaerobe mikroorganismer er ikke klinisk signifikante i alle former for sepsis, men hovedsakelig når det primære fokuset er lokalisert i bukhulen (vanligvis Bacteroides spp.) eller bløtvev (Clostridium spp, etc.). I disse tilfellene anbefales det å foreskrive antibakterielle behandlingsregimer med antianaerob aktivitet. Beskyttede ß-laktamer og karbapenemer viser høy aktivitet mot anaerobe mikroorganismer og kan brukes i monoterapi. Cefalosporiner, aminoglykosider og fluorokinoloner (unntatt moksifloksacin) har ikke klinisk signifikant aktivitet mot anaerober, så de bør kombineres med metronidazol.

Soppsepsis regnes som den alvorligste formen av sykdommen, med en dødelighet på over 50 %. Innen intensivbehandling refererer soppsepsis oftest til candidemi og akutt spredt candidiasis. Candidemi er en enkelt isolering av Candida spp. under blodkultur, tatt i en periode med kroppstemperaturstigning over 38 °C eller i nærvær av andre tegn på SIRS. Akutt spredt candidiasis forstås som en kombinasjon av candidemi med mykologiske eller histologiske tegn på dyp vevsskade eller isolering av Candida spp. fra to eller flere normalt sterile steder i kroppen.

Dessverre er behandlingsalternativene for soppsepsis for tiden begrenset til fire legemidler: amfotericin B, caspofungin, flukonazol og vorikonazol. Når man velger et soppdrepende legemiddel, er det viktig å kjenne til slekten Candida, siden noen av dem (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) oftest er resistente mot azoler, men forblir følsomme for amfotericin B og caspofungin, som er mye mindre giftig for makroorganismen. I tillegg bør man huske at den uberettiget hyppige bruken av flukonazol for å forebygge soppsuperinfeksjon fører til seleksjon av C albicans-stammer som også er resistente mot azoler, men vanligvis er følsomme for caspofungin.

Det bør huskes at bruk av antibakteriell behandling ikke betyr behov for samtidig administrering av soppdrepende legemidler for å forhindre soppinfeksjon. Bruk av soppdrepende legemidler for primær forebygging av invasiv candidiasis anbefales kun for pasienter med høy risiko for å utvikle denne komplikasjonen (prematuritet, immunsuppresjon, gjentatt tarmperforasjon).

Ved valg av antibakteriell behandling bør også lever- og nyrefunksjon tas i betraktning. Ved akutt nyresvikt er aminoglykosider og vankomycin kontraindisert, dosejustering av flukonazol er nødvendig, og ved akutt nyresvikt og hyperbilirubinemi hos nyfødte brukes ikke ceftriakson, metronidazol og amfotericin B.

Kriterier for tilstrekkelig antibakteriell behandling ved sepsis:

• Positiv dynamikk i hovedorgansymptomene på infeksjon.
• Ingen tegn til SIRS.
• Normalisering av mage-tarmfunksjonen.
• Normalisering av antall leukocytter i blodet og leukocyttformelen.
• Negativ blodkultur.

Vedvarende tegn på bakteriell infeksjon (feber eller leukocytose) anses ikke som en absolutt indikasjon for fortsatt antibakteriell behandling. Isolert subfebril feber (maksimal dagtemperatur innenfor 37,9 °C) uten frysninger og endringer i blodprøven er vanligvis ikke en indikasjon for fortsatt antibiotikabehandling, i likhet med vedvarende moderat leukocytose (9–12x109 ^/ l) i fravær av venstreforskyvning og andre tegn på bakteriell infeksjon.

Ved mangel på stabil klinisk og laboratoriemessig respons på tilstrekkelig antibakteriell behandling innen 5–7 dager, er ytterligere undersøkelse (ultralyd, CT, MR, etc.) nødvendig for å søke etter komplikasjoner eller et infeksjonsfokus på en annen lokalisasjon. I tillegg bør det huskes at ved sepsis mot bakgrunn av osteomyelitt, endokarditt, purulent meningitt, er en lengre varighet av antibakteriell behandling nødvendig på grunn av vanskeligheten med å oppnå effektive konsentrasjoner av legemidler i de ovennevnte organene. Ved infeksjoner forårsaket av S. aureus anbefales vanligvis lengre antibiotikakurer (2–3 uker).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Infusjons-transfusjonsbehandling av sepsis

Intensiv infusjonsbehandling regnes som den første behandlingen for sepsis. Målene er å fylle opp underskuddet av sirkulerende blodvolum og gjenopprette tilstrekkelig vevsperfusjon, redusere plasmakonsentrasjonen av giftige metabolitter og proinflammatoriske cytokiner, og normalisere homeostatiske lidelser.

Ved systemisk hypotensjon er det nødvendig å administrere intravenøs væske i et volum på 40 ml/kg i 2 timer. Deretter bør barnet få den maksimale daglige mengden væske som er tillatt for alderen, om nødvendig - mot bakgrunn av diuretisk behandling.

Det finnes for øyeblikket ingen klare anbefalinger for valg av type infusjonsmedium for sepsis hos barn. Både krystalloider (balanserte saltløsninger, isoton natriumkloridløsning, 5 % glukoseløsning) og kolloider (albumin, hydroksyetylstivelsesløsninger) kan brukes. Krystalloidløsninger påvirker ikke hemostasen negativt, forårsaker ikke anafylaktoide reaksjoner, mens kolloider sirkulerer i karsystemet lenger mot bakgrunn av sirkulært lekkasjesyndrom og øker CCP i større grad. Generelt er erfaringen med bruk av syntetiske kolloider hos barn (spesielt nyfødte) betydelig mindre enn hos voksne pasienter. I denne forbindelse anses krystalloider i kombinasjon med albuminløsninger (10–20 ml/kg) som de foretrukne legemidlene hos nyfødte og barn i det første leveåret med hypovolemi. Hos eldre barn er sammensetningen av infusjonsbehandlingsprogrammet ikke forskjellig fra det hos voksne og avhenger av graden av hypovolemi, tilstedeværelsen og fasen av DIC, tilstedeværelsen av perifert ødem og konsentrasjonen av blodalbumin. Natron- eller trometamol (trisamin)-løsninger bør ikke administreres ved pH-verdier > 7,25.

Det bør huskes at ved alvorlig ARDS trenger intravenøst administrert albumin inn i pulmonalt interstitium og kan forverre gassutvekslingen. Av denne grunn er det ved alvorlig ARF nødvendig å administrere en testdose på 5 ml/kg albumin og avbryte infusjonen for å vurdere gassutvekslingen. Hvis det ikke er noen forverring av oksygeneringen innen 30 minutter, kan den gjenværende mengden albumin administreres. Transfusjon av FFP og kryopresipitat er kun indisert ved kliniske tegn på DIC. Når det gjelder transfusjon av erytrocytter, finnes det ingen entydige anbefalinger for bruk av dem ved pediatrisk sepsis. De fleste eksperter anbefaler å opprettholde hemoglobinnivået på 100 g/l ved sepsis. En obligatorisk betingelse for transfusjon av FFP og donorerytrocytter er bruk av leukocyttfiltre, siden donorleukocytter spiller en ledende rolle i å forverre manifestasjonene av SIRS og ARDS.

Inotropisk og vasoaktiv behandling av sepsis

Dersom blodtrykket forblir under aldersnormen etter intravenøs administrering av 40 ml/kg væske i 2 timer eller når et sentralt venetrykk på 10–12 mm Hg er nådd, er det nødvendig å starte en infusjon av katekolaminer (dopamin, dobutamin, adrenalin, noradrenalin). På grunn av umuligheten av å bruke et Swan-Ganz-kateter og termodilusjonsmetoden for måling av CO hos barn, er det nødvendig å veiledes av ekkokardiografidata når man velger et katekolamin. Hvis det er en reduksjon i LVEF til 40 % eller mindre, er det nødvendig å starte en infusjon av dopamin eller dobutamin i en dose på 5–10 mcg/(kg × min). En kombinasjon av dopamin- og dobutamininfusjon er mulig dersom monoterapi med en av dem i en dose på 10 mcg/(kg × min) ikke fører til hemodynamisk stabilisering. Hvis systemisk hypotensjon observeres mot bakgrunn av normal LVEF (mer enn 40 %), er de foretrukne legemidlene noradrenalin eller adrenalin (i en dose på 0,02 mcg/kg per minutt og høyere - inntil en akseptabel blodtrykksverdi er oppnådd). Adrenalininfusjon er også indisert når LVEF synker, hvis administrering av en kombinasjon av dopamin og dobutamin [i en dose på minst 10 mcg/(kg × min) hver] ikke er tilstrekkelig for å opprettholde stabil blodsirkulasjon.

Det er viktig å huske at Frank-Starlings lov ikke fungerer hos små barn, og den eneste måten å kompensere for redusert hjerteminuttvolum er høy hjertefrekvens. I denne forbindelse er det umulig å bekjempe takykardi hos et barn, og antiarytmiske legemidler er kontraindisert ved lav hjerteminuttvolum.

Ernæringsstøtte

Utviklingen av multippel sklerose ved sepsis er vanligvis ledsaget av hypermetabolisme. Autokannibalisme (dekking av energibehovet på bekostning av materialet i ens egne celler) fører til forverring av manifestasjoner av multippel sklerose. I denne forbindelse spiller tilstrekkelig ernæringsstøtte samme viktige rolle ved sepsis som antibiotikabehandling. Valg av metode for ernæringsstøtte avhenger av graden av ernæringsmangel og gastrointestinal dysfunksjon - oral enteral ernæring, sondeernæring, parenteral ernæring, blandet ernæring.

Enteral ernæring bør startes så tidlig som mulig, om mulig – innen de første 24–36 timene etter at barnet er innlagt på intensivavdelingen. Som startblanding for enteral ernæring er det nødvendig å bruke semi-elementære enterale morsmelkerstatninger for barn, etterfulgt av (mot bakgrunn av normalisering av mage-tarmfunksjonen) en overgang til standard tilpassede morsmelkerstatninger. Startvolumet for en enkelt mating er 3–4 ml/kg, etterfulgt av en trinnvis økning til aldersnormen innen 2–3 dager.

Parenteral ernæring ved sepsis er indisert når det er umulig å gjennomføre full enteral ernæring, og det er ikke annerledes enn ved andre tilstander. Det eneste man må huske er at i den akutte fasen er det nødvendig å introdusere minimumsmengden energi for en gitt alder, og i fasen med stabil hypermetabolisme introduseres maksimal mengde energi. Det finnes bevis for at berikelse av både enteral og parenteral ernæring med glutamin (dipeptiven) ved sepsis bidrar til å redusere sykehusdødelighet og sykelighet.

Kontraindikasjoner for enhver ernæringsstøtte:

• Refraktært sjokk (hypotensjon på grunn av infusjon av adrenalin eller noradrenalin i en dose på mer enn 0,1 mcg/kg per minutt).
• Ukontrollert arteriell hypoksemi.
• Dekompensert metabolsk acidose.
• Ukorrigert hypovolemi.

Aktivert protein C

Fremveksten av aktivert protein C (Zigris), basert på data innhentet i multisenterstudier (PROWESS, ENHANCE), har blitt et betydelig gjennombrudd i behandlingen av alvorlig sepsis hos voksne. I mellomtiden var ikke studien om effektiviteten av aktivert protein C hos barn (RESOLVE) fullført på tidspunktet for skriving av denne retningslinjen. Likevel tillater de innhentede foreløpige dataene oss å anbefale administrering av det ved alvorlig sepsis med MOF og hos barn.

Indikasjoner for bruk av aktivert protein C hos barn inkluderer akutt respirasjonssvikt eller akutt respirasjonssvikt mot bakgrunn av sepsis. Kardiovaskulær dysfunksjon, anvendt ved administrering av aktivert protein C, forstås som behovet for en infusjon på >5 mcg/kg per minutt av dopamin eller dobutamin, eller adrenalin/noradrenalin/fenylefrin i enhver dose, til tross for administrering av 40 ml/kg væske over 2 timer. Respirasjonsdysfunksjon forstås som behovet for invasiv mekanisk ventilasjon mot bakgrunn av sepsis. Et spesielt trekk ved bruk av aktivert protein C er administreringen i løpet av de første 24 timene fra starten av indikasjonene ovenfor. I følge ENHANCE-studien var dødeligheten i gruppen pasienter som startet infusjon av aktivert protein C i løpet av de første 24 timene etter starten av organdysfunksjon lavere enn i gruppen med senere infusjonsstart. Legemidlet administreres intravenøst ved drypp over 24 timer i en dose på 24 mcg/kg per time.

Under diagnostiske og terapeutiske invasive inngrep er det nødvendig med en pause i medikamentinfusjonen. Overvåking av koagulasjonsparametere kan bidra til å identifisere pasienter med høyere blødningsrisiko, men resultatene tjener ikke som grunnlag for justering av medikamentdosen. OPN og HD anses ikke som en kontraindikasjon for behandling med aktivert protein C, mens dosejustering mot bakgrunn av ekstrakorporale avgiftningsmetoder under systemisk heparinisering ikke er indisert.

Anbefalte tiltak ved avbrudd i infusjon av aktivert protein C under invasive prosedyrer

"Små" prosedyrer
Kateterisering av den radiale eller femorale arterien	Stopp infusjonen 2 timer før prosedyren og gjenoppta umiddelbart etter prosedyren hvis det ikke er noen blødning.
Femoralvenekateterisering
Bytte av intubasjon eller trakeostomirør (hvis ikke akutt)
Mer invasive prosedyrer
Innsetting av et sentralt venekateter eller Swan-Ganz-kateter (i vena subclavia eller vena jugularis)	Stopp infusjonen 2 timer før prosedyren og gjenoppta 2 timer etter prosedyren hvis det ikke er blødning.
Lumbalpunksjon
Thoraxdrenasje eller thoraxcentese Paracentese Perkutan drenasje Nefrostomi Gastroskopi (biopsi er mulig) Kirurgisk behandling av såret (dekubitalt sår, infisert sår, bandasjeskift på åpen bukhule, osv.)
«Store» prosedyrer
Operasjon (laparotomi, torakotomi, utvidet kirurgisk behandling av såret, etc.)	Stopp infusjonen 2 timer før prosedyren og gjenoppta den 12 timer etter at den er fullført.
Epiduralkateter	Ikke bruk drotrecogin alfa (aktivert) under epiduralkateterisering eller start infusjonen av legemidlet 12 timer etter at kateteret er fjernet.

Kontraindikasjoner og forholdsregler ved bruk av aRS

Kontraindikasjoner

Forholdsregler

Aktiv indre blødning Nylig (innen 3 måneder) hemoragisk hjerneslag Nylig (innen 2 måneder) hjerne- eller ryggmargskirurgi eller alvorlig hodeskade som krever sykehusinnleggelse Traumer med økt risiko for livstruende blødning (f.eks. leverskade, miltskade eller komplisert bekkenbrudd) Pasienter med epiduralkateter Pasienter med intrakraniell svulst eller hjerneskade bekreftet ved hjerneprolaps

Heparin i en dose på >15 U/kg per time Internasjonal normalisert ratio (INR) >3 Blodplatetall <30 000/ mm3 selv om antallet øker etter blodplatetransfusjoner (USA). Dette er en kontraindikasjon i henhold til kriteriene til Det europeiske legemiddelvurderingsbyrået (European Medicines Agency). Nylig blødning fra mage-tarmkanalen (innen 6 uker) Nylig (innen 3 dager) administrering av trombolytisk behandling Nylig (<7 dager) administrering av orale antikoagulantia eller glykoprotein IIb/IIIa-hemmere Nylig (<7 dager) bruk av aspirin >650 mg/dag eller andre blodplatehemmere Nylig (<3 måneder) iskemisk hjerneslag Intrakraniell arteriovenøs misdannelse Historie om hemorragisk diatese Kronisk alvorlig leversvikt Enhver annen tilstand der blødning utgjør en betydelig risiko eller blødning som ville være spesielt vanskelig å behandle på grunn av plasseringen

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Glukokortikoider

Nåværende data indikerer at bruk av høye doser glukokortikoider (spesielt metylprednisolon, betametason) ved septisk sjokk ikke reduserer dødeligheten, men er ledsaget av en økning i forekomsten av purulent-septiske komplikasjoner. Det eneste glukokortikoidet som anbefales i dag for inkludering i den komplekse behandlingen av sepsis er hydrokortison i en dose på 3 mg/kg per dag (i 3-4 injeksjoner). Indikasjonene for det er ganske snevre:

• katekolamin-refraktær septisk sjokk,
• alvorlig sepsis på grunn av binyreinsuffisiens (plasmakortisolkonsentrasjon mindre enn 55 nmol/l hos nyfødte og mindre enn 83 nmol/l hos eldre barn).

Immunglobuliner

Bruk av intravenøse immunglobuliner i forbindelse med immunerstatningsterapi for alvorlig sepsis er den eneste velprøvde metoden for immunkorreksjon for tiden. De beste resultatene er oppnådd ved introduksjon av en kombinasjon av og (pentaglobin). Legemidlet administreres med 5 ml/kg i 3 dager. Ved septisk sjokk er det tillatt å administrere 10 ml/kg den første dagen og 5 ml/kg dagen etter.

Antikoagulantia

For å forhindre tromboemboliske komplikasjoner hos pasienter med sepsis, er det nødvendig å administrere natriumheparin (200 U/kg per dag). Ved trombocytopeni bør lavmolekylære hepariner foretrekkes. Forebygging av dannelse av stresssår i mage-tarmkanalen.

Som hos voksne pasienter er det hos eldre barn (over 1 år) nødvendig å forhindre dannelse av stresssår i gastroduodenalsonen. Det foretrukne legemidlet er protonpumpehemmeren omeprazol. Ved alvorlig sepsis eller septisk sjokk administreres det intravenøst i en dose på 1 mg/kg (ikke mer enn 40 mg) én gang daglig.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glykemisk kontroll

Dataene som er innhentet i en kohort av voksne pasienter, som viser at dødeligheten av sepsis reduseres ved glykemisk kontroll med insulin (ved å opprettholde plasmaglukosekonsentrasjonen på et nivå på 4,4–6,1 mmol/l), kan ikke ekstrapoleres til små barn (og dermed de med lav kroppsvekt). Årsaken til dette er de tekniske vanskelighetene med nøyaktig dosering og administrering av insulin hos barn som veier mindre enn 10 kg. Hos disse pasientene er risikoen for at hyperglykemi utvikler seg til hypoglykemi ekstremt høy.

Basert på det ovennevnte bør glykemisk kontroll (opprettholdelse av plasmaglukosekonsentrasjoner med insulin innenfor 4,5–6,1 mmol/L) sannsynligvis utføres hos barn som veier 15 kg eller mer.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]