Myorelaksantia

Muskelavslappende midler (MR) er legemidler som avslapper tverrstripete (frivillige) muskler og brukes til å skape kunstig myoplegi i anestesiologi og gjenopplivning. I begynnelsen av bruken ble muskelavslappende midler kalt curare-lignende legemidler. Dette skyldes det faktum at det første muskelavslappende midlet - tubokurarinklorid - er hovedalkaloidet i tubulær curare. Den første informasjonen om curare trengte inn i Europa for mer enn 400 år siden etter at Columbus' ekspedisjon kom tilbake fra Amerika, hvor amerikanske indianere brukte curare til å smøre pilspisser når de skjøt med bue. I 1935 isolerte King dens viktigste naturlige alkaloide - tubokurarin - fra curare. Tubokurarinklorid ble først brukt på en klinikk 23. januar 1942 ved Montreal Homeopathic Hospital av Dr. Harold Griffith og hans fastlege Enid Johnson under en blindtarmsoperasjon på en 20 år gammel rørlegger. Dette var et revolusjonerende øyeblikk for anestesiologien. Det var med fremveksten av muskelavslappende midler i arsenalet av medisinske midler at kirurgien opplevde en rask utvikling, noe som gjorde det mulig å nå dagens høyder og utføre kirurgiske inngrep på alle organer hos pasienter i alle aldre, helt fra nyfødtperioden. Det var bruken av muskelavslappende midler som gjorde det mulig å skape konseptet med flerkomponentanestesi, noe som gjorde det mulig å opprettholde et høyt nivå av pasientsikkerhet under kirurgi og anestesi. Det er generelt akseptert at det var fra dette øyeblikket at anestesiologi begynte å eksistere som en uavhengig spesialitet.

Det er mange forskjeller mellom muskelavslappende midler, men i prinsippet kan de grupperes etter virkningsmekanisme, hastighet på virkningens inntreden og virkningsvarighet.

Muskelavslappende midler deles oftest inn i to store grupper avhengig av virkningsmekanismen: depolariserende og ikke-depolariserende, eller konkurrerende.

Basert på opprinnelse og kjemiske struktur kan ikke-depolariserende relaksanter deles inn i fire kategorier:

• naturlig opprinnelse (tubokurarinklorid, metokurin, alkuronium - brukes for tiden ikke i Russland);
• steroider (pankuroniumbromid, vekuroniumbromid, pipekuroniumbromid, rokuroniumbromid);
• benzylisokinoliner (atrakuriumbesylat, cisatrakuriumbesylat, mivakuriumklorid, doksakuriumklorid);
• andre (gallamin - brukes ikke for øyeblikket).

For mer enn 20 år siden delte John Savarese muskelavslappende midler inn i langtidsvirkende legemidler (virkningsstart 4–6 minutter etter administrering, bedring av nevromuskulær blokade (NMB) etter 40–60 minutter), middelsvirkende (virkningsstart – 2–3 minutter, bedring – 20–30 minutter), korttidsvirkende (virkningsstart – 1–2 minutter, bedring etter 8–10 minutter) og ultrakorttidsvirkende (virkningsstart – 40–50 sekunder, bedring etter 4–6 minutter).

Klassifisering av muskelavslappende midler etter virkningsmekanisme og virkningsvarighet:

• depolariserende relaksanter:
• ultrakorttidsvirkende (suksametoniumklorid);
• ikke-depolariserende muskelavslappende midler:
• korttidsvirkende (mivakuriumklorid);
• middels virkningsvarighet (atrakuriumbesylat, vekuroniumbromid, rokuroniumbromid, cisatrakuriumbesylat);
• langtidsvirkende (pipekuroniumbromid, pankuroniumbromid, tubokurarinklorid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Muskelavslappende midler: plass i terapi

For tiden kan de viktigste indikasjonene for bruk av MP i anestesiologi identifiseres (vi snakker ikke om indikasjoner for bruk av dem i intensivbehandling):

• tilrettelegging av trakeal intubasjon;
• forebygging av refleksaktivitet i frivillige muskler under kirurgi og anestesi;
• legge til rette for implementering av kunstig ventilasjon;
• evnen til å utføre kirurgiske operasjoner (øvre del av magen og thorax), endoskopiske prosedyrer (bronkoskopi, laparoskopi, etc.), manipulasjoner på bein og leddbånd på en tilstrekkelig måte;
• etablering av fullstendig immobilisering under mikrokirurgiske operasjoner; forebygging av skjelving under kunstig hypotermi;
• reduserer behovet for anestesimidler. Valget av MP avhenger i stor grad av perioden med generell anestesi: induksjon, vedlikehold og rekonvalesens.

Induksjon

Hastigheten på effektens inntreden og de resulterende betingelsene for intubasjon brukes hovedsakelig til å bestemme valget av MP under induksjon. Det er også nødvendig å ta hensyn til prosedyrens varighet og den nødvendige dybden av myoplegi, samt pasientens status - anatomiske trekk, sirkulasjonsstatus.

Muskelavslappende midler for induksjon må virke raskt. Suksametoniumklorid er fortsatt uovertruffen i denne forbindelse, men bruken er begrenset av en rekke bivirkninger. På mange måter har det blitt erstattet av rokuroniumbromid – når det brukes, kan trakeal intubasjon utføres på slutten av det første minuttet. Andre ikke-depolariserende muskelavslappende midler (mivakuriumklorid, vekuroniumbromid, atrakuriumbesylat og cisatrakuriumbesylat) tillater trakeal intubasjon innen 2–3 minutter, noe som med passende induksjonsteknikk også gir optimale forhold for sikker intubasjon. Langtidsvirkende muskelavslappende midler (pankuroniumbromid og pipekuroniumbromid) brukes ikke rasjonelt til intubasjon.

Vedlikehold av anestesi

Når man velger MP for blokkvedlikehold, er faktorer som forventet varighet av operasjon og NMB, forutsigbarhet og teknikken som brukes for avslapning viktige.

De to siste faktorene bestemmer i stor grad kontrollerbarheten av NMB under anestesi. Effekten av MP avhenger ikke av administrasjonsmetoden (infusjon eller boluser), men infusjonsadministrasjon av MP av middels varighet gir jevn myoplegi og forutsigbarhet i effekten.

Den korte virkningstiden til mivakuriumklorid brukes i kirurgiske inngrep som krever opphør av spontan respirasjon i en kort periode (f.eks. endoskopiske operasjoner), spesielt i polikliniske og dagsykehusmiljøer, eller i operasjoner der sluttdatoen for operasjonen er vanskelig å forutsi.

Bruk av mediumvirkende MP (vekuroniumbromid, rokuroniumbromid, atrakuriumbesylat og cisatrakuriumbesylat) muliggjør effektiv myoplegi, spesielt ved kontinuerlig infusjon under operasjoner av varierende varighet. Bruk av langtidsvirkende MP (tubokurarinklorid, pankuroniumbromid og pipekuroniumbromid) er berettiget under lange operasjoner, samt i tilfeller med kjent overgang til langvarig mekanisk ventilasjon i den tidlige postoperative perioden.

Hos pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon er det mer rasjonelt å bruke muskelavslappende midler med organuavhengig metabolisme (atrakuriumbesylat og cisatrakuriumbesylat).

Bedring

Restitusjonsperioden er farligst på grunn av komplikasjoner forbundet med introduksjonen av MP (restkurarisering og rekurarisering). De er vanligst etter bruk av langtidsvirkende MP. Dermed var hyppigheten av postoperative lungekomplikasjoner i de samme pasientgruppene ved bruk av langtidsvirkende MP 16,9 % sammenlignet med MP med gjennomsnittlig virkningsvarighet - 5,4 %. Derfor er bruken av sistnevnte vanligvis ledsaget av en jevnere restitusjonsperiode.

Rekurarisering forbundet med dekurarisering med neostigmin er også oftest nødvendig ved langtidsbruk av MP. I tillegg bør det bemerkes at bruk av neostigmin i seg selv kan føre til utvikling av alvorlige bivirkninger.

Når man bruker MP i dag, må man også ta hensyn til kostnaden for legemidlet. Uten å gå i detalj om farmakoøkonomien til MP, og med full forståelse av at det ikke bare er, og ikke engang så mye, prisen som bestemmer de sanne kostnadene ved behandling av pasienter, bør det bemerkes at prisen på det ultrakorttidsvirkende legemidlet suksametoniumklorid og langtidsvirkende MP er betydelig lavere enn korttids- og mellomtidsvirkende muskelavslappende midler.

Avslutningsvis presenterer vi anbefalinger fra en av de ledende ekspertene innen MP-forskning, Dr. J. Viby-Mogensen, om valg av MP:

• trakeal intubasjon:
  • suksametoniumklorid;
  • rokuroniumbromid;
• prosedyrer av ukjent varighet:
  • mivakuriumklorid;
• svært korte prosedyrer (under 30 minutter)
  • operasjoner der bruk av antikolinesterasemidler bør unngås:
  • mivakuriumklorid;
• mellomlangsiktige operasjoner (30–60 min):
  • enhver parlamentsmedlem med middels varighet;
• lange operasjoner (mer enn 60 min):
  • cisatrakuriumbesilat;
  • en av parlamentsmedlemmene med mellomlang varighet;
• pasienter med hjerte- og karsykdommer:
  • vekuroniumbromid eller cisatrakuriumbesylat;
• pasienter med lever- og/eller nyresykdommer:
  • cisatrakuriumbesilat;
  • atrakuriumbesilat;
• i tilfeller der det er nødvendig å unngå frigjøring av histamin (for eksempel ved allergier eller bronkial astma):
  • cisatrakuriumbesilat;
  • vekuroniumbromid;
  • rokuroniumbromid.

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

For å forstå virkningsmekanismen til muskelavslappende midler er det nødvendig å vurdere mekanismen for nevromuskulær ledning (NMC), som ble beskrevet i detalj av Bowman.

Et typisk motorisk nevron består av en cellekropp med en tydelig synlig kjerne, mange dendritter og et enkelt myelinisert akson. Hver gren av aksonet ender på én muskelfiber og danner en nevromuskulær synapse. Den består av membranene i nerveenden og muskelfiberen (den presynaptiske membranen og den motoriske endeplaten med nikotinfølsomme kolinerge reseptorer) atskilt av en synaptisk kløft fylt med intercellulær væske, hvis sammensetning er nær blodplasma. Den presynaptiske terminalmembranen er et nevrosekretorisk apparat, hvis ender inneholder mediatoren acetylkolin (ACh) i sarkoplasmiske vakuoler med en diameter på omtrent 50 nm. De nikotinfølsomme kolinerge reseptorene i den postsynaptiske membranen har igjen en høy affinitet for ACh.

Kolin og acetat er nødvendige for syntesen av ACh. De frigjøres til vakuolene fra den ekstracellulære badevæsken og lagres deretter i mitokondriene som acetylkoenzym A. Andre molekyler som brukes til syntese og lagring av ACh syntetiseres i cellekroppen og transporteres til nerveterminalen. Hovedenzymet som katalyserer syntesen av ACh ved nerveterminalen er kolin-O-acetyltransferase. Vakuolene er arrangert i trekantede grupperinger, hvis toppunkt inkluderer en fortykket del av membranen kjent som den aktive sonen. Avlastningsstedene for vakuolene er på hver side av disse aktive sonene, nøyaktig justert med motsatte armer, krumninger i den postsynaptiske membranen. De postsynaptiske reseptorene er konsentrert nøyaktig på disse armene.

Nåværende forståelse av NMP-fysiologi støtter kvanteteorien. Som respons på en innkommende nerveimpuls åpnes spenningsfølsomme kalsiumkanaler, og kalsiumioner kommer raskt inn i nerveterminalen og kombineres med calmodulin. Kalsium-calmodulin-komplekset får vesikler til å samhandle med nerveterminalmembranen, som igjen fører til at ACh frigjøres i den synaptiske kløften.

Raske endringer i eksitasjon krever at nerven øker mengden ACh (en prosess kjent som mobilisering). Mobilisering involverer transport av kolin, syntese av acetylkoenzym-A og bevegelse av vakuoler til frigjøringsstedet. Under normale forhold er nerver i stand til å mobilisere budbringeren (i dette tilfellet ACh) raskt nok til å erstatte den som ble frigjort ved den forrige overføringen.

Den frigjorte ACh krysser synapsen og binder seg til de kolinerge reseptorene i den postsynaptiske membranen. Disse reseptorene består av 5 subenheter, hvorav 2 (α-subenheter) er i stand til å binde ACh-molekyler og inneholder bindingssteder. Dannelsen av ACh-reseptorkomplekset fører til konformasjonsendringer i det tilhørende spesifikke proteinet, noe som resulterer i åpning av kationkanaler. Gjennom dem beveger natrium- og kalsiumioner seg inn i cellen, og kaliumioner ut av cellen, et elektrisk potensial oppstår som overføres til den nærliggende muskelcellen. Hvis dette potensialet overstiger terskelen som kreves for den tilstøtende muskelen, oppstår et aksjonspotensial som passerer gjennom muskelfibermembranen og starter kontraksjonsprosessen. I dette tilfellet skjer depolarisering av synapsen.

Motorplatens aksjonspotensial sprer seg langs muskelcellemembranen og det såkalte T-tubulisystemet, noe som fører til at natriumkanaler åpnes og kalsium frigjøres fra det sarkoplasmatiske retikulum. Dette frigjorte kalsiumet får de kontraktile proteinene aktin og myosin til å samhandle, noe som fører til at muskelfiberen trekker seg sammen.

Størrelsen på muskelkontraksjonen avhenger ikke av nerveeksitasjon og størrelsen på aksjonspotensialet (en alt-eller-ingenting-prosess), men avhenger av antall muskelfibre som er involvert i kontraksjonen. Under normale forhold overstiger mengden frigjort ACh og postsynaptiske reseptorer i stor grad terskelen som kreves for muskelkontraksjon.

Acetylkolinesterase slutter å virke i løpet av noen få millisekunder på grunn av nedbrytning av acetylkolinesterase (kalt spesifikk eller ekte kolinesterase) til kolin og eddiksyre. Acetylkolinesterase befinner seg i den synaptiske kløften i foldene i den postsynaptiske membranen og er konstant tilstede i synapsen. Etter at reseptorkomplekset med Acetylkolinesterase er ødelagt og sistnevnte er biologisk nedbrutt under påvirkning av acetylkolinesterase, lukkes ionekanalene, den postsynaptiske membranen repolariseres og dens evne til å reagere på neste bolus av acetylkolin gjenopprettes. I muskelfiberen, når forplantningen av aksjonspotensialet opphører, lukkes natriumkanalene i muskelfiberen, kalsium strømmer tilbake til det sarkoplasmatiske retikulum, og muskelen slapper av.

Virkningsmekanismen til ikke-depolariserende muskelavslappende midler er at de har en affinitet for acetylkolinreseptorer og konkurrerer om dem med ACh (det er derfor de også kalles konkurrerende), noe som hindrer dens tilgang til reseptorer. Som et resultat av en slik effekt mister den motoriske endeplaten midlertidig evnen til å depolarisere, og muskelfibrene til å trekke seg sammen (det er derfor disse muskelavslappende midlene kalles ikke-depolariserende). I nærvær av tubokurarinklorid reduseres dermed mobiliseringen av transmitteren, og frigjøringen av ACh klarer ikke å sikre hastigheten på innkommende kommandoer (stimuli) – som et resultat reduseres eller stopper muskelresponsen.

Opphør av NMB forårsaket av ikke-depolariserende muskelavslappende midler kan akselereres ved bruk av antikolinesterasemidler (neostigminmetylsulfat), som ved å blokkere kolinesterase fører til akkumulering av ACh.

Den myoparalytiske effekten av depolariserende muskelavslappende midler skyldes at de virker på synapsen i likhet med acetylcholinesterase (ACh) på grunn av deres strukturelle likhet med den, noe som forårsaker depolarisering av synapsen. Det er derfor de kalles depolariserende. Men siden depolariserende muskelavslappende midler ikke fjernes fra reseptoren umiddelbart og ikke hydrolyseres av acetykolinesterase, blokkerer de AChs tilgang til reseptorene og reduserer dermed endeplatens følsomhet for ACh. Denne relativt stabile depolariseringen ledsages av avslapning av muskelfiberen. I dette tilfellet er repolarisering av endeplaten umulig så lenge det depolariserende muskelavslappende midlet er bundet til synapsens kolinerge reseptorer. Bruk av antikolinesterasemidler for en slik blokkering er ineffektiv, siden den akkumulerende ACh bare vil øke depolariseringen. Depolariserende muskelavslappende midler brytes ned ganske raskt av serumpseudokolinesterase, så de har ingen andre motgifter enn ferskt blod eller ferskfrossent plasma.

Slik NMB, basert på synapsdepolarisering, kalles den første fasen av den depolariserende blokkeringen. Imidlertid, i alle tilfeller av selv en enkelt administrering av depolariserende muskelavslappende midler, for ikke å nevne administrering av gjentatte doser, finnes slike endringer på endeplaten forårsaket av den innledende depolariserende blokkeringen, som deretter fører til utviklingen av en ikke-depolariserende blokkering. Dette er den såkalte andre virkningsfasen (i gammel terminologi - "dobbel blokkering") av depolariserende muskelavslappende midler. Mekanismen for den andre virkningsfasen er fortsatt et av farmakologiens mysterier. Den andre virkningsfasen kan elimineres av antikolinesterasemedisiner og forverres av ikke-depolariserende muskelavslappende midler.

For å karakterisere NMB ved bruk av muskelavslappende midler brukes parametere som virkningsstart (tid fra slutten av administreringen til starten av en fullstendig blokade), virkningsvarighet (varighet av en fullstendig blokade) og restitusjonsperiode (tid til gjenoppretting av 95 % av nevromuskulær konduktivitet). En nøyaktig vurdering av de ovennevnte egenskapene utføres på grunnlag av en myografisk studie med elektrisk stimulering og avhenger i stor grad av dosen av muskelavslappende midler.

Klinisk sett er virkningsstart tidspunktet hvor trakeal intubasjon kan utføres komfortabelt; blokadens varighet er tidspunktet hvor neste dose muskelavslappende middel er nødvendig for å forlenge effektiv myoplegi; og restitusjonsperioden er tidspunktet hvor trakeal ekstubasjon kan utføres og pasienten er i stand til tilstrekkelig spontan ventilasjon.

For å bedømme styrken til et muskelavslappende middel introduseres verdien av "effektiv dose" - ED95, dvs. dosen av MP som kreves for 95 % undertrykkelse av den kontraktile reaksjonen til abduktormuskelen i tommelen som respons på irritasjon av ulnarnerven. For trakeal intubasjon brukes vanligvis 2 eller til og med 3 ED95.

Farmakologiske effekter av depolariserende muskelavslappende midler

Den eneste representanten for gruppen av depolariserende muskelavslappende midler er suksametoniumklorid. Det er også den eneste ultrakortvirkende JIC-en.

Effektive doser av muskelavslappende midler

Medisin	EDg5, mg/kg (voksne)	Anbefalte doser for intubasjon, mg/kg
Pankuroniumbromid	0,067	0,06–0,08
Tubokurarinklorid	0,48	0,5
Vekuroniumbromid	0,043	0,1
Atrakuri besilat	0,21	0,4–0,6
Mivakuriumklorid	0,05	0,07
Cisatrakuriumbesilat	0,305	0,2
Rokuroniumbromid	0,29	0,15
Suksametoniumklorid	1-2	0,6

Avslapning av skjelettmuskulatur er den viktigste farmakologiske effekten av dette legemidlet. Den muskelavslappende effekten forårsaket av suksametoniumklorid kjennetegnes av følgende: og fullstendig NMB inntreffer innen 30–40 sekunder. Blokkeringens varighet er ganske kort, vanligvis 4–6 minutter;

• Den første fasen av den depolariserende blokkeringen er ledsaget av krampaktige rykninger og muskelkontraksjoner som begynner i det øyeblikket de introduseres og avtar etter omtrent 40 sekunder. Dette fenomenet er sannsynligvis forbundet med samtidig depolarisering av de fleste nevromuskulære synapser. Muskelflimmer kan forårsake en rekke negative konsekvenser for pasienten, og derfor brukes ulike forebyggingsmetoder (med større eller mindre suksess) for å forhindre dem. Oftest er dette den foregående introduksjonen av små doser ikke-depolariserende avslappende midler (den såkalte prekurariseringen). De viktigste negative konsekvensene av muskelflimmer er følgende to trekk ved legemidler i denne gruppen:
  • forekomsten av postoperative muskelsmerter hos pasienter;
  • Etter administrering av depolariserende muskelavslappende midler frigjøres kalium, som i tilfelle initial hyperkalemi kan føre til alvorlige komplikasjoner, inkludert hjertestans;
  • Utviklingen av den andre virkningsfasen (utvikling av ikke-depolariserende blokkering) kan manifesteres av en uforutsigbar forlengelse av blokkeringen;
  • Overdreven forlengelse av blokkaden observeres også ved kvalitativ eller kvantitativ mangel på pseudokolinesterase, et enzym som ødelegger suksametoniumklorid i kroppen. Denne patologien forekommer hos 1 av 3000 pasienter. Konsentrasjonen av pseudokolinesterase kan synke under graviditet, leversykdom og under påvirkning av visse legemidler (neostigminmetylsulfat, cyklofosfamid, mekloretamin, trimetafan). I tillegg til effekten på skjelettmuskulaturens kontraktilitet, forårsaker suksametoniumklorid også andre farmakologiske effekter.

Depolariserende relaksanter kan øke det intraokulære trykket. Derfor bør de brukes med forsiktighet hos pasienter med glaukom, og om mulig unngås hos pasienter med penetrerende øyeskader.

Administrering av suksametoniumklorid kan provosere frem utbruddet av malign hypertermi - et akutt hypermetabolsk syndrom, først beskrevet i 1960. Det antas at det utvikler seg som et resultat av overdreven frigjøring av kalsiumioner fra sarkoplasmatisk retikulum, som er ledsaget av muskelstivhet og økt varmeproduksjon. Grunnlaget for utviklingen av malign hypertermi er genetiske defekter i kalsiumfrigjørende kanaler, som har en autosomal dominant natur. Depolariserende muskelavslappende midler som suksametoniumklorid og noen inhalasjonsanestetika kan fungere som direkte stimuli som provoserer den patologiske prosessen.

Suksametoniumklorid stimulerer ikke bare de H-kolinerge reseptorene i den nevromuskulære synapsen, men også de kolinerge reseptorene i andre organer og vev. Dette er spesielt tydelig i effekten på det kardiovaskulære systemet i form av en økning eller reduksjon i blodtrykk og hjertefrekvens. Metabolitten av suksametoniumklorid, suksinylmonokolin, stimulerer de M-kolinerge reseptorene i sinusknuten, noe som forårsaker bradykardi. Noen ganger forårsaker suksametoniumklorid nodal bradykardi og ventrikulære ektopiske rytmer.

Suksametoniumklorid er nevnt i litteraturen oftere enn andre muskelavslappende midler i forbindelse med forekomsten av tilfeller av anafylaksi. Det antas at det kan fungere som et ekte allergen og forårsake dannelse av antigener i menneskekroppen. Spesielt er tilstedeværelsen av IgE-antistoffer (IgE - immunoglobuliner av klasse E) mot de kvaternære ammoniumgruppene i suksametoniumkloridmolekylet allerede bevist.

Farmakologiske effekter av ikke-depolariserende muskelavslappende midler

Ikke-depolariserende muskelavslappende midler inkluderer korttids-, mellom- og langtidsvirkende muskelavslappende midler. For tiden er de mest brukte legemidlene i klinisk praksis steroid- og benzylisokinolin-serien. Den muskelavslappende effekten av ikke-depolariserende muskelavslappende midler er karakterisert av følgende:

• langsommere innsettende virkning av NMB sammenlignet med suksametoniumklorid: innen 1–5 minutter avhengig av type legemiddel og dose;
• betydelig varighet av NMB, som overstiger virkningsvarigheten til depolariserende legemidler. Virkningsvarigheten er fra 12 til 60 minutter og avhenger i stor grad av typen legemiddel;
• I motsetning til depolariserende blokkere, er ikke administrering av ikke-depolariserende legemidler ledsaget av muskelflimmer og som et resultat postoperativ muskelsmerter og kaliumfrigjøring;
• Slutten på NMB med fullstendig gjenoppretting kan akselereres ved innføring av antikolinesterasemedisiner (neostigminmetylsulfat). Denne prosessen kalles dekurarisering - gjenoppretting av nevromuskulær funksjon ved innføring av kolinesterasehemmere;
• En av ulempene med de fleste ikke-depolariserende muskelavslappende midler er den større eller mindre kumulasjonen av alle legemidler i denne gruppen, noe som medfører en vanskelig forutsigbar økning i blokkeringens varighet;
• En annen betydelig ulempe med disse legemidlene er avhengigheten av egenskapene til den induserte NMB av lever- og/eller nyrefunksjonen på grunn av mekanismene for deres eliminasjon. Hos pasienter med dysfunksjon i disse organene kan varigheten av blokkaden og spesielt gjenopprettelsen av NMB øke betydelig;
• Bruk av ikke-depolariserende muskelavslappende midler kan være ledsaget av gjenværende kurariseringsfenomener, dvs. forlengelse av NMB etter gjenoppretting av NMP. Dette fenomenet, som kompliserer anestesiforløpet betydelig, er assosiert med følgende mekanisme.

Under restaureringen av NMP overstiger antallet postsynaptiske kolinerge reseptorer i stor grad antallet som kreves for restaurering av muskelaktivitet. Selv med normale indekser for respirasjonskraft, lungenes vitalkapasitet, 5-sekunders hodeløfttest og andre klassiske tester som indikerer fullstendig opphør av NMP, kan opptil 70–80 % av reseptorene fortsatt være okkupert av ikke-depolariserende muskelavslappende midler, noe som resulterer i at muligheten for gjentatt utvikling av NMP fortsatt er til stede. Dermed er klinisk og molekylær restaurering av NMP ikke det samme. Klinisk kan den være 100 %, men opptil 70 % av reseptorene i den postsynaptiske membranen er okkupert av MP-molekyler, og selv om restaureringen klinisk er fullført, er den ennå ikke på molekylært nivå. Samtidig frigjør muskelavslappende midler med middels varighet reseptorer på molekylært nivå mye raskere, sammenlignet med langtidsvirkende legemidler. Utvikling av toleranse for virkningen av MP observeres bare når de brukes på intensivavdelinger med langvarig (over flere dager) kontinuerlig administrering.

Ikke-depolariserende muskelavslappende midler har også andre farmakologiske effekter i kroppen.

I likhet med suksametoniumklorid er de i stand til å stimulere frigjøringen av histamin. Denne effekten kan være assosiert med to hovedmekanismer. Den første, ganske sjelden, skyldes utviklingen av en immunologisk reaksjon (anafylaktisk). I dette tilfellet binder antigenet - MP seg til spesifikke immunoglobuliner (Ig), vanligvis IgE, som er fiksert på overflaten av mastceller, og stimulerer frigjøringen av endogene vasoaktive stoffer. Komplementkaskaden er ikke involvert. I tillegg til histamin inkluderer endogene vasoaktive stoffer proteaser, oksidative enzymer, adenosin, tryptase og heparin. Som en ekstrem manifestasjon som respons på dette utvikles anafylaktisk sjokk. I dette tilfellet forårsaker myokarddepresjon, perifer vasodilatasjon, en kraftig økning i kapillærpermeabilitet og spasmer i koronararterien forårsaket av disse stoffene dyp hypotensjon og til og med hjertestans. En immunologisk reaksjon observeres vanligvis hvis muskelavslappende middel tidligere har blitt administrert til pasienten, og antistoffproduksjonen derfor allerede er stimulert.

Frigjøringen av histamin ved administrering av ikke-depolariserende MP-er er hovedsakelig assosiert med den andre mekanismen – den direkte kjemiske effekten av legemidlet på mastceller uten involvering av overflate-Ig i interaksjonen (anafylaktoid reaksjon). Dette krever ikke forhåndssensibilisering.

Blant alle årsaker til allergiske reaksjoner under generell anestesi er MP-er på førsteplass: 70 % av alle allergiske reaksjoner i anestesiologi er assosiert med MP-er. En stor multisenteranalyse av alvorlige allergiske reaksjoner i anestesiologi i Frankrike viste at livstruende reaksjoner forekommer med en frekvens på omtrent 1:3500 til 1:10 000 anestesier (oftere 1:3500), hvor halvparten av dem er forårsaket av immunologiske reaksjoner og halvparten av kjemiske reaksjoner.

I dette tilfellet ble 72 % av de immunologiske reaksjonene observert hos kvinner og 28 % hos menn, og 70 % av disse reaksjonene var assosiert med introduksjonen av MP. Oftest (i 43 % av tilfellene) var årsaken til immunologiske reaksjoner suksametoniumklorid, 37 % av tilfellene var assosiert med introduksjonen av vekuroniumbromid, 6,8 % med introduksjonen av atrakuriumbesylat og 0,13 % med pankuroniumbromid.

Nesten alle muskelavslappende midler kan ha større eller mindre effekt på sirkulasjonssystemet. Hemodynamiske forstyrrelser ved bruk av ulike muskelavslappende midler kan ha følgende årsaker:

• ganglionisk blokkering - depresjon av impulsforplantning i sympatiske ganglier og vasodilatasjon av arterioler med reduksjon i blodtrykk og hjertefrekvens (tubokurarinklorid);
• muskarinreseptorblokker - vagolytisk effekt med reduksjon i hjertefrekvens (pankuroniumbromid, rokuroniumbromid);
• vagomimetisk effekt - økt hjertefrekvens og arytmi (suksametoniumklorid);
• blokade av noradrenalinresyntese i sympatiske synapser og myokard med økt hjertefrekvens (pankuroniumbromid, vekuroniumbromid);
• histaminfrigjøring (suksametoniumklorid, tubokurarinklorid, mivakuriumklorid, atrakuriumbesylat).

Farmakokinetikk

Alle kvaternære ammoniumderivater, som inkluderer ikke-depolariserende muskelavslappende midler, absorberes dårlig fra mage-tarmkanalen, men absorberes ganske godt fra muskelvev. En rask effekt oppnås ved intravenøs administrasjonsvei, som er den viktigste i anestesiologipraksis. Svært sjelden administreres suksametoniumklorid intramuskulært eller sublingualt. I dette tilfellet forlenges virkningsstarten med 3-4 ganger sammenlignet med intravenøs. Muskelavslappende midler må passere fra den systemiske blodbanen gjennom ekstracellulære rom til virkningsstedet. Dette er forbundet med en viss forsinkelse i utviklingshastigheten av deres myoparalytiske effekt, noe som er en viss begrensning ved kvaternære ammoniumderivater ved nødintubasjon.

Muskelavslappende midler fordeles raskt i kroppens organer og vev. Siden muskelavslappende midler primært utøver sin effekt i området rundt nevromuskulære synapser, er muskelmasse, snarere enn total kroppsvekt, av primær betydning når dosen beregnes. Derfor er overdosering oftere farlig hos overvektige pasienter, mens underdosering er farligere hos tynne pasienter.

Suksametoniumklorid har den raskeste virkningstakten (1–1,5 min), noe som forklares med den lave lipidløseligheten. Blant ikke-depolariserende MP-er har rokuroniumbromid den høyeste effektutviklingsraten (1–2 min). Dette skyldes den raske oppnåelsen av likevekt mellom konsentrasjonen av legemidlet i plasma og postsynaptiske reseptorer, noe som sikrer rask utvikling av NMB.

I kroppen hydrolyseres suksametoniumklorid raskt av pseudokolinesterase i blodserumet til kolin og ravsyre, som er ansvarlig for den ekstremt korte virkningstiden til dette legemidlet (6–8 min). Metabolismen svekkes av hypotermi og pseudokolinesterasemangel. Årsaken til slik mangel kan være arvelige faktorer: hos 2 % av pasientene kan en av de to allelene i pseudokolinesterasegenet være patologisk, noe som forlenger effektens varighet til 20–30 minutter, og hos én av 3000 er begge allelene svekket, noe som resulterer i at NMB kan vare i opptil 6–8 timer. I tillegg kan en reduksjon i pseudokolinesteraseaktivitet observeres ved leversykdom, graviditet, hypotyreose, nyresykdom og kunstig sirkulasjon. I disse tilfellene øker også legemidlets virkningsvarighet.

Metabolismehastigheten til mivakuriumklorid, så vel som suksametoniumklorid, avhenger hovedsakelig av aktiviteten til plasmakolinesterase. Dette gjør at vi kan anta at muskelavslappende midler ikke akkumuleres i kroppen. Som et resultat av metabolisering dannes en kvaternær monoester, en kvaternær alkohol og en dikarboksylsyre. Bare en liten mengde av det aktive legemidlet skilles ut uendret i urin og galle. Mivakuriumklorid består av tre stereoisomerer: trans-trans og cis-trans, som utgjør omtrent 94 % av dens potens, og en cis-cis-isomer. De farmakokinetiske egenskapene til de to hovedisomerene (trans-trans og cis-trans) av mivakuriumklorid er at de har en veldig høy clearance (53 og 92 ml/min/kg) og et lavt distribusjonsvolum (0,1 og 0,3 l/kg), noe som gjør at T1/2 for disse to isomerene er omtrent 2 min. Cis-cis-isomeren, som har mindre enn 0,1 av potensen til de to andre isomerene, har et lavt distribusjonsvolum (0,3 L/kg) og lav clearance (kun 4,2 ml/min/kg), og derfor er T1/2 55 min, men forstyrrer som regel ikke blokkeringsegenskapene.

Vekuroniumbromid metaboliseres i stor grad i leveren for å danne en aktiv metabolitt, 5-hydroksyvekuronium. Selv ved gjentatt administrering ble det imidlertid ikke observert noen akkumulering av legemidlet. Vekuroniumbromid er et mediumvirkende medium.

Farmakokinetikken til atrakuriumbesylat er unik på grunn av særegenhetene ved metabolismen: under fysiologiske forhold (normal kroppstemperatur og pH) i kroppen gjennomgår atrakuriumbesylatmolekylet spontan biologisk nedbrytning via en selvdestruksjonsmekanisme uten noen deltakelse fra enzymer, slik at T1/2 er omtrent 20 min. Denne mekanismen for spontan biologisk nedbrytning av legemidlet er kjent som Hofmann-eliminasjon. Den kjemiske strukturen til atrakuriumbesylat inkluderer en estergruppe, slik at omtrent 6 % av legemidlet gjennomgår esterhydrolyse. Siden eliminasjonen av atrakuriumbesylat hovedsakelig er en organuavhengig prosess, varierer de farmakokinetiske parametrene lite hos friske pasienter og hos pasienter med lever- eller nyresvikt. Dermed er T1/2 hos friske pasienter og pasienter med terminal lever- eller nyresvikt henholdsvis 19,9, 22,3 og 20,1 min.

Det bør bemerkes at atrakuriumbesylat bør oppbevares ved en temperatur på 2 til 8 °C, ettersom hver måned med lagring ved romtemperatur reduserer legemidlets styrke på grunn av Hofmann-eliminasjon med 5–10 %.

Ingen av de resulterende metabolittene har en nevromuskulær blokkerende effekt. En av dem, laudanosin, har imidlertid krampaktig aktivitet når det administreres i svært høye doser til rotter og hunder. Hos mennesker var imidlertid konsentrasjonen av laudanosin, selv med infusjoner over flere måneder, 3 ganger lavere enn terskelen for utvikling av kramper. De krampaktige effektene av laudanosin kan være klinisk signifikante ved bruk av for høye doser eller hos pasienter med leversvikt, siden det metaboliseres i leveren.

Cisatrakuriumbesylat er en av 10 isomerer av atrakurium (11-cis-11'-cis-isomer). Derfor gjennomgår cisatrakuriumbesylat også organuavhengig Hofmann-eliminasjon i kroppen. De farmakokinetiske parametrene er i utgangspunktet like de for atrakuriumbesylat. Siden det er et kraftigere muskelavslappende middel enn atrakuriumbesylat, administreres det i lavere doser, og derfor produseres laudanosin i mindre mengder.

Omtrent 10 % av pankuroniumbromid og pipekuroniumbromid metaboliseres i leveren. En av metabolittene til pankuroniumbromid og pipekuroniumbromid (3-hydroksypankuronium og 3-hydroksypipekuronium) har omtrent halvparten av aktiviteten til det opprinnelige legemidlet. Dette kan være en av årsakene til den kumulative effekten av disse legemidlene og deres langvarige myoparalytiske virkning.

Eliminasjonsprosessene (metabolisme og utskillelse) av mange MP-er er assosiert med leverens og nyrenes funksjonelle tilstand. Alvorlig leverskade kan forsinke eliminasjonen av legemidler som vekuroniumbromid og rokuroniumbromid, noe som øker deres T1/2. Nyrene er den viktigste utskillelsesveien for pankuroniumbromid og pipekuroniumbromid. Eksisterende lever- og nyresykdommer bør også tas i betraktning ved bruk av suksametoniumklorid. De foretrukne legemidlene for disse sykdommene er atrakuriumbesylat og cisatrakuriumbesylat på grunn av deres karakteristiske organuavhengige eliminasjon.

Kontraindikasjoner og advarsler

Det finnes ingen absolutte kontraindikasjoner for bruk av MP ved bruk av kunstig ventilasjon under anestesi, bortsett fra kjent overfølsomhet for legemidler. Relative kontraindikasjoner for bruk av suksametoniumklorid er registrert. Det er forbudt:

• pasienter med øyeskader;
• for sykdommer som forårsaker økt intrakranielt trykk;
• ved plasmakolinesterasemangel;
• for alvorlige brannskader;
• ved traumatisk paraplegi eller ryggmargsskade;
• ved tilstander forbundet med risiko for ondartet hypertermi (medfødt og dystrofisk myotoni, Duchennes muskeldystrofi);
• pasienter med høye plasmakaliumnivåer og risiko for hjertearytmier og hjertestans;
• barn.

Mange faktorer kan påvirke egenskapene til NMB. I tillegg kan responsen på introduksjon av MP også endre seg betydelig ved mange sykdommer, spesielt i nervesystemet og musklene.

Bruken av MP hos barn har visse forskjeller knyttet til både utviklingsegenskapene til den nevromuskulære synapsen hos barn i de første månedene av livet og farmakokinetikken til MP (økt distribusjonsvolum og langsommere legemiddeleliminering).

Under graviditet bør suksametoniumklorid brukes med forsiktighet, da gjentatt administrering av legemidlet, samt mulig forekomst av atypisk pseudokolinesterase i føtalt plasma, kan forårsake alvorlig undertrykkelse av LUT.

Bruken av suksametoniumklorid hos eldre pasienter skiller seg ikke vesentlig fra andre aldersgrupper av voksne.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Toleranse og bivirkninger

Generelt avhenger toleransen for MP av slike egenskaper ved legemidlet som tilstedeværelsen av kardiovaskulære effekter, evnen til å frigjøre histamin eller forårsake anafylaksi, evnen til å akkumulere og muligheten for å avbryte blokaden.

Histaminfrigjøring og anafylaksi. Det er anslått at en gjennomsnittlig anestesilege vil oppleve en alvorlig histaminreaksjon én gang i året, men mindre alvorlige kjemisk medierte histaminfrigjøringsreaksjoner forekommer svært ofte.

Som regel er reaksjonen på frigjøring av histamin etter administrering av MP begrenset til en hudreaksjon, selv om disse manifestasjonene kan være mye mer alvorlige. Vanligvis manifesteres disse reaksjonene ved rødhet i huden i ansiktet og brystet, sjeldnere ved urtikarieutslett. Slike alvorlige komplikasjoner som forekomst av alvorlig arteriell hypotensjon, utvikling av laryngo- og bronkospasme, utvikles sjelden. Oftest beskrives de ved bruk av suksametoniumklorid og tubokurarinklorid.

I henhold til hyppigheten av histamineffekten kan nevromuskulære blokkere ordnes i følgende rekkefølge: suksametoniumklorid > tubokurarinklorid > mivakuriumklorid > atrakuriumbesylat. Deretter kommer vekuroniumbromid, pankuroniumbromid, pipekuroniumbromid, cisatrakuriumbesylat og rokuroniumbromid, som har omtrent lik evne til å frigjøre histamin. Det bør legges til at dette hovedsakelig gjelder anafylaktoide reaksjoner. Når det gjelder ekte anafylaktiske reaksjoner, registreres de ganske sjelden, og de farligste er suksametoniumklorid og vekuroniumbromid.

Det kanskje viktigste spørsmålet for anestesiologen er hvordan man kan unngå eller redusere histamineffekten ved bruk av MP. Hos pasienter med en historie med allergier bør muskelavslappende midler brukes som ikke forårsaker en betydelig frigjøring av histamin (vekuroniumbromid, rokuroniumbromid, cisatrakuriumbesylat, pankuroniumbromid og pipekuroniumbromid). Følgende tiltak anbefales for å forhindre histamineffekten:

• inkludering av H1- og H2-antagonister i premedikasjon, og om nødvendig kortikosteroider;
• innføring av MP i den sentrale venen hvis mulig;
• langsom administrering av legemidler;
• fortynning av legemidler;
• skylling av systemet med isotonisk løsning etter hver MP-administrering;
• Unngå å blande MP i én sprøyte med andre farmakologiske legemidler.

Bruk av disse enkle teknikkene under enhver anestesi kan dramatisk redusere forekomsten av histaminreaksjoner i klinikken, selv hos pasienter med en historie med allergier.

En svært sjelden, uforutsigbar og livstruende komplikasjon av suksametoniumklorid er malign hypertermi. Den er nesten 7 ganger vanligere hos barn enn hos voksne. Syndromet er preget av en rask økning i kroppstemperatur, en betydelig økning i oksygenforbruk og karbondioksidproduksjon. Ved utvikling av malign hypertermi anbefales det å raskt kjøle ned kroppen, inhalere 100 % oksygen og kontrollere acidose. Bruk av dantrolen er av avgjørende betydning for behandling av malignt hypertermisyndrom. Legemidlet blokkerer frigjøringen av kalsiumioner fra sarkoplasmatisk retikulum, reduserer muskeltonus og varmeproduksjon. I utlandet har det de siste to tiårene blitt observert en betydelig reduksjon i hyppigheten av dødelige utfall i utviklingen av malign hypertermi, noe som er assosiert med bruk av dantrolen.

I tillegg til allergiske og hypertermiske reaksjoner har suksametoniumklorid en rekke andre bivirkninger som begrenser bruken. Disse er muskelsmerter, hyperkalemi, økt intraokulært trykk, økt intrakranielt trykk og kardiovaskulære effekter. I denne forbindelse er kontraindikasjoner for bruken fremhevet.

I stor grad kan sikkerheten ved bruk av MP under anestesi sikres ved å overvåke NMP.

Samspill

MP-er brukes alltid i forskjellige kombinasjoner med andre farmakologiske midler og brukes aldri i ren form, siden de gir den eneste komponenten i generell anestesi - myoplegi.

Gunstige kombinasjoner

Alle inhalasjonsanestetika forsterker til en viss grad graden av NMB forårsaket av både depolariserende og ikke-depolariserende midler. Denne effekten er minst uttalt i dinitrogenoksid. Halotan forårsaker en 20 % forlengelse av blokkeringen, og enfluran og isofluran - med 30 %. I denne forbindelse er det nødvendig å redusere MP-dosen tilsvarende når man bruker inhalasjonsanestetika som en komponent i anestesi, både under trakeal intubasjon (hvis inhalasjonsanestetika ble brukt til induksjon) og ved administrering av vedlikeholdsboluser eller beregning av hastigheten for kontinuerlig MP-infusjon. Ved bruk av inhalasjonsanestetika reduseres MP-dosene vanligvis med 20–40 %.

Bruk av ketamin til anestesi antas også å forsterke virkningen av ikke-depolariserende MP-er.

Dermed tillater slike kombinasjoner å redusere doseringen av MP-er som brukes, og dermed redusere risikoen for mulige bivirkninger og forbruket av disse midlene.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinasjoner som krever spesiell oppmerksomhet

Kolinesterasehemmere (neostigminmetylsulfat) brukes til dekurarisering ved bruk av ikke-depolariserende MP, men de forlenger den første fasen av depolariserende blokkering betydelig. Derfor er bruken av dem kun berettiget i den andre fasen av depolariserende blokkering. Det bør bemerkes at dette anbefales i unntakstilfeller på grunn av risikoen for rekurarisering. Rekurarisering er en gjentatt lammelse av skjelettmuskulaturen, en forsterkning av den gjenværende effekten av MP under påvirkning av ugunstige faktorer etter gjenoppretting av tilstrekkelig spontan pust og skjelettmuskeltonus. Den vanligste årsaken til rekurarisering er bruk av antikolinesterasemidler.

Det skal bemerkes at når man bruker neostigminmetylsulfat til dekurarisering, kan man i tillegg til risikoen for å utvikle rekurarisering også observere en rekke alvorlige bivirkninger, som for eksempel:

• bradykardi;
• økt sekresjon;
• Stimulering av glatt muskulatur:
  • intestinal peristaltikk;
  • bronkospasme;
• kvalme og oppkast;
• sentrale effekter.

Mange antibiotika kan forstyrre mekanismen til NMP og forsterke NMB ved bruk av MP. Den sterkeste effekten utøves av polymyksin, som blokkerer ionekanaler til acetylkolinreseptorer. Aminoglykosider reduserer følsomheten til den postsynaptiske membranen for Ach. Tobramycin kan ha en direkte effekt på muskler. Antibiotika som lincomycin og clindamycin har også en lignende effekt. I denne forbindelse er det nødvendig å unngå å foreskrive de ovennevnte antibiotikaene rett før eller under operasjonen, og i stedet bruke andre legemidler i denne gruppen.

Det bør tas i betraktning at NMB potenseres av følgende legemidler:

• antiarytmiske legemidler (kalsiumantagonister, kinidin, prokainamid, propranolol, lidokain);
• kardiovaskulære midler (nitroglyserin - påvirker bare effekten av pankuroniumbromid);
• diuretika (furosemid og muligens tiaziddiuretika og mannitol);
• lokalbedøvelse;
• magnesiumsulfat og litiumkarbonat.

Tvert imot, ved langvarig tidligere bruk av antikonvulsive legemidler som fenytion eller karbamazepin, svekkes effekten av ikke-depolariserende MP-er.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Uønskede kombinasjoner

Siden muskelavslappende midler er svake syrer, kan det oppstå kjemiske interaksjoner mellom dem når de blandes med alkaliske løsninger. Slike interaksjoner oppstår når et muskelavslappende middel og det hypnotiske natriumtiopental injiseres i samme sprøyte, noe som ofte forårsaker alvorlig hemming av blodsirkulasjonen.

Derfor bør ikke muskelavslappende midler blandes med andre medisiner, bortsett fra de anbefalte løsningsmidlene. Videre bør nålen eller kanylen skylles med nøytrale løsninger før og etter at muskelavslappende midler administreres.