Muskelavslappende midler

Muskelavslappende midler (MP) er legemidler som slapper av på den strierte muskelen (vilkårlig) og brukes til å skape en kunstig myoplegi i anestesiologisk gjenopplivning. Ved begynnelsen av bruk ble muskelavslappende midler kalt curare-lignende stoffer. Dette skyldes det faktum at den første muskelavslappende - tubocurarinklorid er den viktigste alkaloidrørformede curare. Den første informasjonen om curare trengt inn i Europa mer enn 400 år siden, etter retur av Columbus' ekspedisjon fra Amerika, der amerikanske indianerne brukte curare til smøring av pilspisser på bueskyting. I 1935 isolerte konge fra curare sin viktigste naturlige alkaloid - tubocurarin. For første gang tubokurarinklorid ble brukt i klinikken 23 januar 1942 i Montreal Homeopathic Hospital Dr. Harold Griffith og hans bosatt Enid Johnson under operasjonen blindtarm 20-åringen rørlegger. Dette øyeblikket var revolusjonerende for anestesiologi. Det er med utseendet i arsenal av medisinsk hjelp et muskelavslappende middel kirurgi har en rivende utvikling, som har tillatt det å nå de høyder i dag og utføre kirurgiske inngrep på alle organer hos pasienter i alle aldre, fra nyfødte perioden-degenerasjon. Det var bruk av muskelavslappende midler som gjorde det mulig å skape konseptet med multikomponentbedøvelse, noe som gjorde det mulig å opprettholde et høyt nivå av pasientsikkerhet under operasjon og anestesi. Det er vanligvis antatt at det var fra dette øyeblikket at anestesiologi begynte å eksistere som en selvstendig spesialitet.

Det er mange forskjeller mellom muskelavslappende midler, men i prinsippet kan de grupperes i henhold til virkningsmekanismen, hastigheten på effektens begynnelse, varigheten av tiltaket.

Ofte deles muskelavslappende midler avhengig av virkemekanismen på to store grupper: depolariserende og ikke depolariserende eller konkurransedyktig.

Ved opprinnelse og kjemisk struktur kan ikke-dekolariserende relaxanter deles inn i 4 kategorier:

• naturlig opprinnelse (tubocurarin klorid, metokurin, Alcoronium - for tiden ikke brukt i Russland);
• steroider (pancuroniumbromid, kumulativt bromid, pipercuroniumbromid, rocuroniumbromid);
• benzylisoquinoliner (atracurium bezylat, cisatracurium bezylat, miwakuria klorid, doxakuria klorid);
• andre (gallamin - for tiden ikke aktuelt).

Over 20 år siden, John Savarese midler fordelt avhengig av varigheten av deres virkning på langtidsbehandling (virkningsinntreden etter 4-6 minutter etter injeksjon, i begynnelsen av utvinning av neuromuskulær blokk (NMB) i 40-60 min), den gjennomsnittlige varighet av virkning (virkningsstart - 2-3 minutter, som begynner utvinning - 20-30 min), den korte avstander (virkningsinntreden - 1-2 min, 8-10 min etter oppløsning) og ultrakort virkning (virkningsinntreden - 40-50 sekunder, bedring etter 4-6 min) .

Klassifisering av muskelavslappende midler i henhold til mekanisme og virkningsvarighet:

• depolariserende relaxanter:
• ultrashortvirkning (suxamethoniumklorid);
• Ikke-depolariserende relaxanter:
• kortvirkende (myvacuria chloride);
• gjennomsnittlig virkningstid (atracurium bezylat, vecuroniumbromid, rocuroniumbromid, cisatracuriumbesylat);
• langtidsvirkende (pipecuroniumbromid, pancuroniumbromid, tubokurarinklorid).

[1], [2], [3], [4], [5],

Muskelavslappende midler: et sted i terapi

For tiden er det mulig å identifisere de viktigste indikasjonene på bruk av MP i anestesiologi (vi snakker ikke om indikasjoner for bruk i intensiv pleie):

• lettelse av intubering av luftrøret;
• forebygging av refleksaktivitet av frivillige muskler under operasjon og anestesi;
• forenkle gjennomføring av ventilasjon;
• muligheten for tilstrekkelig ytelse av kirurgiske operasjoner (øvre buk og thorax), endoskopiske prosedyrer (bronkoskopi, laparoskopi, etc.), manipulering av bein og ledbånd;
• Skapelse av fullstendig immobilisering i mikrokirurgiske operasjoner; forebygging av skjelving med kunstig hypotermi;
• reduksjon i behovet for bedøvelsesmidler. Valget av MP er i stor grad avhengig av perioden med generell anestesi: induksjon, vedlikehold og gjenoppretting.

Induksjon

Virkningsgraden av effekten og de resulterende betingelser for intubasjon blir hovedsakelig brukt for å bestemme valget av MP under induksjon. Det er også nødvendig å ta hensyn til varigheten av prosedyren og den nødvendige dybden av myoplegi, samt pasientens status - anatomiske egenskaper, sirkulasjonstilstanden.

Muskelavslappende midler for induksjon bør ha en rask inntreden. Suxamethoniumklorid i denne henseende forblir uovertruffen, men bruken er begrenset av mange bivirkninger. På mange måter ble han erstattet av rocuronium - når de brukes intubasjonsforhold kan utføres på slutten av det første minuttet. Andre ikke-depolariserende muskelavslappende midler (mivacurium klorid, vekuroniumbromid, atracurium besylate og Cisatracurium besilate) tillate intubere trakea i 2-3 min, ved en passende induksjons teknikk gir også optimale forhold for sikker intubasjon. De langtidsvirkende muskelavslappende midler (pancuroniumbromid og pipecuroniumbromid) brukes ikke rasjonelt til intubasjon.

Vedlikehold av anestesi

Når du velger MP for å opprettholde blokken, er faktorer som for eksempel ventetid for operasjonen og NMB, forutsigbar, den viktige teknikken.

De to siste faktorene bestemmer i stor grad håndteringen av SGB under anestesi. Effekten av MP er ikke avhengig av administrasjonsmåten (infusjon eller bolus), men med en infusjon av medium-varig MP gir glatt myoplegi og forutsigbarhet av effekten.

Den korte varighet av virkningen av mivacurium klorid anvendes i kirurgiske prosedyrer som krever stans av spontan pusting for en kort tidsperiode (for eksempel endoskopisk kirurgi), særlig i den ambulante pasientmiljøer og sykehuset en dag, eller under drift, da varigheten av operasjonen er vanskelig å forutsi.

Påføring MP gjennomsnittlige varigheten (vekuroniumbromid, rocuronium, atracurium besylat og Cisatracurium besilate) mioplegii oppnår effektiv, spesielt når en kontinuerlig infusjon i løpet av driften av meget forskjellig varighet. Anvendelsen av langtidsvirkende MP (tubokurarinklorid, pancuroniumbromid og pipekuroniya bromid) rettferdiggjort under lange operasjoner og i noen tilfeller av overlagt og kjent overgang i den tidlige postoperative periode på langvarig mekanisk ventilasjon.

Hos pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon er det mer rasjonelt å bruke muskelavslappende stoffer med organ-uavhengig metabolisme (atracuria-bezilat og cisatracurium bezylate).

Utvinning

Gjenopprettingsperioden er farlig på grunn av utviklingen av komplikasjoner på grunn av introduksjonen av MP (restkurarisering og tilbakevending). Oftest forekommer de etter bruk av langtidsvirkende MP. Dermed var forekomsten av postoperative lungekomplikasjoner i samme grupper av pasienter med langtidsvirkende MP 16,9% sammenlignet med en gjennomsnittlig varighet på 5,4% av MP. Derfor er bruken av sistnevnte vanligvis ledsaget av en mer jevn gjenopprettingstid.

Gjentakelsen i forbindelse med å utføre deurarisering med neostigmin er også oftest nødvendig ved bruk av lang MP. I tillegg bør det bemerkes at bruken av neostigmin i seg selv kan føre til utvikling av alvorlige bivirkninger.

På tidspunktet for bruk av MP, er det også nødvendig å ta hensyn til kostnaden av narkotika. Uten å gå inn i en detaljert analyse av legemiddel MP og er vel klar over at ikke bare, og ikke så mye prisen bestemmer den sanne kostnadene ved behandling av pasienter, bør det bemerkes at prisen på ultra medikament suksametoniumklorid og MP forlenget virkning er betydelig lavere enn muskelavslappende kort og middels varighet.

Til slutt presenterer vi anbefalingene fra en av de ledende eksperter innen MP-forskning ved Dr. J. Viby-Mogensen etter valg av MP:

• intubasjon av luftrøret:
  • suksametoniumklorid;
  • rocuroniumbromid;
• prosedyrer av ukjent varighet:
  •  miwakuria klorid;
• svært korte prosedyrer (mindre enn 30 min)
  • operasjoner der bruk av antikolinesterase medisiner bør unngås:
  • miwakuria klorid;
• operasjoner med middels varighet (30-60 min):
  • noen MP av middels varighet
• langsiktige operasjoner (mer enn 60 min):
  • cis-tetracyklin besylat;
  • en av MP av gjennomsnittlig varighet av handlingen;
• pasienter med hjerte-og karsykdommer:
  • succinimidbromid eller cis-tetracyklinbesylat;
• pasienter med lever- og / eller nyresykdom:
  • cis-tetracyklin besylat;
  • atrakuriya besylat;
• i tilfeller hvor det er nødvendig å unngå frigjøring av histamin (for eksempel med allergi eller bronkial astma):
  • cis-tetracyklin besylat;
  • succinatbromid;
  • rocuroniumbromid.

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

For å presentere virkningsmekanismen for muskelavslappende midler, er det nødvendig å vurdere mekanismen for nevromuskulær ledning (NLM), som ble beskrevet i detalj av Bowman.

En typisk motor neuron inkluderer kroppen av en celle med en lett skilt kjernen, mange dendritter og en enkelt myelinert axon. Hver gren av axonen ender på en muskel fiber, som danner en nevromuskulær synapse. Det er en membranlukking nerve og muskelfibre (presynaptiske membran og motoren endeplate med nikotinochuvstvitelnymi holinoretseptorami) separeres synaptiske spalten fylt intercellulære fluidet sammensetning som nærmer seg blodplasma. Presynaptiske terminal membran er en neurosecretory apparat, hvoretter i sarkoplasma vakuoler diameter på omtrent 50 nm inngår nevrotransmitter-acetylkolin (ACh). I sin tur har nikotin-sensitive kolinergreceptorer av den postsynaptiske membranen en høy affinitet for ACh.

Kolin og acetat er nødvendige for syntesen av ACh. De kommer inn i vakuolen fra sløsende ekstracellulær væske og lagres deretter i mitokondriene i form av acetylkoenzym-A. Andre molekyler som brukes til syntese og lagring av AX, syntetiseres i kroppens kropp og transporteres til slutten av nerven. Hovedenzymet som katalyserer syntesen av AX i slutten av nerven er kolin-O-acetyltransferase. Vacuoles ligger i trekantede arrays, hvorav topp inneholder en fortykket del av membranen, kjent som den aktive sone. Vakuumutladningspunkter er plassert på hver side av disse aktive sonene, rettet nøyaktig langs motstående skuldre - krøllinger på den postsynaptiske membranen. Postsynaptiske reseptorer er konsentrert bare på disse skuldrene.

Modern forståelse av NRMs fysiologi bekrefter kvanteorienteringen. Som svar på den innkommende nerveimpulsen, går kalsiumkanaler som reagerer på spenning, og kalsiumioner raskt inn i nerveenden, som forbinder med calmodulin. Komplekset av kalsium og kalmodulin forårsaker vekselvirkning av vesikler med nerveendemembranen, som igjen resulterer i frigjøring av AX i det synaptiske klyv.

Raskt endring av stimulering krever at nerven øker mengden ACh (en prosess kjent som mobilisering). Mobilisering inkluderer transport av kolin, syntese av acetylkoenzym-A og bevegelse av vacuoler til løsningsstedet. Under normale forhold kan nerver mobilisere mediatoren (i dette tilfellet - AC) raskt nok til å erstatte den som ble realisert som følge av den forrige overføringen.

Den frigjorte AX krysser synapset og binder seg til holinoretseptorer av den postsynaptiske membranen. Disse reseptorene består av 5 underenheter, hvorav 2 (a-underenheter) er i stand til å binde AX-molekyler og inneholde steder for binding. Dannelsen av AX-komplekset og reseptoren fører til konformasjonsendringer i det assosierte spesifikke proteinet, som et resultat av hvilke kationkanaler åpnes. Gjennom dem er ioner av natrium og kalsium flyttet inne i cellen, og ioner av kalium fra cellen, er det et elektrisk potensial som overføres til nabo muskelcellen. Hvis dette potensialet overskrider den nødvendige terskelen for den tilstøtende muskelen, oppstår et handlingspotensial som passerer gjennom membranen i muskelvekten og initierer sammentrekningsprosessen. I dette tilfellet oppstår den synaptiske depolarisering.

Aktivitetspotensialet til motorplaten strekker seg langs muskelcellemembranen og det såkalte T-rørsystemet, som åpner natriumkanaler og frigjør kalsium fra sarkoplasmisk retikulum. Dette frigjorte kalsium forårsaker samspillet mellom kontraktile proteiner av aktin og myosin, og sammentrekning av muskelfibre forekommer.

Mengden muskelkontraksjon er ikke avhengig av eksitering av nerve og omfanget av handlingspotensialet (er en prosess kjent som "alt eller ingenting"), men avhenger av antall muskelfibre involvert i sammentrekningsprosessen. Under normale forhold overskrider mengden av frigjort AX og postsynaptiske reseptorer signifikant terskelen som kreves for muskelkontraksjon.

AH løpet av millisekunder er avsluttet i forbindelse med ødeleggelsen av dens acetylkolinesterase (det kalles spesifikk eller sann, kolinesterase) til kolin og eddiksyre. Acetylcholinesterase er lokalisert i det synaptiske spaltet i foldene i den postsynaptiske membranen og er konstant tilstede i synapset. Etter ødeleggelse med ACh-reseptor-komplekset og den sistnevnte under påvirkning av biologisk nedbryting acetylkolinesterase ionekanaler er lukket, oppstår repolarisering og den postsynaptiske membranen gjenvinner sin evne til å reagere på den neste bolus acetylkolin. Muskelfibrene med avslutning av forplantning av virkningspotensialet til natriumkanalene i muskelfiber er lukket, strømmer kalsium tilbake inn i det sarkoplasmatiske nettverket og muskelen slapper.

Virkningsmekanismen av ikke-depolariserende neuromuskulære blokkeringsmidler er at de har en affinitet for acetylcholin-reseptorer og konkurrere om dem med AH (noe som er grunnen til at de også kalles konkurrerende), og hindrer dens adgang til reseptoren. Som et resultat av virkningen av motorens endeplate midlertidig mister evnen til depolarisering og muskelfiber for å redusere (slik at disse ikke depolariserende muskelavslappende midler kalles). Så, i nærvær av tubokurarinklorid senderen mobilisering av bremse ned, er frigjøring av ACh ikke i stand til å gi en hastighet på innkommende kommandoer (insentiver) - som et resultat av muskelrespons minsker eller stopper.

Opphør NMB forårsaket av ikke-depolariserende muskelrelakserende midler kan akselereres ved anvendelse av antikolinesteraser (neostigmin metylsulfat) som er cholinesterase blokkering, som fører til opphopning av ACh.

Mioparalitichesky virkning av depolariserende muskelrelakserende midler er forbundet med det faktum at de opererer i synapsen er som Academy of Arts på grunn av deres strukturelle likhet med dem, som forårsaker depolarisering synapse. Derfor kalles de depolariserende. Men siden depolariserende muskelrelakserende midler som ikke er slettet reseptoren og ikke hydrolyserer umiddelbart atsetiholinesterazoy, de blokkere adgang til ACh-reseptorer, og den nedre gavl følsomhet for ACh. Denne relativt stabile depolariseringen er ledsaget av en avspenning av muskelfiberen. I dette tilfellet er repolarisering av endeplaten ikke mulig før depolariserende muskelavslappende middel er assosiert med holinoretseptorer i synapset. Bruken av anticholinesterase-midler med en slik blokk er ineffektiv fordi Akkumulerende AH vil bare øke depolarisering. Depolariserende muskelavslappende midler splittes raskt av pseudokolinesterase av blodserum, slik at de ikke har andre modgift enn ferskt blod eller frosset plasma.

En slik SLE, basert på depolariseringen av synaps, kalles den første fasen av depolariseringsblokken. Men i alle tilfeller, til og med en enkelt administrering av depolariserende muskelavslappende, for ikke å snakke om gjentatte doser ved endeplate slike endringer er detektert som følge av initial depolariserende blokade, noe som deretter fører til utvikling blokaden depolariserende type. Dette er den såkalte andre fasen av handlingen (ifølge gammel terminologi - den "dobbelte blokk") av depolariserende muskelavslappende midler. Mekanismen for den andre fasen av handling er fortsatt en av farmakologiens mysterier. Den andre fasen av virkningen kan elimineres av anticholinesterase-legemidler og forverres med nondepolariserende muskelavslappende midler.

For å karakterisere de NMB midler benyttes ved bruk av slike indikatorer som virkningsstart (tid fra administrering til slutten av den fullstendige blokk), varighet (varigheten av en hel blokk) og utvinning perioden (tid til 95% utbytte av nevromuskulær ledning). En nøyaktig vurdering av disse egenskapene utføres på grunnlag av myografiske studier med elektrisk stimulering og er i stor grad avhengig av dosen av muskelavslappende middel.

Klinisk er virkningsstart den tiden gjennom hvilken intubasjon av luftrøret kan utføres under behagelige forhold; Varighet av blokken er den tid gjennom hvilken neste dose av muskelavslappende middel er nødvendig for å forlenge effektiv myoplegi; gjenopprettingsperioden er tidspunktet når luftrøret kan bli extubert og pasienten vil kunne tilstrekkelig selvventilere.

For å dømme styrken til muskelavslappende middel, blir "effektiv dose" -verdien, ED95, innført. Dose MP, som kreves for 95% inhibering av den kontraktile respons bortfører musklene i tommelen i respons på stimulering av ulnar nerve. For å intubere luftrøret, brukes 2 eller 3 ED95 vanligvis.

Farmakologiske effekter av depolariserende muskelavslappende midler

Den eneste representanten for gruppen av depolariserende muskelavslappende midler er suksametoniumklorid. Det er også den eneste JIC med ultrashort-handling.

Effektive doser av muskelavslappende midler

Legemidlet	EDg5, mg / kg (voksne)	Anbefalte doser for intubasjon, mg / kg
Pancuroniumbromid	0,067	0,06-0,08
Tubokurarinklorid	0,48	0.5
Heksa bromidet	0043	0.1
Attraktiv besylate	0,21	0,4-0,6
Miwakuria chloride	0.05	0,07
Cis-tetracyklinbesylat	0,305	0.2
Rocuroniumbromidet	0,29	0,15
Suxamethoniumklorid	1-2	0.6

Avslapning av skjelettmuskler er den viktigste farmakologiske effekten av dette legemidlet. Miorelaksiruyuscheeffekten, forårsaket av suksametoniumklorid, karakterisert ved følgende: og fullstendig NMB forekommer innen 30-40 sekunder. Varigheten av blokkaden er ganske kort, vanligvis 4-6 minutter;

• Den første fasen av depolariseringsblokken er ledsaget av kramper og sammentrekninger av musklene, som starter fra begynnelsen av introduksjonen og avtar etter omtrent 40 sekunder. Sannsynligvis er dette fenomenet forbundet med samtidig depolarisering av de fleste neuromuskulære synapser. Muskelfibrillering kan forårsake en rekke negative konsekvenser for pasienten, og derfor brukes forebygging (med større eller mindre suksess) forskjellige metoder for forebygging. Dette er oftest den forrige introduksjonen av små doser av ikke-dekolariserende relaxanter (den såkalte prekurariseringen). De viktigste negative effektene av muskelfibrillering er følgende to karakteristika av legemidler i denne gruppen:
  • utseende av postoperativ muskel smerte hos pasienter;
  • etter administrering av depolariserende muskelavslappende midler, oppstår en frigjøring av kalium, som med første hyperkalemi kan føre til alvorlige komplikasjoner, opp til hjertestans;
  • Utviklingen av den andre fasen av handlingen (utviklingen av en ikke-depolariserende enhet) kan manifesteres ved en uforutsigbar forlengelse av blokken;
  • Overdreven forlengelse av blokken observeres også med kvalitativ eller kvantitativ mangel på pseudokolinesterase, et enzym som ødelegger suxamethoniumklorid i kroppen. Denne patologien forekommer hos 1 av 3000 pasienter. Konsentrasjonen av pseudokolinesterase kan reduseres ved graviditet, leversykdommer og under påvirkning av visse legemidler (neostigmin metylsulfat, cyklofosfamid, mechloretamin, trimetafan). I tillegg til å påvirke kontraktiliteten til skjelettsmuskulaturen av suxamethonium, forårsaker klorid andre farmakologiske effekter.

Depolariserende relaxanter kan øke intraokulært trykk. Derfor bør de brukes med forsiktighet hos pasienter med glaukom, og hos pasienter med gjennomtrengende sår i øynene til deres bruk bør unngås hvis mulig.

Innføring suksametoniumklorid kan provosere utbruddet av ondartet hypertermi - akutt hypermetabolsk syndrom først ble beskrevet i 1960, ble det antatt at det utvikler seg på grunn av overdreven frigivelse av kalsiumioner fra det sarkoplasmatiske retikulum, som er ledsaget av muskelstivhet og økt varmeproduksjonen. Grunnlaget for utvikling av ondartet hypertermi er genetiske defekter av kalsiumfrigivende kanaler, som er autosomale dominerende. Som direkte stimulerende den patologiske prosessen med stimuli kan depolariserende muskelavslappende midler som suksametoniumklorid og noen innåndingsanestetika virke.

Suxamethoniumklorid stimulerer ikke bare de N-kolinergreceptorer av den neuromuskulære synaps, men også de kolinergreceptorer av andre organer og vev. Dette er spesielt tydelig i sin effekt på CAS i form av økning eller reduksjon i blodtrykk og hjertefrekvens. Metabolitt suxamethoniumklorid, succinylmonokolin, stimulerer M-holinoretseptory sinoatrial node, som forårsaker bradykardi. Noen ganger forårsaker suksametoniumklorid nodulær bradykardi og ventrikulære ektopiske rytmer.

Suxamethoniumklorid oftere enn andre muskelavslappende midler er nevnt i litteraturen i forbindelse med forekomst av anafylaksi. Det antas at det kan fungere som et sant allergen og forårsake dannelsen av antigener i menneskekroppen. Spesielt er tilstedeværelsen av IgE-antistoffer (IgE-immunoglobuliner av klasse E) til kvaternære ammoniumgrupper av suxamethoniumkloridmolekylet allerede bevist.

Farmakologiske effekter av nondepolariserende muskelavslappende midler

Ikke depolariserende inkluderer korte, mellomstore og langtidsvirkende muskelavslappende midler. For tiden, oftest i klinisk praksis, brukes steroider og benzylisoquinolin-serier. Muskelavslappende effekten av nondepolariserende muskelavslappende midler er karakterisert ved følgende:

• Den langsommere i forhold til suxamethoniumklorid, utbruddet av HMB: innen 1-5 minutter, avhengig av typen av legemiddel og dets dose;
• en betydelig varighet av NMB, som overstiger varigheten av depolariserende legemidler. Virkningsvarigheten er fra 12 til 60 minutter og avhenger i stor grad av typen medisiner;
• I motsetning til depolariserende blokkere leds administreringen av LS i den ikke depolariserende serien ikke av muskelfibrillering og som et resultat av postoperativ muskelsmerte og frigjøring av kalium;
• Enden av HMB med fullstendig utvinning kan akselereres ved administrering av antikolinesterase-legemidler (neostigmin-metylsulfat). Denne prosessen kalles decurarization - restaurering av nevromuskulær funksjon ved administrering av kolinesterasehemmere;
• En av ulempene ved de fleste nondepolariserende muskelavslappende midler er den større eller mindre kumulering av alle medikamenter i denne gruppen, noe som resulterer i en dårlig forventet økning i blokkvarighet;
• En annen signifikant ulempe ved disse legemidlene er avhengigheten av egenskapene til den induserte HMB på lever og / eller nyrefunksjon i forbindelse med mekanismer for eliminering. Hos pasienter med nedsatt funksjon av disse organene, kan blokkens varighet og spesielt gjenoppretting av NRM øke betydelig;
• Bruken av ikke-depolariserende muskelavslappende midler kan ledsages av fenomenene gjenværende kurarisering, dvs. Forlengelse av SSC etter restaurering av NRM. Dette fenomenet, som betydelig kompliserer forløpet av anestesi, er forbundet med følgende mekanisme.

Når utvinne NMP antall postsynaptiske kolinergiske reseptoren er mye større enn det antall som kreves for å gjenopprette muskelaktivitet. Så, selv ved normale forekomst av luft styrke, lungekapasitet, testhodet holdt i 5 sekunder, og de andre klassiske tester som indikerer en fullstendig opphør av NMB, opp til 70-80% av reseptorene kan likevel være okkupert av ikke-depolariserende muskelavslappende midler, og dermed beholde evnen til å re-utvikling av NMB . Dermed er den kliniske og molekylære utvinningen av NRM ikke den samme. Klinisk kan det være 100%, men 70% av reseptorer av postsynaptiske membranen således opptatt av molekyler MP, og selv om full gjenoppretting av klinisk, er det fremdeles ikke er på det molekylære nivå. Således midler gjennomsnittlig varighet mye raskere fri reseptor på molekylært nivå, i forhold til langtidsvirkende medikament. Utviklingen av toleranse for virkningen MP bare observert når de brukes i en intensiv behandling for deres langtidsbehandling (i løpet av flere dager) administreres kontinuerlig.

Nondepolariserende muskelavslappende midler har også andre farmakologiske effekter i kroppen.

På samme måte som suxamethoniumklorid, kan de stimulere frigivelsen av histamin. Denne effekten kan knyttes til to grunnleggende mekanismer. Den første, ganske sjeldne, skyldes utviklingen av en immunologisk reaksjon (anafylaktisk). I dette tilfellet binder antigen-MP til spesifikke immunoglobuliner (Ig), vanligvis IgE, som er festet på overflaten av mastceller, og stimulerer frigivelsen av endogene vasoaktive stoffer. Den komplementære kaskade er ikke involvert samtidig. I tillegg til histaminet omfatter endogene vasoaktive stoffer proteaser, oksidative enzymer, adenosin, tryptase og heparin. Som en ekstrem manifestasjon utvikler anafylaktisk støt som svar på dette. Samtidig forårsaket av disse midlene myokarddepresjon, perifer vasodilasjon, en kraftig økning i permillasjonen av kapillærene og krampen i kranspulsåren er årsaken til dyp hypotensjon og jevn hjertestans. Immunologisk reaksjon blir vanligvis observert hvis tidligere dette muskelavslappende middel ble administrert til en pasient og følgelig er produksjonen av antistoffer allerede stimulert.

Histaminfrigivelse under administrering av ikke depolariserende MP er hovedsakelig forbundet med en andre mekanisme - stoffets direkte kjemiske effekt på mastceller uten involvering i interaksjonen av overflate Ig (anafylaktoid reaksjon). For dette er det ikke nødvendig med innledende sensibilisering.

Blant alle årsakene til allergiske reaksjoner er generelt anestesi MP på 1. Plass: 70% av alle allergiske reaksjoner i anestesiologi er assosiert med MP. Stort multi analyse av alvorlige allergiske reaksjoner hos Anesthesiology i Frankrike har vist at de livstruende reaksjoner forekommer med en hyppighet på fra 1: 3500 til 1: 10 000 anestesi (som regel 1: 3500), og halvparten av dem var forårsaket av immunologiske reaksjoner og kjemisk halvdel.

Samtidig ble 72% av immunologiske reaksjoner observert hos kvinner og 28% hos menn, og 70% av disse reaksjonene var assosiert med introduksjonen av MP. I de fleste tilfeller (43% av tilfellene) medføre immunologiske reaksjoner var suksametoniumklorid, ble 37% assosiert med administrering av vekuroniumbromid, 6,8% - innføring av atracurium besylat og 0,13% - pancuroniumbromid.

Nesten alle muskelavslappende midler kan ha mer eller mindre innflytelse på sirkulasjonssystemet. Hemodynamiske lidelser ved bruk av ulike MP kan ha følgende årsaker:

• ganglionisk blokk - depresjon av pulsutbredelse i sympatiske ganglier og vasodilasjon av arterioler med arteriell hypertensjon og hjertefrekvensreduksjon (tubocurarinklorid);
• muskarinreceptorblokk - vagolytisk virkning med nedsatt hjertefrekvens (pancuroniumbromid, rocuroniumbromid);
• vagomimetichesky effekt - økt hjertefrekvens og arytmi (suksametoniya klorid);
• blokkering av norepinefrin resyntese i sympatiske synaps og myokard med økt hjertefrekvens (pancuroniumbromid, vecuroniumbromid);
• histaminfrigivelse (suxamethoniumklorid, tubokurarinklorid, myvacuriklorid, atrakuriumbesylat).

Farmakokinetikk

Alle kvaternære ammoniumderivater, som inkluderer ikke-polariserende muskelavslappende midler, absorberes dårlig i fordøyelseskanalen, men godt nok fra muskelvev. En rask effekt oppnås med / i administrasjonsruten, som er den viktigste i anestesi-praksis. Svært sjelden er administrasjonen av suxamethoniumklorid i / m eller under tungen. I dette tilfellet blir begynnelsen av handlingen forlenget med 3-4 ganger sammenlignet med IV. Fra systemisk sirkulasjon må muskelavslappende midler passere gjennom ekstracellulære rom til deres arbeidssted. Dette er forbundet med en viss forsinkelse i utviklingshastigheten av deres myoparalytiske effekt, noe som er en bestemt begrensning av kvaternære ammoniumderivater i tilfelle nødintubering.

Miorelaxants distribueres raskt til organer og vev i kroppen. Siden muskelavslappende midler utøves hovedsakelig innen neuromuskulære synapser, beregnes dosen først og fremst av muskelmasse, ikke total kroppsvekt. Derfor er overdosering hos overvektige pasienter oftere farlig, og hos magre pasienter - en utilstrekkelig dose.

Suxamethoniumklorid kjennetegnes av den raskeste virkningsfasen (1 til 1,5 minutter), som forklares av dens lave fettløselighet. Blant ikke-depolariserende parlamentsmedlemmer har rocuroniumbromid (1-2 min) den høyeste utviklingsgraden av effekten. Dette skyldes rask oppnåelse av en likevekt mellom konsentrasjonen av legemidler i plasma og postsynaptiske reseptorer, noe som sikrer rask utvikling av HMB.

I kroppen, suksametoniumklorid pseudokolinesterase hurtig hydrolyseres i serum kolin og ravsyre, med hvilken er forbundet en ekstremt kort varighet av virkningen av dette stoffet (6-8 min). Metabolisme forstyrres av hypotermi og pseudokolinesterase mangel. Årsaken til denne mangel kan være arvelige faktorer: 2% av pasientene, en av de to alleler av genet kan være patologisk pseudokolinesterase som forlenger varigheten av effekten opp til 20-30 minutter, og én for 3000 oppdaget et brudd på begge alleler, som resulterer i NMB kan vare opp til seks -8 timer. Videre er reduksjonen pseudokolinesterase aktivitet kan observeres i leversykdommer, graviditet, hypotyroidisme, nyre og kunstig sirkulasjon. I disse tilfellene øker medikamentets varighet også.

Metabolismen av myvacuriklorid, samt suksametoniumklorid, avhenger hovedsakelig av plasmakolinesteraseaktiviteten. Dette gjør det mulig for oss å anta at muskelavslappende stoffer ikke er kumulert i kroppen. Som et resultat av metabolismen dannes kvaternær monoester, kvaternær alkohol og dikarboksylsyre. Bare en liten mengde aktive stoffer utskilles uendret i urin og galle. Mivakuriya klorid består av tre stereoisomerer: trans-trans og cis-trans, som utgjør ca. 94% av dens styrke, og cis-cis isomer. Farmakokinetikk av to isomerer (trans-trans- og cis-trans) mivacurium klorid består i det faktum at de har meget høy clearance (53 og 92 ml / min / kg) og nedre distribusjonsvolumet (0,1 og 0,3 l / kg), slik at T1 / 2 av disse to isomerer er ca. 2 minutter. Den cis-cis isomeren som har mindre enn 0,1 ganger styrken av to andre isomerer, har et lavt fordelingsvolum (0,3 L / kg) og lav klaring (bare 4,2 ml / min / kg), i forbindelse med hvilken det T1 / 2 er 55 minutter, men bryter som regel ikke enhetens egenskaper.

Vecuroniumbromid metaboliseres i stor grad i leveren med dannelsen av en aktiv metabolitt - 5-hydroksy-rouxvicuronium. Imidlertid ble det ikke observert akkumulering av medikamenter, selv med gjentatt administrasjon. Vecuroniumbromid refererer til en mediumvarig MP.

Pharmacokinetics atracurium besylat er unikt på grunn av beskaffenheten av sin metabolisme: under fysiologiske betingelser (normal kroppstemperatur og pH) i kroppen atracurium besylat molekylet undergår spontan selvødeleggelse mekanisme for bionedbrytning uten enzymet deltar, slik at T1 / 2 er omtrent 20 min. Denne mekanismen for spontan bionedbrytning av legemidler er kjent som eliminering av Hofmann. Den kjemiske strukturen til atracurium besylat omfatter en estergruppe, slik at ca. 6% PM gjennomgår esterhydrolyse. Etter eliminering av atracurium besylat er vanligvis organonezavisimym prosess, dets farmakokinetiske parametrene ikke skiller seg hos friske personer og hos pasienter med nyre- eller leversvikt. Således, T1 / 2 hos friske pasienter og pasienter i de siste faser av nyre- eller leversvikt er henholdsvis 19,9, 22,3 og 20,1 min.

Det skal bemerkes at atracurium bezylat skal oppbevares ved en temperatur på 2 til 8 ° C. Ved romtemperatur reduserer hver måned lagring av stoffet i forbindelse med eliminering av Hofmann med 5-10%.

Ingen av de dannede metabolitter har en blokkerende neuromuskulær virkning. Samtidig har en av dem, laudanosin, ved administrering i svært høye doser til rotter og hunder, konvulsiv aktivitet. Men hos mennesker var konsentrasjonen av laudanosin, selv med mange måneders infusjoner, 3 ganger lavere enn terskelen for utvikling av kramper. Konvulsive effekter av laudanosin kan være av klinisk betydning ved bruk av overdreven høye doser eller hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, det metaboliseres i leveren.

Cisatracurium bezylat er en av de 10 isomerene av atracurium (11-cis-11'-cis-isomer). Derfor er også i organismen av cisatracurium bezylate utsatt for Hoffmanns organonuafhængige eliminering. Farmakokinetiske parametere er i utgangspunktet lik de for atrakurium bezylat. Fordi dette er en kraftigere muskelavslappende enn atracurium bezylat, administreres den i mindre doser, og derfor produseres laudanosin i mindre mengder.

Ca. 10% av pancuroniumbromid og pi-procouroniumbromid metaboliseres i leveren. En av metabolittene til pancuroniumbromid og pipekuroniya bromid (3-gidroksipankurony gidroksipipekurony og 3) har omtrent halvparten av aktiviteten til den opphavelige medikament. Dette kan være en av årsakene til den kumulative effekten av disse stoffene og deres langvarige myoparalytiske effekt.

Prosessene for eliminering (metabolisme og utskillelse) av mange MP er forbundet med funksjonell tilstand av lever og nyrer. Alvorlig leverskade kan forsinke eliminering av slike legemidler som vecuroniumbromid og rocuroniumbromid, og øker T1 / 2. Nyrer er den viktigste måten å utskille pancuroniumbromid og pipecuroniumbromid. De eksisterende sykdommene i leveren og nyrene bør også tas i betraktning ved bruk av suksamethoniumklorid. Agenter som er valgfrie for disse sykdommene er atracurium bezylat og cisatracurium bezylat på grunn av karakteristisk organ-uavhengig eliminering.

Kontraindikasjoner og forholdsregler

Absolutte kontraindikasjoner til bruk av MP når de brukes under anestesi manuell ventilasjon, i tillegg til kjent overfølsomhet overfor legemidler, nei. Relative kontraindikasjoner for bruk av suksametoniumklorid er notert. Du kan ikke:

• pasienter med øye skader;
• med sykdommer som forårsaker en økning i intrakranielt trykk;
• med mangel på plasmakolinesterase;
• med alvorlige brannskader;
• med traumatisk paraplegi eller ryggmargsskader;
• under forhold som er forbundet med risikoen for ondartet hypertermi (medfødt og dystrofisk myotoni, Duchenne muskeldystrofi);
• pasienter med høyt plasmakaliumnivå og risiko for hjertearytmier og hjertestans;
• barn.

Mange faktorer kan påvirke egenskapene til BMS. I tillegg kan med mange sykdommer, spesielt nervesystemet og musklene, responsen på MP-administrasjonen også variere betydelig.

Time MP barn har visse forskjeller er relatert til både egenskapene til utviklingen av den nevromuskulære synapse i de første måneder av livet, og med særegenheter av farmakokinetikken MP (en økning i volum av distribusjon og eliminasjon av medikamenter bremse).

Under graviditet bør suksametoniyaklorid brukes med forsiktighet, fordi gjentatte injeksjoner av narkotika, samt mulig tilstedeværelse av atypisk pseudokolinesterase i føtal plasma kan forårsake alvorlig inhibering av NRM.

Bruk av suksamethoniumklorid hos eldre pasienter har ingen signifikante forskjeller fra andre aldersgrupper av voksne.

[6], [7], [8]

Toleranse og bivirkninger

Generelt er toleransen av MP avhengig av slike egenskaper av legemidler som tilstedeværelse av kardiovaskulære effekter, evnen til å frigjøre histamin eller forårsake anafylaksi, evnen til å kumulere, muligheten for å avbryte blokken.

Histaminoliberasjon og anafylaksi. Det antas at en anestesiolog i gjennomsnitt kan møte en alvorlig histaminrespons en gang i året, men mindre alvorlig kjemisk forårsaket av frigjøring av histaminreaksjoner forekommer svært ofte.

Som regel er reaksjonen på frigjøring av histamin etter administrering av MP begrenset til en hudreaksjon, selv om disse manifestasjonene kan være mye mer alvorlige. Vanligvis viser disse reaksjonene rødhet av ansiktets og brystets hud, mindre ofte et urtikariautslett. Slike formidable komplikasjoner som utseendet av alvorlig arteriell hypotensjon, utviklingen av laryngo- og bronkospasmer, er sjeldne. Oftest beskrives de ved bruk av suksametoniumklorid og tubokurarinklorid.

Ifølge hyppigheten av histamin-effekten kan nevromuskulære blokkere ordnes i henhold til følgende rangering: suxamethoniumklorid> tubocurarin klorid> miwakuria chloride> atrakury bezilat. Etterfulgt har omtrent samme evne til å gistaminoliberatsii vekuroniumbromid, pancuroniumbromid, pipekuroniya bromid, Cisatracurium besilate og rocuronium. Til dette må vi legge til at det hovedsakelig gjelder anafylaktoide reaksjoner. Når det gjelder ekte anafylaktiske reaksjoner, er de løst ganske sjelden, og de farligste er suxamethoniumklorid og vecuroniumbromid.

Kanskje det viktigste for en anestesiolog er spørsmålet om hvordan man kan unngå eller svekke histamin effekten ved bruk av MP. Hos pasienter med en historie med allergi skal brukes muskelrelakserende midler som ikke forårsaker signifikant histaminfrigiving (vekuroniumbromid, rocuronium, Cisatracurium besilate, pancuroniumbromid og pipekuroniya bromid). For forebygging av histamin-effekt anbefales følgende tiltak:

• inkludering i premedikasjon av H1- og H2-antagonister, og om nødvendig kortikosteroider;
• innføringen av MP som mulig i den sentrale venen;
• rask introduksjon av narkotika;
• avl av narkotika;
• vaske systemet med en isotonisk løsning etter hver MP injeksjon;
• Forebygging av blanding av MP i en sprøyte med andre farmakologiske stoffer.

Bruken av disse enkle teknikkene for anestesi kan dramatisk redusere antall tilfeller av histaminreaksjoner i klinikken, selv hos pasienter med allergisk anamnese.

Svært sjeldne, mindre forutsigbare og livstruende komplikasjoner av suxamethoniumklorid er ondartet hypertermi. Det er nesten 7 ganger mer vanlig hos barn enn hos voksne. Syndromet er preget av en rask økning i kroppstemperaturen, en betydelig økning i oksygenforbruk og produksjon av karbondioksid. Med utviklingen av ondartet hypertermi anbefales det å kjøle ned kroppen raskt, inhaler 100% oksygen og kontroller acidose. Dantrolen har en avgjørende rolle i behandlingen av syndromet av ondartet hypertermi. Legemidlet blokkerer frigjøringen av kalsiumioner fra sarkoplasmisk retikulum, reduserer muskelton og varmeproduksjon. I utlandet, i de siste to tiårene, har det vært en signifikant reduksjon i forekomsten av dødsfall i utviklingen av ondartet hypertermi, som er forbundet med bruk av dantrolen.

I tillegg til allergiske og hypertermiske reaksjoner har suxamethoniumklorid en rekke andre bivirkninger som begrenser bruken av dette. Disse er muskelsmerter, hyperkalemi, økt intraokulært trykk, økt ICP, kardiovaskulære effekter. I denne forbindelse er det kontraindikasjoner for bruk.

I stor grad kan sikkerheten ved bruk av MP under anestesi tilveiebringes ved å overvåke NRM.

Interaksjon

MP brukes alltid i form av forskjellige kombinasjoner med andre farmakologiske midler og brukes aldri i sin rene form. De gir den eneste komponenten av generell anestesi - myoplegi.

Gunstige kombinasjoner

Alle inhalasjonsanestetika i varierende grad forsterke graden av NMB indusert av både depolariserende og ikke-depolariserende midler. Denne effekten er mindre uttalt i oksyddinitrogen. Halothan fører til at blokken øker med 20%, og enfluran og isofluran - med 30%. I denne forbindelse, må bruken av inhalerte anestetika som komponent bedøvelse følgelig redusere dosen som i MP intubasjon (hvis anestetikum til inhalasjon anvendes for induksjon) og støtte når de administreres bolus eller kontinuerlig infusjon MP beregningshastighet. Når inhalasjonsanestetika brukes, reduseres MP-doser generelt med 20-40%.

Det antas at bruken av ketamin for anestesi også forårsaker forsterkning av virkningene av ikke-dekolariserende MP.

Slike kombinasjoner kan således redusere dosene av de anvendte parfymer og reduserer dermed risikoen for mulige bivirkninger og bekostning av disse midlene.

[9], [10], [11], [12], [13]

Kombinasjoner som krever spesiell oppmerksomhet

Cholinesterasehemmere (neostigmin-metylsulfat) brukes til dekarisering ved bruk av ikke-depolariserende MP, men de utvider signifikant den første fasen av depolariseringsblokken. Derfor er bruken deres rettferdiggjort bare i den andre fasen av depolariseringsblokken. Det bør bemerkes at dette er anbefalt i unntakstilfeller på grunn av faren for gjentakende. Rekurarizatsiya - gjentatt lammelse av skjelettmuskler, dypere gjenværende effekten av MP under påvirkning av uønskede faktorer etter gjenopprettelse av tilstrekkelig uavhengig pust og tone i skjelettmuskler. Den vanligste årsaken til gjentakelsen er bruk av antikolinesterase-legemidler.

Det skal bemerkes at ved bruk av metylisosulfat neostigmin for desurisering, i tillegg til risikoen for å utvikle en gjentagelse, kan det også forekomme en rekke alvorlige bivirkninger, som for eksempel:

• bradykardi;
• økt sekresjon;
• stimulering av glatte muskler:
  • intestinal peristaltikk;
  • bronkospasme;
• kvalme og oppkast;
• sentrale effekter.

Mange antibiotika kan forstyrre NMP-mekanismen og potensere HMB ved bruk av MP. Den sterkeste virkningen har polymyxin, som blokkerer ionkanaler av acetylkolinreseptorer. Aminoglykosider reduserer sensitiviteten til den postsynaptiske membranen til AX. Tobramycin kan ha en direkte effekt på musklene. Lignende tiltak er også besatt av slike antibiotika som lincomycin og clindamycin. I så henseende bør utnevnelsen av ovennevnte antibiotika, så langt det er mulig, unngås umiddelbart før eller under operasjonen, ved bruk av andre legemidler i denne gruppen i stedet.

Det bør tas i betraktning at HMB potenserer følgende stoffer:

• antiarytmika (kalsiumantagonister, kinidin, prokainamid, propranolol, lidokain);
• kardiovaskulære legemidler (nitroglyserin - påvirker bare effekten av pancuroniumbromid);
• diuretika (furosemid og muligens tiaziddiuretika og mannitol);
• lokalbedøvelse;
• magnesiumsulfat og litiumkarbonat.

I tilfelle av langvarig tidligere bruk av antikonvulsive legemidler, fenonton eller karbamazepin, blir imidlertid effekten av ikke-polariserende parenter svekket.

[14], [15], [16], [17]

Uønskede kombinasjoner

Siden muskelavslappende stoffer er svake syrer, kan kjemiske interaksjoner oppstå mellom dem når de blandes med alkaliske løsninger. Slike interaksjoner oppstår når en muskelsprøyte og hypnotika injiseres i en sprøyte med tiopentalnatrium, noe som ofte forårsaker alvorlig blodsirkulasjonsdepresjon.

I denne forbindelse må du ikke blande muskelavslappende midler med andre legemidler, unntatt de anbefalte løsningsmidlene. Videre, før og etter administrering av muskelavslappende middel, er det nødvendig å vaske nålen eller kanylen med nøytrale løsninger.