Adrenostimulanter og adrenerge agonister

Alle adrenostimulatorer har en strukturell likhet med naturlig adrenalin. Noen av dem kan ha en uttalt positive inotrope egenskaper (kar), andre - eller overveiende vasokonstriktor vasokonstriktoreffekter (fenylefrin, noradrenalin, metoksamin og efedrin), og de kombinerte kalt vasopressorer.

[1]

Adrenostimulatorer og adrenomimetika: et sted i terapi

I praksis med anestesiologi og intensiv omsorg er den dominerende metoden for kardiotonisk og vasopressorinnføring IV. Videre kan adrenomimetika administreres bolus og anvendt infusjon. I klinisk anestesiologi brukes adrenomimetika med overveiende positive inotrope og kronotrope effekter hovedsakelig i følgende syndromer:

• lavt SV syndrom forårsaket av venstre eller høyre ventrikkelfeil (LV eller RV) (epinefrin, dopamin, dobutamin, isoproterenol);
• hypotensivt syndrom (fenylefrin, norepinefrin, metoksamin);
• bradykardi, med ledningsforstyrrelser (isoproterenol, epinefrin, dobutamin);
• bronkospastisk syndrom (epinefrin, ephedrin, isoproterenol);
• anafylaktoid reaksjon ledsaget av hemodynamiske lidelser (epinefrin);
• Betingelser ledsaget av en reduksjon i diuresis (dopamin, dopexamin, fenoldopa).

De kliniske situasjonene der vasopressorer skal brukes er som følger:

• redusert OPS forårsaket av overdose av vasodilatatorer eller endotoxemi (endotoksisk sjokk);
• bruk av fosfodiesterasehemmere for å opprettholde det nødvendige perfusjonstrykk;
• behandling av hjertesvikt i hjertet på bakgrunn av arteriell hypotensjon
• anafylaktisk sjokk;
• intracardial shunt fra høyre til venstre;
• Nødvendig korreksjon av hemodynamikk mot hypovolemi;
• Vedlikehold av nødvendig perfusjonstrykk ved behandling av pasienter med myokarddysfunksjon, som er ildfast mot inotrop og volumetrisk behandling.

Det er mange protokoller som regulerer bruk av kardiotoniske eller vasopressorer i en bestemt klinisk situasjon.

Ovennevnte er de vanligste indikasjonene på bruk av medisiner i denne klassen, men det bør understrekes at hvert legemiddel også har sine egne individuelle indikasjoner. For eksempel, er det epinefrin stoffet for akutt hjertesvikt - av medikamenter i dette tilfelle, i tillegg til I / intrakardial infusjon. Uunnværlig adrenalin i anafylaktisk sjokk, allergisk larynksødem, akutte anfall av astma, allergiske reaksjoner, når du bruker utviklings medisiner. Men fortsatt er hovedindikasjonen for bruken akutt hjertesvikt. Adrenomimetikk i en eller annen grad virker på alle adrenerge reseptorer. Adrenalin brukes ofte etter hjerteoperasjon med IR for korreksjon av myokardial dysfunksjon på grunn av postiskemiske reperfusjon og syndrom. Det anbefales å bruke adrenomimetikk ved små CB-syndrom på bakgrunn av lav OPS. Epinefrin er det valgte stoffet i behandlingen av alvorlig LV-mangel. Det bør understrekes at i disse tilfellene er det nødvendig å bruke doser, noen ganger flere ganger over 100 ng / kg / min. I slike kliniske situasjoner for å redusere pressoreffekten av adrenalin overdreven, må den kombineres med vasodilatorer (f.eks nitroglycerin 25-100 ng / kg / min). Ved en dose på 10 til 40 ng / kg / min av epinefrin gir den samme hemodynamisk virkning som dopamin i en dose på 2,5-5 mg / kg / min, men fører til mindre takykardi. For å forhindre arytmi, takykardi og myokardial ischemi - effekter utvikles ved høye doser, kan adrenalin kombineres med beta-blokkere (f.eks Esmolol i en dose på 20-50 mg).

Dopamin er det valgte stoffet når en kombinasjon av inotrop og vasokonstriksjon er nødvendig. En av de signifikante negative bivirkningene av dopamin ved bruk av store doser medikamenter er takykardi, takyarytmi og økt myokardisk oksygenbehov. Dopamin brukes ofte i kombinasjon med vasodilatatorer (natrium nitroprussid eller nitroglyserin), spesielt når du bruker medisiner i store doser. Dopamin er det valgte stoffet når det kombineres med LV-mangel og nedsatt diurese.

Dobutamin brukes som en monoterapi eller i kombinasjon med nitroglyserin for pulmonal hypertensjon, fordi dobutamin reduserer pulmonal vaskulær motstand i en dose på opptil 5 μg / kg / min. Denne egenskapen til dobutamin brukes til å redusere prostata etterbelastning ved behandling av høyre ventrikulær svikt.

Isoproterenol er et legemiddel i behandlingen av myokardial dysfunksjon på bakgrunn av bradykardi og høy vaskulær motstand. Videre bør dette stoffet bli brukt i behandlingen av lav molekylvekt syndrom hos pasienter med obstruktive pulmonale sykdommer, særlig hos pasienter med astma. Isoproterenol negative egenskaper er dens evne til å redusere koronar blodstrøm, slik at bruken av legemidlene skal begrenses i pasienter med koronar arteriesykdom. Isoproterenol brukes for pulmonal hypertensjon, da det er en av de få stoffer som forårsaker vasodilatasjon for mindre fartøyer bratt sirkulasjon. I samme sammenheng er den mye brukt i behandlingen av RV-mangel på grunn av lungehypertensjon. Isoproterenol øker automatikk og ledning av hjertemuskelen, slik det er brukt i bradyarytmier, sinus, AV-blokkering. Å ha en positiv kronotrop og bathmotropic isoproterenol kombinert med evnen til å utvide blodkar i lungekretsløpet har gjort det valg av medikamenter for å gjenopprette den rytme og skape de mest gunstige betingelser for funksjon av pankreas etter hjertetransplantasjon.

Dopexamin, i sammenligning med dopamin og dobutamin, har mindre utprøvde inotrope egenskaper. I kontrast er de diuretiske egenskapene til dopex-min mer uttalt, så det brukes ofte til å stimulere diurese i septisk sjokk. I tillegg er dopexamin også i denne situasjonen brukt for å redusere endotoksemi.

Fenylefrin er den mest brukte vasopressoren. Påfør det ved kollaps og hypotensjon, assosiert med en reduksjon i vaskulær tone. I tillegg, i kombinasjon med kardiotonika, brukes den til behandling av lav-CB-syndrom for å gi nødvendig perfusjonstrykk. Til samme formål brukes det ved anafylaktisk støt i kombinasjon med epinefrin og bulkbelastning. Kjennetegnet ved en hurtig virkningsstart (1-2 min), virkningsvarighet etter bolus - 5 min, terapi vanligvis begynne med en dose på 50-100 mikrogram, og deretter overført til infusjon av medikament ved en dose på 0,1-0,5 mg / kg / min . Anafylaktisk og septisk sjokk fenylefrin dose for korrigering av vaskulær insuffisiens kan nå 1,5-3 ug / kg / min.

Noradrenalin i tillegg situasjoner med selve hypotensjon, administrert til pasienter med myokardial dysfunksjon som ikke kan behandles med inotrope terapi og volum, for å opprettholde det ønskede perfusjonstrykket. Noradrenalin er mye brukt for å opprettholde blodtrykket ved bruk av inhibitorer av fosfodiesteraser å korrigere myokardial dysfunksjon på grunn av bukspyttkjertelinsuffisiens. I tillegg brukes adrenomimetika i anafylaktoide reaksjoner, når det er en kraftig reduksjon i systemmotstanden. Av alle vasopressorer begynner noradrenalin å virke raskere - den effekt som observeres etter 30 sekunder, og varigheten av virkningen etter bolus - 2 min, behandling starter vanligvis med PM infusjon ved en dose på 0,05-0,15 mg / kg / min.

Efedrin kan brukes i kliniske situasjoner, når det er en reduksjon i systemisk resistens hos pasienter med obstruktiv lungesykdom, da ephedrin forårsaker bronkodilasjon ved å stimulere beta2-reseptorer. I tillegg er ephedrin i bedøvelsesøvelse brukt til å øke blodtrykket, spesielt ved spinalbedøvelse. En bred bruk av efedrin som finnes i myasthenia gravis, narkolepsi, narkotikaforgiftning og sovende piller. Effekten av rusmidler observeres etter 1 minutt og varer etter en bolusinjeksjon fra 5 til 10 minutter. Terapi starter vanligvis med en dose på 2,5-5 mg.

Methoksamin brukes i situasjoner hvor det er nødvendig å raskt eliminere hypotensjon, siden det er en ekstremt kraftig vasokonstriktor. Det preges av en hurtig tiltak (1 til 2 minutter), virkningsvarighet etter bolusadministrasjon er 5-8 minutter, behandlingen starter vanligvis med en dose på 0,2-0,5 mg.

Hyperstimulering av alfa-reseptorer i blodkar kan føre til alvorlig hypertensjon, mot hvilken et hemorragisk slag kan utvikle seg. Spesielt farlig kombinasjon av takykardi og høyt blodtrykk som kan føre til pasienter med koronar arteriesykdom angina, og i pasienter med redusert funksjonelle reserver infarkt kortpustethet og lungeødem.

Spennende alfa-reseptorer, adrenomimetika øker intraokulært trykk, slik at de ikke kan brukes til glaukom.

Bruk av høye doser medikamenter med alfa-stimulerende virkning i lang tid, samt små doser av disse legemidlene hos pasienter med perifer vaskulær sykdom, kan forårsake vasokonstriksjon og perifer sirkulasjonsforstyrrelser. Den første manifestasjonen av overdreven vasokonstriksjon kan være piloereksjon (goosebump).

Ved bruk av adrenomimetikk hemmer stimulering av beta2-reseptorer frigjøringen av insulin fra bukspyttkjertelceller, noe som kan føre til hyperglykemi. Stimulering av alfa-reseptorer kan ledsages av en økning i tonen i blærens sphincter og en forsinkelse i urinen.

Den ekstravaskulære administrasjonen av adrenomimetika kan føre til nekrose og hudsløving.

[2], [3]

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Grunnlaget for virkningsmekanismen til de fleste av de farmakologiske virkninger av denne gruppen av legemidler er, som navnet antyder, en rekke stimulering av adrenerge reseptorer. Den positive, inotrope effekt av medikamentet på grunn av virkningen av beta-adrenerge reseptorer i hjertet, er vasokonstriksjon et resultat av stimulering av alfa-1-adrenergisk vaskulær og vasodilatasjon er forårsaket av aktivering av både alfa2- og beta2-adrenerge reseptorer. Noen adrenostimulyatorov denne gruppen (dopamin og dopeksamin) i tillegg til å stimulere adrenerge og dopaminreseptorer, noe som fører til mer vasodilatasjon og en liten økning i kardial kontraktilitet. Det nye stoffet fenoldopam er en selektiv stimulator av DA1-reseptorer. Den har en kraftig selektiv effekt på nyrene, noe som medfører en økning i PC. Fenolopa har en svært svak positiv inotrop effekt i kombinasjon med vasodilasjon.

Adrenomimetika har en uttalt effekt på de glatte musklene i indre organer. Stimulerende beta2-adrenerge reseptorer i bronkiene, de slapper av glatt muskler i bronkiene og eliminerer bronkospasmer. Tone og motilitet i mage- og tarmkanalen, er livmoren under påvirkning agonister redusert (på grunn av eksiteringen av alfa- og beta-adrenoseptorer) tonet sfinktere (stimulering av alfa-adrenerge). Agonister ha en fordelaktig effekt på NRM, spesielt mot muskeltretthet, som er assosiert med en økning i utslipp fra presynaptiske terminaler of Arts, i tillegg til den direkte effekten av agonister på muskel.

En ganske betydelig effekt utøves av adrenomimetika ved metabolisme. Agonister stimulerer glykogenolyse (hyperglykemi inntreffer, melkesyre, og kaliumione-innholdet øker i blodet) og lipolyse (økningen i plasma frie fettsyrer). Glikogenoliticheskoe agonister virkning på grunn, tilsynelatende, med en stimulerende effekt på beta 2-reseptorer i muskelceller, lever og aktivering av membranenzym adenylatcyklase. Sistnevnte fører til akkumulering av cAMP, som katalyserer overgangen av glykogen til glukose-1-fosfat. Denne egenskapen for adrenomimetika, spesielt epinefrin, brukes til behandling av hypoglykemisk koma eller med en overdose av insulin.

Når de utsettes for agonister for CNS-eksitasjon dominerer virkningene - kan oppleve engstelse, skjelving, stimulering oppkast senter, etc. Generelt agonister stimulerer metabolismen, økt oksygenforbruk ..

Alvorlighetsgraden av effektene av adrenostimulanter bestemmes av følgende faktorer:

• konsentrasjon av legemidler i plasma;
• følsomhet av reseptoren og dens evne til å binde agonisten;
• betingelser for transport av kalsiumioner i cellen.

Spesielt viktig er affiniteten til ett eller annet legemiddel for en bestemt type reseptor. Den siste, til slutt, på grunn av effekten av narkotika.

Alvorlighetsgraden og arten av effekten av mange adrenostimulanter er i stor grad avhengig av dosen som brukes, følsomheten av adrenerge reseptorer til forskjellige legemidler er ikke det samme.

For eksempel, i små doser (30-60 ng / kg / min) virker epinefrin hovedsakelig på beta-reseptorer, i store doser (90 ng / kg / min og høyere) foregår alfa stimulering. I en dose på 10-40 ng / kg / min gir epinefrin samme hemodynamiske effekt som dopamin i en dose på 2,5-5 μg / kg / min, samtidig som det forårsaker en mindre takykardi. I store doser (60-240 ng / kg / min) kan adrenomimetika forårsake arytmi, takykardi, økt myokardiell oksygenbehov og som en følge av myokardisk iskemi.

Dopamin, så vel som epinefrin, er en kardiotonisk. Det skal bemerkes at dopamin i forhold til effekten på alfa-reseptorer er omtrent halvparten så god som epinefrin, men effektene av inotrope virkninger er sammenlignbare. Ved lave doser (2,5 ug / kg / min) av dopamin fortrinn stimulerer de dopaminerge reseptorer, og i en dose på 5 mikrogram / kg / min aktiverer beta 1- og alfa-reseptorer dominerer mens den positive inotrope virkning. I en dose på 7,5 μg / kg / min og høyere dominerer alfa stimulering, sammen med vasokonstriksjon. I store doser (over 10-5 μg / kg / min) forårsaker dopamin en ganske uttalt takykardi, noe som begrenser bruken av dette, særlig hos pasienter med IHD. Det ble funnet at dopamin forårsaker mer uttalt takykardi sammenlignet med epinefrin i doser som fører til samme inotrope effekt.

Dobutamin, i motsetning til epinefrin av idopamin, refererer til inoditorer. Ved en dose på 5 mikrogram / kg / min i hovedsak har positiv inotrop og vasodilaterende virkning, stimulerende beta 1 og beta2-adrenerge reseptorer og nesten ingen virkning på a-adrenerge reseptorer. I en dose på mer enn 5-7 mcg / kg / min, begynner stoffet å utøve en effekt på reseptorene, og øker dermed etterbelastningen. På grunn av den inotrope effekten er dobutamin ikke dårligere enn epinefrin og overgår dopamin. Den største fordelen med dobutamin i forhold til dopamin og epinefrin er at dobutamin mindre øker oksygenforbruket i myokardiet og øker økningen av oksygen til myokardiet. Dette er spesielt viktig når det brukes hos pasienter med IHD.

På grunn av styrken av den positive inotrope virkningen, bør isoproterenol settes på første plass. For å oppnå bare en inotrop effekt, er isoproterenol brukt i en dose på 25-50 ng / kg / min. I store doser har legemidlet en kraftig positiv kronotrop effekt, og takket være denne effekten øker produktiviteten til hjertet ytterligere.

Dopexamin, et syntetisk katekolamin, er strukturelt lik dopamin og dobutamin. Dens strukturelle likhet med de nevnte stoffene gjenspeiles i dets farmakologiske egenskaper - det er som en kombinasjon av effekter av dopamin og dobutamin. Sammenlignet med dopamin og dobutamin, har dopexamin mindre utprøvde inotrope egenskaper. Optimale doser av dopexamin, hvor dets kliniske effekter maksimalt uttrykkes, varierer fra 1 til 4 μg / kg / min.

Adrenomimetikk, hvis aktivitetsspektrum har en beta-stimulerende effekt, kan forkorte atrioventrikulær (AB) ledning og dermed bidra til utvikling av takyarytmier. Adrenomimetika med en dominerende effekt på alfa-adrenerge reseptorer kan øke vaskulær tone og kan brukes som vasopressorer.

Farmakokinetikk

Biotilgjengeligheten av adrenomimetika er i stor grad avhengig av administreringsveien. Etter inntak er narkotika ikke effektive, fordi de ikke er effektive. De er raskt utsatt for konjugering og oksidasjon i mage-tarmslimhinnen. Med n / k og / m absorberes administrering av medikamenter fullstendig, men absorpsjonshastigheten bestemmes av nærvær eller fravær av vasokonstriktiv effekt, noe som forsinker denne prosessen. Å komme inn i den systemiske blodstrømmen binder adrenomimetikken svakt (10-25%) til a1-syre glykoproteinene i blodplasmaet. I terapeutiske doser penetrerer adrenomimetik praktisk talt ikke BBB og har ikke sentrale effekter.

I den systemiske blodstrømmen metaboliseres de fleste adrenomimetika ved spesifikke MAO-enzymer og katecholortomethyltransferase (COMT), som er i forskjellige mengder i lever, nyrer, lunger og blodplasma. Et unntak er isoproterenol, som ikke er et substrat for MAO. Noen stoffer er konjugert med svovelsyre og glukuronsyrer (dopamin, dopexamin, dobutamin). Den høye aktiviteten til COMT og MAO med hensyn til adrenomimetikk bestemmer den korte virkningsperioden for medikamenter av denne gruppen i en hvilken som helst administreringsvei. Metabolitter av adrenomimetika har ikke farmakologisk aktivitet unntatt epinefrinmetabolitter. Dets metabolitter har beta-adrenolytisk aktivitet, som kanskje forklarer den raske utviklingen av takykylaxis mot epinefrin. Den andre mekanismen for tachyphylaxis, etablert relativt nylig, er blokkering av virkningen av stoffer med protein beta-arestin. Denne prosessen utløses av bindingen av adrenomimetika til de tilsvarende reseptorer. Adrenomimetikk forekommer bare i små mengder i urinen i uendret form.

Toleranse og bivirkninger

Spekteret av bivirkninger av adrenomimetikk skyldes deres overdrevne stimulering av de tilsvarende adrenerge reseptorene.

Adrenomimetika bør ikke foreskrives med alvorlig arteriell hypertensjon (for eksempel med feokromocytom), alvorlig aterosklerose, takyarytmi, tyrotoksikose. Adrenomimetika med overveiende vasokonstriktiv virkning bør ikke brukes når:

• LV-mangel mot en bakgrunn av høy systemisk vaskulær resistens;
• Insuffisient av prostata på bakgrunn av økt pulmonal resistens;
• nyre hyperperfusjon.

Ved behandling med MAO-hemmere bør dosen av adrenomimetika reduseres flere ganger eller ikke brukes i det hele tatt. Det anbefales ikke å kombinere disse legemidlene med noen vanlige anestetika (halotan, cyklopropan). Du kan ikke bruke adrenomimetika som en første behandling for hypovolemisk sjokk. Hvis du skal bruke, så bare i små doser mot bakgrunnen for intensiv volemisk terapi. En av de kontraindikasjoner er nærværet av eventuelle hindringer for den ventrikulære fylling eller tømming: Hjertetamponade, konstriktiv perikarditt, hypertrofisk kardiomyopati obstruktiv, aortastenose.

Interaksjon

Halogenerte inhalasjonsanestetika øker følsomheten til myokardiet til katekolaminer, noe som kan føre til livstruende hjertearytmier.

Tricykliske antidepressiva midler øker den hypertensive effekten av dobutamin, epinefrin, norepinefrin, reduserer den hypertensive effekten av dopamin og ephedrine; effekten av fenylefrin kan både intensivere og dempe.

MAO-hemmere multipliserer virkningen av dopamin, epinefrin, norepinefrin og ephedrin, slik at samtidig bruk bør unngås.

Bruk av adrenomimetikk i obstetrik mot bakgrunnen av bruk av oksytacin kan forårsake alvorlig hypertensjon.

Brethil og guanethidin forsterker virkningen av dobutamin, epinefrin, norepinefrin og kan provosere utviklingen av hjertearytmier eller hypertensjon.

Det er farlig å kombinere adrenomimetika (spesielt epinefrin) med SG på grunn av økt risiko for rus.

Det er upassende å bruke adrenomimetika med hypoglykemiske midler, siden effekten av sistnevnte er svekket.