Rebetol

Rebetol er et antiviralt legemiddel.

Indikasjoner Rebetola

Det brukes utelukkende i kombinasjon med α-2b interferon eller α-2b peginterferon for følgende lidelser:

• kronisk hepatitt C hos personer som tidligere har gjennomgått en behandling med α-2b interferon/peginterferon og hatt positiv respons på denne behandlingen (stabilisering av ALAT-nivåer) – ved tilbakefall av sykdommen;
• tidligere ubehandlet hepatitt C i kronisk stadium, som forløper uten utvikling av tegn på leverdekompensasjon, men med seropositivitet for HCV RNA, samt forhøyede ALAT-verdier - i tilfelle fibrose eller en uttalt inflammatorisk prosess mot bakgrunnen av sykdommen.

Utgivelsesskjema

Produktet produseres i kapsler, i mengden av 140 stykker i en separat eske.

Farmakodynamikk

Rebetol er et syntetisk legemiddel, et medlem av en gruppe nukleosidanaloger med in vitro-aktivitet mot noen DNA- eller RNA-holdige virus. Ved bruk i standarddoser ble det ikke observert spesifikke symptomer på enzymhemming med HCV eller tegn på replikasjon av dette viruset – verken under påvirkning av ribavirin eller under påvirkning av dets metabolitter.

Ved monoterapi med ribavirin i en periode på 0,5–1 år, og også under påfølgende observasjon av pasienten i 6 måneder, ble det ikke funnet noen forbedring i leverens histologiske indikatorer eller i prosessen med eliminering av HCV RNA.

Bruk av ribavirin alene for behandling av hepatitt C (også dens kroniske stadium) ga ikke det ønskede resultatet. Samtidig viste kompleks behandling hos personer med HCV, der ribavirin ble supplert med α-2b interferon/peginterferon, høyere effektivitet sammenlignet med monoterapi, der pasienten kun ble foreskrevet α-2b interferon/peginterferon.

Mekanismen som fremmer utviklingen av antivirale effekter med en slik kombinasjon av legemidler er ennå ikke identifisert.

Farmakokinetikk

Når en enkelt dose ribavirin administreres oralt, er absorpsjonen dårlig (toppnivåer observeres etter 1,5 timer) med rask påfølgende distribusjon av legemidlet i kroppen. Legemidlet skilles ut ganske sakte.

Absorpsjonen av ribavirin er nesten fullstendig, bare 10 % av legemidlet skilles ut med avføring. Samtidig er nivået av absolutt biotilgjengelighet av legemidlet innenfor 45–65 %, muligens på grunn av effekten av den første leverpasienten. Etter inntak av enkeltdoser av legemidlet innen 0,2–1 g observeres et lineært forhold mellom doseringsstørrelsen og AUC-indikatoren. Distribusjonsvolumet er omtrent 5000 l. Legemidlet syntetiseres ikke med protein i plasma.

En nøye studie av røde blodceller under distribusjon av legemidlet fra den systemiske sirkulasjonen viste at legemidlet primært transporteres av likevektstransmittere av nukleosidformene es. Dette elementet finnes i så godt som alle celler i kroppen.

Ribavirin har to metabolske transformasjonsveier: hydrolytiske prosesser (deribosylering og amidhydrolyse), der utskillelse av karboksylnedbrytningsproduktet av triazoltypen skjer, samt reversibel fosforylering. Nedbrytningsproduktene av det medisinske elementet (triazolkarboksylsyre sammen med triazolkarboksamid), som selve legemidlet, skilles ut i urinen.

Ved gjentatt administrering av ribavirin observeres en merkbar akkumulering av legemidlet i plasmaet. Biotilgjengelighetsverdiene for enkelt og gjentatt bruk av legemidlet har et forhold på 1 til 6.

Ved daglig oral administrering av 1,2 g av legemidlet, observeres likevektsverdier for legemidlet i plasma ved slutten av den første måneden av kuren, som er omtrent 2200 ng/ml. Halveringstiden etter at bruk av Rebetol er avsluttet er omtrent 298 timer. Dette indikerer at stoffet sakte skilles ut fra væsker med vev (det eneste unntaket er plasma).

Hos pasienter med nyresykdom (kreatininclearance mindre enn 90 ml/min) observeres en økning i maksimale plasmaverdier av legemidlet, samt AUC-verdier. Hemodialyseprosedyren har nesten ingen effekt på maksimale plasmaverdier av legemidlet.

Dosering og administrasjon

Kapslene skal tas oralt, 2 ganger i løpet av 24 timer (morgen og kveld) - sammen med mat. Den daglige dosen av legemidlet varierer mellom 0,8-1,2 g. Mens legemidlet tas, bør det administreres subkutant α-2b interferon i en mengde på 3 000 000 IE tre ganger i løpet av 7 dager eller α-2b peginterferon i en mengde på 1,5 mg/kg én gang i løpet av den første uken.

Når det brukes i kombinasjon med α-2b interferon, bør personer som veier ikke mer enn 75 kg ta Rebetol i henhold til følgende doseplan: 0,4 g om morgenen og 0,6 g om kvelden. Personer som veier mer enn 75 kg, bør ta 0,6 g om morgenen og 0,6 g om kvelden.

Ved kombinasjon med α-2b peginterferon tas legemidlet i henhold til følgende skjema:

• personer som veier mindre enn 65 kg – 0,4 g om morgenen og om kvelden;
• personer som veier mellom 65–85 kg – 0,4 g om morgenen og 0,6 g om kvelden;
• personer som veier mer enn 85 kg – 0,6 g om morgenen og om kvelden.

Behandlingen varer vanligvis i maksimalt 12 måneder, med ulike individuelle begrensninger bestemt av patologiens forløp, følsomhet for legemidler og pasientens reaksjon på legemidlets virkninger.

Etter seks måneders behandling bør pasienten undersøkes for å bestemme hans virologiske respons. Hvis det ikke er noen respons, bør muligheten for å seponere behandlingen vurderes.

Hvis undersøkelsen avdekker alvorlige negative symptomer eller unormale laboratorietestresultater, er det nødvendig å endre doseringsregimet for legemidlet eller stoppe behandlingen en stund.

Hvis Hb-nivået synker med mer enn 10 g/dl, bør den daglige dosen av legemidlet reduseres til 0,6 g – ta 0,2 g om morgenen og 0,4 g om kvelden. Hvis Hb-nivået synker til verdier under 8,5 g/dl, bør behandlingen stoppes.

Hvis pasienten har stabile hjerte- og karsykdommer, er det nødvendig å endre dosestørrelsen på legemidlet i tilfeller der Hb-nivået i løpet av den første måneden av behandlingen synker til 2 g/dl.

Ved hematologiske lidelser med antall leukocytter, blodplater eller nøytrofiler mindre enn henholdsvis 1500, 50 000 og 750 µl, er det nødvendig å redusere dosen av interferoner. Hvis leukocytter, blodplater og nøytrofiler har indikatorer mindre enn henholdsvis 1000, 25 000 og 500 µl, er det nødvendig å stoppe behandlingen.

Behandlingen bør også stoppes dersom det direkte bilirubinnivået øker med 2,5 ganger (sammenlignet med ULN).

Hvis det indirekte bilirubinnivået øker med mer enn 5 mg/dl, bør den daglige dosen av legemidlet reduseres til 0,6 g, og hvis denne verdien øker regelmessig med mer enn 4 mg/dl i løpet av den første måneden, bør behandlingen seponeres.

Hvis det er en økning i levertransaminaseaktivitet som overstiger normalnivået med mer enn dobbelt så mye, eller hvis nivået av CC øker med mer enn 2 mg/dl, er det nødvendig å slutte å ta legemidlet.

Hvis det ikke er noen merkbar forbedring etter justering av porsjonsstørrelsen, bør kombinasjonsbehandlingen seponeres.

[ 1 ]

Bruk Rebetola under graviditet

Det er forbudt å foreskrive Rebetol til ammende mødre og gravide kvinner.

Kontra

De viktigste kontraindikasjonene:

• alvorlig hjertesykdom (inkludert terapiresistente og ustabile typer patologier) observert hos pasienten i minst 6 måneder før forskrivning av legemidlet;
• hemoglobinopati (dette inkluderer også talassemi og sigdcelleanemi);
• terapiresistente sykdommer i skjoldbruskkjertelen;
• alvorlig nyresykdom (inkludert kronisk nyresvikt med kreatininclearance på mindre enn 50 ml/minutt, samt ved hemodialyse);
• alvorlig depresjon, som fører til selvmordstendenser (også tilstede i anamnesen);
• alvorlig leverdysfunksjon;
• autoimmune patologier (inkludert autoimmun hepatitt);
• dekompensert stadium av levercirrhose;
• tilstedeværelsen av overfølsomhet for ribavirin eller andre komponenter i legemidlet;
• barn under 18 år.

Spesiell forsiktighet er nødvendig ved bruk av kombinasjonsbehandling for følgende lidelser:

• alvorlige lungesykdommer (inkludert kroniske stadier av obstruktiv patologi);
• andre hjertesykdommer;
• diabetes mellitus, som kan føre til ketoacidose;
• undertrykkelse av benmargens hematopoietiske funksjon;
• samtidig antiretroviral behandling mot HIV med høy aktivitet (fordi dette øker sannsynligheten for å utvikle melkesyreacidose);
• problemer med blodkoagulasjon (tilstedeværelse av tromboflebitt eller tromboembolisme, etc.).

Bivirkninger Rebetola

Utviklingen av følgende bivirkninger observeres vanligvis ved kombinert bruk av Rebetol med α-2b interferon/peginterferon:

• skade på hematopoietiske organer: utvikling av nøytro-, trombocyto-, leukopeni- eller granulocytopeni, samt anemi (og dens aplastiske form) og hemolyse (dette er den viktigste bivirkningen);
• forstyrrelser i nervesystemets funksjon: forekomst av tremor, hodepine, selvmordstanker, parestesi, svimmelhet, samt hypoestesi eller hyperestesi. Aggresjon, en følelse av nervøsitet, angst, forvirring, irritabilitet, emosjonell ustabilitet og emosjonell opphisselse kan observeres. I tillegg forekommer søvnløshet eller depresjon, og konsentrasjonen svekkes;
• fordøyelsesforstyrrelser: oppkast eller kvalme, diaré eller oppblåsthet, forstoppelse og magesmerter, samt dyspeptiske symptomer. Samtidig kan glossitt, stomatitt, anoreksi eller pankreatitt utvikle seg, samt smaksforstyrrelser og blødninger i tannkjøttet;
• forstyrrelser i det endokrine systemets funksjon: svingninger i tyreotropinnivåer, mot bakgrunn av hvilke skjoldbruskkjertelforstyrrelser kan utvikle seg, som vil kreve behandling, samt utvikling av hypotyreose;
• dysfunksjon i det kardiovaskulære systemet: utvikling av takykardi, forekomst av hjertebank eller smerter bak brystbenet, og i tillegg besvimelse og endringer i blodtrykksverdier (reduksjon eller økning);
• skade på luftveiene: utvikling av faryngitt, rennende nese, hoste, dyspné, bronkitt eller bihulebetennelse;
• reaksjoner fra kjønnsorganene: utvikling av amenoré, prostatitt, menoragi, samt redusert libido, forekomst av hetetokter og endringer i menstruasjonssyklusen;
• manifestasjoner fra muskler og bein: utvikling av muskelsmerter eller leddsmerter, samt økt glatt muskeltonus;
• skade på sanseorganene: tinnitus, synsforstyrrelser, hørselsproblemer eller fullstendig tap av hørsel, utvikling av lidelser som påvirker tårekjertlene eller konjunktivitt;
• lidelser i hudoverflaten: utslett eller kløe, erythema multiforme, eksem, alopecia, samt Stevens-Johnsons syndrom, lysfølsomhet, skade på hårstrukturen, tørr hud, erytem, TEN og herpesinfeksjon;
• laboratorietestresultater: økte urinsyrenivåer, samt indirekte bilirubin, som oppstår på grunn av hemolyse (normalisering av disse indikatorene skjer innen 1 måned etter fullført behandling);
• andre: utvikling av infeksjon (sopp- eller virusopprinnelse), lymfadenopati, allergisymptomer, mellomørebetennelse, asteni, feber og hyperhidrose, samt influensalignende syndrom. I tillegg er det en følelse av tørst, uvelhet og svakhet, samt frysninger. Vekttap, smerter på injeksjonsstedet og tørrhet i munnslimhinnen er mulig.

Interaksjoner med andre legemidler

Når en enkelt dose av legemidlet ble tatt oralt, økte biotilgjengeligheten når det ble tatt sammen med fet mat. Cmax-verdiene økte også, og AUC-nivåene økte med 70 %. Denne reaksjonen var mest sannsynlig forårsaket av en nedgang i ribavirin-bevegelsen eller av endringer i pH-verdiene i magen. Det var ikke mulig å bestemme den farmakokinetiske betydningen av disse dataene. Selv om kliniske tester av legemidlets effektivitet ikke understreket bruk av legemidlet med eller uten mat, anbefales det å ta kapslene sammen med mat, muligens på grunn av akselerasjonen av prosessen med å oppnå Cmax-verdier i plasma.

Studien av legemiddelinteraksjoner med andre legemidler er begrenset til tester som involverer α-2b interferon/peginterferon, samt syrenøytraliserende midler.

Inntak av 0,6 g Rebetol sammen med syrenøytraliserende midler som inneholder simetikon eller magnesium-aluminiumsyntese resulterte i en 14 % reduksjon i biotilgjengeligheten til hovedlegemidlet. Som ved bruk med fet mat, kan dette fenomenet tilskrives reaksjoner på endringer i magesekkens pH-verdier eller en avvikelse i legemidlets bevegelse. Disse effektene har ingen klinisk betydning.

Ingen signifikante farmakokinetiske interaksjoner ble observert når alfa-2b interferon/peginterferon ble administrert samtidig med Rebetol.

In vitro-studier har vist at ribavirin kan hemme fosforyleringen av zidovudin med stavudin. Det var ikke mulig å gi et fullstendig bilde av denne interaksjonen, men informasjonen som er innhentet, lar oss konkludere med at en økning i HIV-indikatorer i plasma er mulig når disse legemidlene kombineres med zidovudin eller stavudin. Derfor er det nødvendig å regelmessig overvåke HIV RNA-verdier i plasma når legemidlet kombineres med zidovudin eller stavudin. Hvis nivået øker, er det nødvendig å justere betingelsene for den komplekse behandlingen.

Ribavirin kan øke nivåene av fosforylerte metabolitter av purinnukleosider, noe som øker sannsynligheten for å utvikle melkesyreformen av acidose forårsaket av purinnukleosider (som didanosin eller abakavir, etc.).

Fordi legemidlet skilles ut sakte, kan det beholde potensialet for å interagere med andre legemidler i minst de neste 2 månedene.

In vitro-tester har vist at Rebetol ikke har noen effekt på hemoprotein P450.

[ 2 ], [ 3 ]

Lagringsforhold

Rebetol skal oppbevares under normale forhold for legemidler. Temperaturen bør ikke være høyere enn 30 °C.

Holdbarhet

Rebetol kan brukes i 2 år fra utgivelsesdatoen for legemidlet.

Anmeldelser

Det er ganske begrenset informasjon om bruken av Rebetol – på grunn av legemidlets spesifikke egenskaper. Derfor er det umulig å få fullstendig informasjon om fordeler og ulemper. Det lille antallet anmeldelser som er tilgjengelige på internett, gjør det klart at legemidlet er svært effektivt, men samtidig er det ganske farlig, fordi det har mange bivirkninger.