Orale sukkerreduserende medisiner

Orale hypoglykemiske legemidler er delt inn i to grupper basert på deres kjemiske sammensetning og virkningsmekanisme på kroppen: sulfonamider og biguanider.

Orale hypoglykemiske sulfanilamidlegemidler (SP) er sulfonylureaderivater som skiller seg fra hverandre i typen tilleggsforbindelser som introduseres i hovedstrukturen. Egenskapene til sulfonylureaderivater som brukes i medisinsk praksis er gitt i tabellen.

Mekanismen bak den hypoglykemiske virkningen av sulfonamider er assosiert med stimulering av endogen insulinsekresjon, undertrykkelse av glukagonproduksjon og reduksjon av glukoseinntak fra leveren til blodet, samt en økning i følsomheten til insulinavhengig vev for endogent insulin på grunn av stimulering av reseptorbinding til det eller en økning i dets postreseptorvirkningsmekanisme. Det finnes bevis for at ved samtidig bruk av flere sulfonamider er effekten på en eller annen av de listede patogenetiske faktorene mer effektiv. Dette forklarer bruken av en kombinasjon av forskjellige sulfonamider i klinisk praksis. De fleste sulfonamider metaboliseres i leveren (unntatt klorpropamid) og skilles ut av nyrene. Forlengelsen av den hypoglykemiske effekten som er iboende i noen sulfonamider skyldes enten den ekstra hypoglykemiske effekten av deres metabolitter (acetoheksamid) eller binding til plasmaproteiner (klorpropamid). Legemidler som virker i 6-8 timer metaboliseres raskt i kroppen. Fundamentalt nye sulfanilamidpreparater er gliclazid og glurenorm. Gliclazid har, i tillegg til sin sukkersenkende effekt, også en angiobeskyttende effekt, bestemt av en reduksjon i fibrinakkumulering i aorta, en reduksjon i blodplate- og erytrocyttaggregasjon, samt den pressoriske effekten av katekolaminer på perifere kar, noe som bidrar til forbedring av mikrosirkulasjonen. Preparatet metaboliseres i leveren og skilles ut av nyrene. Glurenorm skiller seg fra alle sulfanilamidpreparater ved at 95 % av det skilles ut av tarmene og bare 5 % av nyrene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kjennetegn ved sulfanilamidlegemidler

Navn		Innhold av legemidlet i 1 tablett, g	Maksimal daglig dose, g	Virkningsvarighet, timer	Opprinnelsesland
Internasjonal	Kommersiell
Første generasjons legemidler
Tolbutamid	Butamid, orabet	0,5	3.0	6–12	Latvia, Tyskland
Karbutamid	Bukarban, oranil	0,5	3.0	6–12	Ungarn, Tyskland
Klorpropamid	Klorpropamid, apoklorpropamid	0,1–0,25; 0,25	0,5	24	Polen, Canada
Andre og tredje generasjons legemidler
Glibenklamid	Antibet, dianti, apogliburide, genglyb, gilemal, glybamid, glibenclamid Teva Glibenclamide	0,0025–0,005; 0,025–0,005; 0,005 0,005	0,02	8–12	India, Canada, Ungarn, Israel, Russland, Estland, Østerrike, Tyskland, Kroatia
Glipizid	Glukoben Daonil, Maninil Euglukon Antidiabetes Glybenez Glipizid Minidiabetes	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005–0,01 0,005–0,01 0,005	0,02	6–8	Slovenia, Belgia, Italia, Tsjekkia, USA, Frankrike
Gliklazid	Glukotrol XL Diabeton, medoklazid, predian, glioralgliklazid, diabrezid	0,005–0,01 0,08	0,32	8–12	Frankrike, Kypros, Jugoslavia, Belgia, USA
Glykvidon	Glurenorm	0,03	0,12	8–12	Tyskland
Glimipirid	Amaryl	Fra 0,001 til 0,006	0,008	16–24	Tyskland
Repaglinid	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1–1,5	Danmark

Det nye legemidlet repaglinid (Novonorm) kjennetegnes av rask absorpsjon og en kort periode med hypoglykemisk virkning (1–1,5 timer), noe som gjør at det kan brukes før hvert måltid for å eliminere postalimentær hyperglykemi. Det skal bemerkes at små doser av legemidlet har en uttalt terapeutisk effekt i de første milde formene for diabetes mellitus. Pasienter med langvarig diabetes mellitus av moderat alvorlighetsgrad krever en betydelig økning i den daglige dosen eller en kombinasjon med andre sulfanilamidlegemidler.

Sulfanilamidpreparater, som nevnt tidligere, brukes i behandling av pasienter med diabetes type II, men bare i tilfeller der diettbehandling ikke er effektiv nok. Forskrivning av sulfanilamidpreparater til pasienter med denne kontingenten forårsaker vanligvis en reduksjon i glykemi og en økning i karbohydrattoleranse. Behandlingen bør startes med minimale doser, og økes under kontroll av den glykemiske profilen. Hvis det valgte sulfanilamidpreparatet ikke er tilstrekkelig effektivt, kan det erstattes med et annet, eller et kompleks av sulfanilamidpreparater kan foreskrives, inkludert 2 eller 3 medisinske stoffer. Med tanke på den angiobeskyttende effekten av gliclazid (dimikron, predian, diabeton), anbefales det å inkludere det som en av komponentene i settet med sulfanilamidpreparater. Langtidsvirkende sulfanilamid, spesielt klorpropamid, bør forskrives med forsiktighet ved nefropati i stadium I og hos eldre og senile pasienter på grunn av umuligheten av akkumulering og den resulterende forekomsten av hypoglykemiske tilstander. Ved diabetisk nefropati brukes glurenorm som monoterapi eller i kombinasjon med insulin, uavhengig av stadium.

Langtidsbehandling med sulfanilamidlegemidler (over 5 år) forårsaker redusert følsomhet for dem (resistens) hos 25–40 % av pasientene, noe som skyldes redusert binding av sulfanilamidlegemidlet til reseptorene i insulinfølsomt vev, forstyrrelse av postreseptormekanismen eller redusert aktivitet av B-celler i bukspyttkjertelen. Den destruktive prosessen i B-celler, ledsaget av en reduksjon i utskillelsen av endogent insulin, har oftest en autoimmun opprinnelse og oppdages hos 10–20 % av pasientene. Studier av innholdet av C-peptid i blodet til 30 voksne pasienter som ble overført til insulin etter flere års behandling med et sulfanilamidlegemiddel, viste en signifikant reduksjon i nivået av førstnevnte hos 10 % av pasientene. I andre tilfeller tilsvarte innholdet normen eller oversteg den, noe som gjorde det mulig å foreskrive orale hypoglykemiske legemidler til pasienter igjen. I mange tilfeller elimineres resistensen mot sulfanilamidlegemidlet etter 1–2 måneders insulinbehandling, og følsomheten for sulfanilamidlegemidlet gjenopprettes fullstendig. I noen tilfeller, spesielt etter hepatitt, mot en bakgrunn av alvorlig hyperlipidemi, er det imidlertid ikke mulig å kompensere for diabetes mellitus uten bruk av insulinpreparater, til tross for det høye nivået av C-peptid. Doseringen av sulfanilamid-legemidlet bør ikke overstige 3-4 tabletter per dag i 2 doser (for klorpropamid - ikke mer enn 2 tabletter), siden økning av dosen uten å forbedre den hypoglykemiske effekten bare øker risikoen for bivirkninger av legemidlene. Først og fremst uttrykkes den uønskede effekten av sulfanilamid-legemidlet i forekomsten av hypoglykemiske tilstander med en overdose av legemidlet eller mot en bakgrunn av for tidlig matinntak i kombinasjon med fysisk aktivitet eller alkoholforbruk; med kombinert bruk av et sulfanilamid-legemiddel med visse medisiner som forsterker deres hypoglykemiske effekt (salisylsyre, fenylbutazol, PAS, etionamid, sulfafenol). Bruk av sulfanilamidlegemidler kan også føre til allergiske eller toksiske reaksjoner (kløe i huden, urtikaria, angioødem, leukopeni, granulocytopeni, trombocytopeni, hypokrom anemi), sjeldnere - dyspeptiske fenomener (kvalme, smerter i epigastriet, oppkast). Noen ganger er det en leverforstyrrelse i form av gulsott forårsaket av kolestase. På bakgrunn av bruk av klorpropamid er væskeretensjon sannsynlig som et resultat av potensiering av effekten av antidiuretisk hormon. Absolutte kontraindikasjoner for bruk av sulfonamidlegemidler er ketoacidose, graviditet, fødsel, amming, diabetisk nefropati (unntatt glurenorm), blodsykdommer ledsaget av leukopeni og trombocytopeni, abdominal kirurgi, akutt leversykdom.

Store doser sulfonamidlegemidler og gjentatt bruk av disse i løpet av dagen bidrar til sekundær resistens mot dem.

Eliminering av postalimentær hyperglykemi. Til tross for tilgjengeligheten av et stort sett med sulfanilamidlegemidler som brukes i behandling av diabetes mellitus, opplever de fleste pasienter postalimentær hyperglykemi, som oppstår 1-2 timer etter å ha spist, noe som forhindrer god kompensasjon for diabetes mellitus.

For å eliminere postalimentær hyperglykemi brukes flere metoder:

1. tar legemidlet Novonorm;
2. å ta andre sulfonamidlegemidler 1 time før måltider for å skape en tilstrekkelig høy konsentrasjon av legemidlet som sammenfaller med økningen i blodsukkeret;
3. å ta akarbose (Glucobay) eller guarem før måltider, som blokkerer absorpsjonen av glukose i tarmen;
4. bruk av matvarer rike på fiber (inkludert kli).

Biguanider er derivater av guanidin:

1. dimetylbiguanider (glukofag, metformin, glyformin, diformin);
2. butylbiguanider (adebit, silubin, buformin).

Virkningstiden til disse stoffene er 6–8 timer, og for de forsinkede formene er det 10–12 timer. Egenskapene til ulike biguanidpreparater er presentert i tabellen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kjennetegn ved biguanider

Navn		Innhold av legemidlet i 1 tablett, mg	Maksimal daglig dose, mg	Virkningsvarighet, timer	Opprinnelsesland
Internasjonal	Kommersiell
Metformin Buformin	Glyformin Glykon, metformin Glucophage, metformin BMS, Siofor-500, Siofor-850 Adebit Silubin-retard	250 500 500–850 50 100	3000 300	6–8 10–12 6–8 10–12	Russland Frankrike, Tyskland, Canada, Polen, USA Ungarn Tyskland

Deres hypoglykemiske effekt skyldes økt glukoseutnyttelse av muskelvev ved å forbedre anaerob glykolyse i nærvær av endogent eller eksogent insulin. I motsetning til sulfonamider stimulerer ikke biguanider insulinsekresjon, men har evnen til å hemme effekten på reseptor- og postreseptornivåer. I tillegg er virkningsmekanismen deres assosiert med hemming av glukoneogenese og glukosefrigjøring fra leveren, og delvis med en reduksjon i glukoseabsorpsjon i tarmen. Økt anaerob glykolyse forårsaker overdreven akkumulering av melkesyre, som er sluttproduktet av glykolysen, i blod og vev. En reduksjon i pyruvatdehydrogenaseaktivitet reduserer omdannelseshastigheten av melkesyre til pyruvinsyre og metabolismen av sistnevnte i Krebs-syklusen. Dette fører til akkumulering av melkesyre og en forskyvning i pH til den sure siden, som igjen forårsaker eller forverrer vevshypoksi. Butylbiguanidgruppen av legemidler har en lavere evne til å forårsake melkesyreacidose. Metformin og dets analoger forårsaker praktisk talt ikke melkesyreakkumulering. Biguanider har, i tillegg til den hypoglykemiske effekten, en anorektisk (fremmer vekttap opptil 4 kg per år), hypolipidemisk og fibrinolytisk effekt. Behandlingen starter med små doser, og øker dem om nødvendig avhengig av glykemiske og glukosuriindikatorer. Biguanider kombineres ofte med forskjellige sulfonamidlegemidler hvis sistnevnte ikke er tilstrekkelige. En indikasjon for bruk av biguanider er diabetes mellitus type II i kombinasjon med fedme. Gitt muligheten for melkesyreacidose, bør de brukes med forsiktighet hos pasienter med samtidige forandringer i lever, myokard, lunger og andre organer, siden disse sykdommene er forbundet med en økning i konsentrasjonen av melkesyre i blodet selv uten bruk av biguanider. I alle tilfeller anbefales det å bruke laktat/pyruvat-forholdet før biguanider forskrives til pasienter med diabetes mellitus i nærvær av patologi i indre organer, og å starte behandlingen kun hvis normene for denne indikatoren ikke overskrides (12:1). Kliniske studier av metformin og dets innenlandske analog, glyformin, utført ved Institutt for endokrinologi ved det russiske medisinske akademiet for høyere utdanning (RMAPO), viste at det ikke forekommer akkumulering av melkesyre i blodet og en økning i laktat/pyruvat-forholdet hos pasienter med diabetes mellitus. Ved bruk av legemidler i adebit-gruppen, samt ved behandling kun med sulfonamider (hos pasienter med samtidig sykdommer i indre organer), viste noen en tendens til en økning i laktat/pyruvat-forholdet, som ble eliminert ved å tilsette dipromonium, et metabolsk legemiddel som fremmer aktiveringen av pyruvatdehydrogenase, i doser på 0,08-0,12 g/dag. Absolutte kontraindikasjoner for bruk av biguanider inkluderer ketoacidose, graviditet, amming, akutte inflammatoriske sykdommer, kirurgiske inngrep, stadium II-III nefropati,kroniske sykdommer ledsaget av vevshypoksi. Bivirkningen av biguanider uttrykkes i melkesyreacidose, allergiske hudreaksjoner, dyspeptiske fenomener (kvalme, ubehag i magen og kraftig diaré), forverring av diabetisk polynevropati (på grunn av redusert absorpsjon av vitamin B12 i tynntarmen). Hypoglykemiske reaksjoner forekommer sjelden.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]