Adrenostimulerende midler og adrenomimetika

Alle adrenostimulerende midler har en strukturell likhet med naturlig adrenalin. Noen av dem kan ha uttalte positive inotrope egenskaper (kardiotonika), andre - vasokonstriktor eller overveiende vasokonstriktor effekt (fenylefrin, noradrenalin, metoksamin og efedrin) og er samlet under navnet vasopressorer.

[ 1 ]

Adrenerge stimulanter og adrenomimetika: plass i terapi

Innen anestesiologi og intensivbehandling er intravenøs administrering av kardiotonika og vasopressorer den dominerende metoden. Dessuten kan adrenomimetika administreres som bolus og brukes som infusjon. I klinisk anestesiologi brukes adrenomimetika med overveiende positiv inotropisk og kronotropisk virkning hovedsakelig for følgende syndromer:

• lavt CO-syndrom forårsaket av venstre eller høyre ventrikkelsvikt (LV eller RV) (adrenalin, dopamin, dobutamin, isoproterenol);
• hypotensivt syndrom (fenylefrin, noradrenalin, metoksamin);
• bradykardi, med ledningsforstyrrelser (isoproterenol, adrenalin, dobutamin);
• bronkospastisk syndrom (adrenalin, efedrin, isoproterenol);
• anafylaktoid reaksjon ledsaget av hemodynamiske forstyrrelser (adrenalin);
• tilstander ledsaget av redusert diurese (dopamin, dopexamin, fenoldopam).

Kliniske situasjoner der vasopressorer bør brukes inkluderer:

• redusert TPS forårsaket av overdose av vasodilatatorer eller endotoksemi (endotoksisk sjokk);
• bruk av fosfodiesterasehemmere for å opprettholde det nødvendige perfusjonstrykket;
• behandling av høyre ventrikkelsvikt assosiert med arteriell hypotensjon;
• anafylaktisk sjokk;
• intrakardial høyre-til-venstre shunt;
• nødkorrigering av hemodynamikk mot bakgrunnen av hypovolemi;
• Opprettholdelse av nødvendig perfusjonstrykk i behandlingen av pasienter med myokarddysfunksjon som er refraktær mot inotropisk og volumterapi.

Det finnes mange protokoller som regulerer bruken av kardiotonika eller vasopressorer i en gitt klinisk situasjon.

De vanligste indikasjonene for bruk av legemidler i denne klassen er listet opp ovenfor, men det bør understrekes at hvert legemiddel har sine egne individuelle indikasjoner. Dermed er adrenalin det foretrukne legemidlet ved akutt hjertestans - i dette tilfellet administreres legemidlet intrakardialt i tillegg til intravenøs infusjon. Adrenalin er uerstattelig ved anafylaktisk sjokk, allergisk ødem i strupehodet, lindring av akutte anfall av bronkial astma, allergiske reaksjoner som utvikler seg ved bruk av legemidler. Men fortsatt er hovedindikasjonen for bruk akutt hjertesvikt. Adrenerge agonister virker på alle adrenoreseptorer i varierende grad. Adrenalin brukes ofte etter hjertekirurgi med CPB for å korrigere myokarddysfunksjon forårsaket av reperfusjon og postiskemisk syndrom. Adrenerge agonister anbefales å bruke i tilfeller av lavt hjerteminuttvolumsyndrom mot bakgrunn av lav lungemotstand. Adrenalin er det foretrukne legemidlet ved behandling av alvorlig LV-svikt. Det bør understrekes at det i disse tilfellene er nødvendig å bruke doser som noen ganger overstiger 100 ng/kg/min flere ganger. I en slik klinisk situasjon, for å redusere den overdrevne vasopressoriske effekten av adrenalin, bør det kombineres med vasodilatorer (f.eks. nitroglyserin 25–100 ng/kg/min). Ved en dose på 10–40 ng/kg/min gir adrenalin samme hemodynamiske effekt som dopamin ved en dose på 2,5–5 mcg/kg/min, men forårsaker mindre takykardi. For å unngå arytmi, takykardi og myokardiskemi – effekter som utvikles ved bruk av høye doser, kan adrenalin kombineres med betablokkere (f.eks. esmolol i en dose på 20–50 mg).

Dopamin er det foretrukne legemidlet når en kombinasjon av inotrop og vasokonstriktor effekt er nødvendig. En av de betydelige negative bivirkningene av dopamin ved bruk av høye doser av legemidlet er takykardi, takyarytmi og økt oksygenbehov i myokardiet. Dopamin brukes ofte i kombinasjon med vasodilatorer (natriumnitroprussid eller nitroglyserin), spesielt ved bruk av legemidlet i høye doser. Dopamin er det foretrukne legemidlet når det er en kombinasjon av LV-svikt og redusert diurese.

Dobutamin brukes som monoterapi eller i kombinasjon med nitroglyserin ved pulmonal hypertensjon, siden dobutamin reduserer pulmonal vaskulær motstand ved en dose på opptil 5 mcg/kg/min. Denne egenskapen til dobutamin brukes til å redusere RV-etterbelastning i behandlingen av høyre ventrikkelsvikt.

Isoproterenol er det foretrukne legemidlet ved behandling av myokarddysfunksjon assosiert med bradykardi og høy vaskulær motstand. I tillegg bør dette legemidlet brukes i behandlingen av lavt CO-syndrom hos pasienter med obstruktiv lungesykdom, spesielt hos pasienter med bronkial astma. En negativ egenskap ved isoproterenol er dets evne til å redusere koronar blodstrøm, så bruken av legemidlet bør begrenses hos pasienter med koronar arteriesykdom. Isoproterenol brukes ved pulmonal hypertensjon, siden det er et av få midler som forårsaker vasodilatasjon av karene i den lille sirkulasjonen av blod. I denne forbindelse er det mye brukt i behandling av høyre ventrikkelsvikt forårsaket av pulmonal hypertensjon. Isoproterenol øker automatikken og konduktiviteten til hjertemuskelen, noe som gjør det brukt ved bradyarytmier, svakhet i sinusknuten og AV-blokkeringer. Tilstedeværelsen av positive kronotrope og bathmotrope effekter av isoproterenol i kombinasjon med evnen til å utvide lungekarene gjorde det til det foretrukne legemidlet for å gjenopprette rytmen og skape de gunstigste forholdene for funksjonen til høyre ventrikkel etter hjertetransplantasjon.

Sammenlignet med dopamin og dobutamin har dopexamin mindre uttalte inotrope egenskaper. Tvert imot har dopexamin mer uttalte vanndrivende egenskaper, så det brukes ofte til å stimulere diurese ved septisk sjokk. I tillegg brukes dopexamin i denne situasjonen også til å redusere endotoksemi.

Fenylefrin er den mest brukte vasopressoren. Den brukes ved kollaps og hypotensjon assosiert med redusert vaskulær tonus. I tillegg brukes den i kombinasjon med kardiotonika i behandling av lavt CO-syndrom for å sikre nødvendig perfusjonstrykk. For samme formål brukes den i tilfeller av anafylaktisk sjokk i kombinasjon med adrenalin og volumbelastning. Den kjennetegnes av en rask virkning (1-2 min), virkningsvarigheten etter bolusadministrering er 5 min, terapien startes vanligvis med en dose på 50-100 mcg, og byttes deretter til en infusjon av legemidlet i en dose på 0,1-0,5 mcg/kg/min. Ved anafylaktisk og septisk sjokk kan fenylefrin-doser for korrigering av vaskulær insuffisiens nå 1,5-3 mcg/kg/min.

I tillegg til situasjoner forbundet med hypotensjon i seg selv, foreskrives noradrenalin til pasienter med myokarddysfunksjon som er refraktær mot inotropisk og volumbasert terapi for å opprettholde det nødvendige perfusjonstrykket. Noradrenalin er mye brukt for å opprettholde blodtrykket når fosfodiesterasehemmere brukes for å korrigere myokarddysfunksjon forårsaket av RV-svikt. I tillegg brukes adrenerge agonister ved anafylaktoide reaksjoner, når det er en kraftig reduksjon i systemisk resistens. Av alle vasopressorer begynner noradrenalin å virke raskest - effekten observeres etter 30 sekunder, virkningsvarigheten etter bolusadministrering er 2 minutter, terapien startes vanligvis med en infusjon av legemidlet i en dose på 0,05-0,15 mcg / kg / min.

Efedrin kan brukes i kliniske situasjoner der det er en reduksjon i systemisk resistens hos pasienter med obstruktiv lungesykdom, siden efedrin, ved å stimulere beta2-reseptorer, forårsaker bronkodilatasjon. I tillegg brukes efedrin i anestesiologipraksis for å øke blodtrykket, spesielt under spinalanestesi. Efedrin har funnet bred anvendelse ved myasteni, narkolepsi, forgiftning med legemidler og sovepiller. Effekten av legemidlet observeres etter 1 minutt og varer fra 5 til 10 minutter etter bolusadministrasjon. Terapi starter vanligvis med en dose på 2,5-5 mg.

Metoksamin brukes i situasjoner der det er nødvendig å raskt eliminere hypotensjon, siden det er en ekstremt kraftig vasokonstriktor. Det kjennetegnes av en rask virkning (1-2 min), virkningsvarigheten etter bolusadministrasjon er 5-8 min, og behandlingen startes vanligvis med en dose på 0,2-0,5 mg.

Hyperstimulering av vaskulære alfa-reseptorer kan føre til skarp hypertensjon, som igjen kan føre til hemorragisk hjerneslag. Kombinasjonen av takykardi og hypertensjon er spesielt farlig, da de kan provosere frem anginaanfall hos pasienter med koronar hjertesykdom, og dyspné og lungeødem hos pasienter med reduserte funksjonelle reserver i myokardiet.

Ved å stimulere alfa-reseptorer øker adrenerge agonister det intraokulære trykket, så de kan ikke brukes mot glaukom.

Bruk av høye doser alfa1-stimulerende legemidler over lengre tid, samt lave doser av disse legemidlene hos pasienter med perifere karsykdommer, kan forårsake vasokonstriksjon og perifere sirkulasjonsforstyrrelser. Den første manifestasjonen av overdreven vasokonstriksjon kan være piloereksjon ("gåsehud").

Ved bruk av adrenerge midler hemmer stimulering av beta2-reseptorer insulinfrigjøring fra bukspyttkjertelceller, noe som kan føre til hyperglykemi. Stimulering av alfa-reseptorer kan ledsages av økt tonus i urinblærens lukkemuskel og urinretensjon.

Ekstravaskulær administrering av adrenerge midler kan føre til hudnekrose og avskalling.

[ 2 ], [ 3 ]

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Virkningsmekanismen til de fleste farmakologiske effektene av legemidler i denne gruppen er, som navnet antyder, basert på stimulering av ulike adrenerge reseptorer. Den positive inotrope effekten av disse legemidlene skyldes effekten på beta-adrenerge reseptorer i hjertet, vasokonstriksjon er et resultat av stimulering av alfa1-adrenerge reseptorer i karene, og vasodilatasjon skyldes aktivering av både alfa2- og beta2-adrenerge reseptorer. Noen adrenerge stimulanter i denne gruppen (dopamin og dopexamin) stimulerer dopaminreseptorer i tillegg til adrenerge reseptorer, noe som fører til ytterligere vasodilatasjon og en liten økning i hjertets kontraktilitet. Det nye legemidlet fenoldopam er et selektivt DA1-reseptorstimulant. Det har en kraftig selektiv effekt på nyrekar, noe som forårsaker en økning i PC. Fenoldopam har en svært svak positiv inotrop effekt i kombinasjon med vasodilatasjon.

Adrenomimetika har en uttalt effekt på glatte muskler i indre organer. Ved å stimulere beta2-adrenoreseptorer i bronkiene, slapper de av glatte muskler i bronkiene og eliminerer bronkospasme. Tonus og motilitet i mage-tarmkanalen og livmoren reduseres under påvirkning av adrenomimetika (på grunn av eksitasjon av alfa- og beta-adrenoreseptorer), og lukkemusklene tones (stimulering av alfa-adrenoreseptorer). Adrenomimetika har en gunstig effekt på lumbale utløpere (LUT), spesielt mot bakgrunn av muskeltretthet, som er assosiert med en økning i frigjøring av Ach fra presynaptiske ender, samt med den direkte effekten av adrenomimetika på muskelen.

Adrenomimetika har en betydelig effekt på stoffskiftet. Adrenomimetika stimulerer glykogenolyse (hyperglykemi oppstår, innholdet av melkesyre og kaliumioner i blodet øker) og lipolyse (en økning i innholdet av frie fettsyrer i blodplasmaet). Den glykogenolytiske effekten av adrenomimetika er tilsynelatende assosiert med en stimulerende effekt på beta2-reseptorer i muskelceller, lever og aktivering av membranenzymet adenylatcyklase. Sistnevnte fører til akkumulering av cAMP, som katalyserer omdannelsen av glykogen til glukose-1-fosfat. Denne egenskapen til adrenomimetika, spesielt adrenalin, brukes i behandling av hypoglykemisk koma eller insulinoverdose.

Når adrenomimetika påvirker sentralnervesystemet, dominerer eksitatoriske effekter - angst, tremor, stimulering av oppkastsenteret, etc. kan forekomme. Generelt stimulerer adrenomimetika stoffskiftet, noe som øker oksygenforbruket.

Alvorlighetsgraden av effektene av adrenerge stimulanter bestemmes av følgende faktorer:

• konsentrasjon av legemidler i plasma;
• reseptorfølsomhet og dens evne til å binde agonist;
• betingelser for transport av kalsiumioner inn i cellen.

Et bestemt legemiddel har en særlig viktig affinitet til en bestemt type reseptor. Sistnevnte bestemmer til syvende og sist legemidlets virkning.

Alvorlighetsgraden og arten av effektene av mange adrenerge stimulanter avhenger i stor grad av dosen som brukes, siden følsomheten til adrenerge reseptorer for forskjellige legemidler ikke er den samme.

For eksempel, i små doser (30–60 ng/kg/min) virker adrenalin hovedsakelig på beta-reseptorer, i store doser (90 ng/kg/min og høyere) dominerer alfa-stimulering. I en dose på 10–40 ng/kg/min gir adrenalin samme hemodynamiske effekt som dopamin i en dose på 2,5–5 mcg/kg/min, samtidig som det forårsaker mindre takykardi. I store doser (60–240 ng/kg/min) kan adrenomimetika forårsake arytmi, takykardi, økt oksygenbehov i myokardiet og som en konsekvens myokardiskemi.

Dopamin er, i likhet med adrenalin, et kardiotonisk middel. Det bør bemerkes at dopamin er omtrent 2 ganger mindre potent enn adrenalin i sin effekt på alfa-reseptorer, men effektene deres er sammenlignbare i sine inotrope effekter. I små doser (2,5 μg/kg/min) stimulerer dopamin primært dopaminerge reseptorer, og i en dose på 5 μg/kg/min aktiverer det beta1- og alfa-reseptorer, med sine positive inotrope effekter dominerende. I en dose på 7,5 μg/kg/min og høyere dominerer alfa-stimulering, ledsaget av vasokonstriksjon. I store doser (mer enn 10-5 μg/kg/min) forårsaker dopamin ganske uttalt takykardi, noe som begrenser bruken, spesielt hos pasienter med koronar hjertesykdom. Det er fastslått at dopamin forårsaker mer uttalt takykardi sammenlignet med adrenalin i doser som fører til samme inotrope effekt.

Dobutamin er, i motsetning til adrenalin og idopamin, en inodilator. Ved en dose på opptil 5 mcg/kg/min har det hovedsakelig en inotropisk og vasodilaterende effekt, stimulerer beta1- og beta2-adrenoreseptorer og har praktisk talt ingen effekt på α-adrenoreseptorer. Ved en dose på mer enn 5–7 mcg/kg/min begynner legemidlet å virke på α-reseptorer og øker dermed etterbelastningen. Når det gjelder inotropisk effekt, er dobutamin ikke dårligere enn adrenalin og overgår dopamin. Hovedfordelen med dobutamin fremfor dopamin og adrenalin er at dobutamin øker oksygenforbruket i myokardiet i mindre grad og øker oksygentilførselen til myokardiet i større grad. Dette er spesielt viktig når det brukes hos pasienter med koronar hjertesykdom.

Isoproterenol bør rangeres først når det gjelder sin positive inotrope effekt. For å oppnå kun den inotrope effekten brukes isoproterenol i en dose på 25–50 ng/kg/min. I høye doser har legemidlet en kraftig positiv kronotropisk effekt, og på grunn av denne effekten øker det hjertefunksjonen ytterligere.

Dopexamin er et syntetisk katekolamin, strukturelt likt dopamin og dobutamin. Dens strukturelle likhet med de ovennevnte legemidlene gjenspeiles i dets farmakologiske egenskaper - det er en kombinasjon av effektene av dopamin og dobutamin. Sammenlignet med dopamin og dobutamin har dopexamin mindre uttalte inotrope egenskaper. Optimale doser av dopexamin, der de kliniske effektene uttrykkes maksimalt, varierer fra 1 til 4 mcg/kg/min.

Adrenomimetika, som har en beta-stimulerende effekt i sitt virkningsspektrum, kan forkorte atrioventrikulær (AV) ledning og dermed bidra til utvikling av takyarytmi. Adrenomimetika med en dominerende effekt på alfa-adrenoreseptorer er i stand til å øke vaskulær tonus og kan brukes som vasopressorer.

Farmakokinetikk

Biotilgjengeligheten til adrenomimetika avhenger i stor grad av administrasjonsveien. Etter oral administrering er legemidler ikke effektive fordi de raskt konjugeres og oksideres i mage-tarmslimhinnen. Ved subkutan og intramuskulær administrering absorberes legemidler mer fullstendig, men absorpsjonshastigheten bestemmes av tilstedeværelsen eller fraværet av en vasokonstriktoreffekt, noe som forsinker denne prosessen. Når adrenomimetika kommer inn i den systemiske blodbanen, binder de seg svakt (10-25%) til alfa-1-syreglykoproteiner i blodplasma. I terapeutiske doser trenger adrenomimetika praktisk talt ikke inn i BBB og har ingen sentrale effekter.

I den systemiske sirkulasjonen metaboliseres de fleste adrenomimetika av de spesifikke enzymene MAO og katekol ortometyltransferase (COMT), som finnes i varierende mengder i lever, nyrer, lunger og blodplasma. Et unntak er isoproterenol, som ikke er et substrat for MAO. Noen legemidler er konjugert med svovelsyre og glukuronsyre (dopamin, dopexamin, dobutamin). Høy aktivitet av COMT og MAO i forhold til adrenomimetika bestemmer den korte virkningsvarigheten til legemidler i denne gruppen, uansett administrasjonsvei. Metabolitter av adrenomimetika har ikke farmakologisk aktivitet, med unntak av metabolitter av adrenalin. Metabolittene har beta-adrenolytisk aktivitet, noe som kan forklare den raske utviklingen av takyfylaksi til adrenalin. Den andre mekanismen for takyfylaksi, etablert relativt nylig, er blokkering av legemidlers virkning av beta-arrestin-proteinet. Denne prosessen initieres ved binding av adrenomimetika til de tilsvarende reseptorene. Adrenomimetika forekommer kun uendret i urin i små mengder.

Toleranse og bivirkninger

Spekteret av bivirkninger av adrenerge legemidler skyldes deres overdreven stimulering av de tilsvarende adrenerge reseptorene.

Adrenomimetika bør ikke foreskrives ved alvorlig arteriell hypertensjon (f.eks. feokromocytom), alvorlig aterosklerose, takyarytmi, tyreotoksikose. Adrenomimetika med overveiende vasokonstriktorvirkning bør ikke brukes ved:

• LV-svikt mot bakgrunn av høy systemisk vaskulær motstand;
• RV-svikt mot bakgrunn av økt lungemotstand;
• renal hypoperfusjon.

Ved behandling med MAO-hemmere bør dosen av adrenomimetika reduseres flere ganger eller ikke brukes i det hele tatt. Det anbefales ikke å kombinere disse legemidlene med noen generelle anestetika (halotan, cyklopropan). Adrenomimetika bør ikke brukes som initial behandling for hypovolemisk sjokk. Hvis de brukes, kun i små doser mot bakgrunn av intensiv volumterapi. En av kontraindikasjonene er tilstedeværelsen av hindringer for fylling eller tømming av ventriklene: hjertetamponade, konstriktiv perikarditt, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, aortastenose.

Samspill

Halogenerte inhalasjonsanestetika øker myokardiets følsomhet for katekolaminer, noe som kan føre til livstruende hjertearytmier.

Trisykliske antidepressiva forsterker den hypertensive effekten av dobutamin, adrenalin, noradrenalin og reduserer den hypertensive effekten av dopamin og efedrin; effekten av fenylefrin kan enten forsterkes eller svekkes.

MAO-hemmere forsterker effekten av dopamin, adrenalin, noradrenalin og efedrin betraktelig, så samtidig bruk bør unngås.

Bruk av adrenerge midler i obstetrikk mot bakgrunnen av bruk av oksytocin kan forårsake alvorlig hypertensjon.

Bretylium og guanetidin forsterker virkningen av dobutamin, adrenalin og noradrenalin, og kan provosere frem utviklingen av hjertearytmier eller hypertensjon.

Det er farlig å kombinere adrenomimetika (spesielt adrenalin) med CG på grunn av økt risiko for å utvikle rus.

Det er ikke tilrådelig å bruke adrenomimetika sammen med hypoglykemiske midler, siden effekten av sistnevnte svekkes.