Multippel sklerose - årsaker og patogenese

Årsaker til multippel sklerose

Årsaken til multippel sklerose er fortsatt ukjent. Det finnes ingen overbevisende bevis for at et virus eller andre smittestoffer er den eneste årsaken til denne sykdommen. Virus har imidlertid blitt ansett som den mest sannsynlige etiologiske faktoren for sykdommen, noe som ble støttet av epidemiologiske data og noen av deres velkjente egenskaper. Enkelte virus kan påvirke immunforsvarets tilstand, vedvare i latent form i sentralnervesystemet og forårsake demyelinisering i sentralnervesystemet. Dessuten har pasienter med multippel sklerose, ifølge noen data, endret immunreaktivitet mot noen vanlige virus, inkludert en økt reaksjon på meslingevirus. Subakutt skleroserende panencefalitt, en sjelden komplikasjon av meslingeinfeksjon som manifesterer seg mange år etter en tilsynelatende gunstig bedring av sykdommen, kan tjene som en modell for virusenes vedvarende tilstand i sentralnervesystemet. Noen virus og noen bakterier kan være assosiert med utviklingen av akutt spredt encefalomyelitt (ADEM). Det er vanligvis en monofasisk demyeliniserende sykdom, patologisk lik, men ikke identisk med, multippel sklerose. Hundepestvirus, som er nært beslektet med meslingevirus, har blitt foreslått å være Kurtzkes "primære effekt av multippel sklerose", som de innfødte færøyingene ble smittet med fra hunder brakt til øyene av britiske tropper. Theilers murine encefalomyelittvirus, et picornavirus, er en eksperimentell modell for CNS-demyelinisering hos gnagere, deres naturlige verter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Miljøfaktorer

Miljøfaktorer, inkludert eksponering for virus- og bakterielle agenser som Epstein-Barr-virus (EBV), humant herpesvirus type 6 og Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], samt røyking [ 6 ], vitaminmangel [ 7 ], kosthold [ 8 ], [ 9 ] og eksponering for UV-stråling [ 10 ] har vært assosiert med utvikling av multippel sklerose.

Fremmede agenser kan ha et nukleært antigen som er strukturelt homologt med komponenter i myelinskjeden, slik som proteolipidprotein, myelinbasisk protein og myelin-assosiert glykoprotein. Når immunceller aktiveres av disse patogenene, oppstår det derfor skade på myelinskjeden.

Det finnes nå bevis for at røyking spiller en viktig rolle i utviklingen av multippel sklerose på grunn av dannelsen av nitrogenoksid (NO) og karbonmonoksid (CO). NO er en giftig løselig gass som i patologiske konsentrasjoner kan skade nevroner og oligodendrocytter [ 11 ], [ 12 ]. NO-indusert lipidperoksidasjon og mitokondriell skade kan føre til oligodendrocytt-apoptose, aksonal degenerasjon og demyelinisering [ 13 ].

En tidligere studie viste at CO-eksponering resulterer i blokkering av vevsoksygenering [ 14 ], nedbrytning av myelinbasisk protein (MBP) og aksonal skade, samt en påfølgende inflammatorisk respons inkludert invasjon av aktiverte mikroglia og CD4+ lymfocytter i CNS, noe som fører til demyelinisering [ 15 ].

Vitaminmangel (spesielt vitamin D og B12) regnes som en risikofaktor for multippel sklerose. Vitamin D er en gruppe fettløselige sekosteroider som inkluderer vitamin D3 (kolekalsiferol) og vitamin D2 (ergokalsiferol). Kolekalsiferol kan produseres i huden ved ultrafiolett B-stråling på 7-dehydrokolesterol, som er en forløper for kolekalsiferol.

I leveren omdannes kolekalsiferol til prohormonet kalsidiol [25(OH)D3] ved hepatisk hydroksylering. I nyrene erstatter et renalt hydroksyleringstrinn deler av kalsidiolen med kalsitriol, som er den biologisk aktive formen av vitamin D. I sirkulasjonen binder kalsitriol seg til vitamin D-bindende protein og transporteres til ulike målvev, hvorfra det binder seg til spesifikke intracellulære reseptorer og spiller en viktig rolle i celleproliferasjon og -differensiering [ 16 ]. I tillegg spiller dette vitaminet en rolle i genuttrykk og immunregulering [ 17 ], samt i induksjon av B-lymfocytt-apoptose [ 18 ], IL-10-syntese [ 19 ] og undertrykkelse av proinflammatoriske cytokiner som IFN-γ [ 20 ] og IL-2 [ 21 ].

Vitamin B12 er en viktig faktor i dannelsen av myelinskjedekomponenter. Mangel på dette vitaminet kan derfor være en viktig årsak til nevrologiske sykdommer som multippel sklerose. Resultater fra en tidligere studie av pasienter med multippel sklerose viste at vitamin B12-tilskudd forbedret det kliniske forløpet av multippel sklerose [ 22 ].

I tillegg til vitaminmangel har kortvarig eksponering for sollys blitt identifisert som en potensiell risikofaktor for utvikling av multippel sklerose. Resultatene fra en tidligere studie viste en invers sammenheng mellom eksponering for ultrafiolett stråling og forekomsten av multippel sklerose. Til støtte for denne sammenhengen er sollys en viktig kilde til vitamin D3, og gjennom induksjon av T-regulatoriske (Treg) celler og antiinflammatoriske cytokiner som IL-10 og TNF-α, kan det ha immunmodulerende effekter på menneskekroppen. MS [ 23 ].

Ifølge tidligere rapporter kan kosthold være en miljøfaktor involvert i utviklingen av multippel sklerose [ 24 ]. Studier har vist en signifikant negativ sammenheng mellom risikoen for multippel sklerose og høyt fiskeinntak [ 25 ], en positiv signifikant sammenheng mellom høyt kaloriinntak basert på animalsk fett og risikoen for multippel sklerose [ 26 ], en ikke-signifikant redusert risiko mellom forekomsten av multippel sklerose og høyere fiskeinntak av linolsyre, og en positiv signifikant sammenheng mellom fedme hos ungdomsjenter og risikoen for multippel sklerose [ 27 ].

Mulige mekanismer for virusindusert demyelinisering

• Direkte viruseksponering
• Viral penetrasjon inn i oligodendrocytter eller Schwann-celler forårsaker demyelinisering ved cellelyse eller endring av cellulær metabolisme
• Ødeleggelse av myelinmembranen av et virus eller dets produkter
• Virusindusert immunrespons
• Antistoffproduksjon og/eller cellemediert respons på virale antigener på cellemembranen
• Sensibilisering av vertsorganismen for myelinantigener
• Nedbrytningen av myelin på grunn av infeksjon, med fragmenter som kommer inn i den generelle blodbanen
• Inkorporering av myelinantigener i virushylsteret
• Modifisering av myelinmembranantigener
• Kryssreagerende antigener av viruset og myelinproteiner
• Demyelinisering som en sideprosess
• Dysfunksjon av immunsystemets reguleringsmekanismer under påvirkning av virus

En sykdom som ligner på spinal multippel sklerose er forårsaket av et retrovirus, humant T-celle lymfotropisk virus type 1. Sykdommen er kjent i forskjellige geografiske områder som tropisk spastisk paraparese eller HIV-assosiert myelopati. Både tropisk spastisk paraparese og HIV-assosiert myelopati er sakte progressive myelopatier karakterisert ved vaskulopati og demyelinisering. Bevis for at multippel sklerose er forårsaket av et retrovirus er fortsatt ufullstendige, til tross for at DNA-sekvenser fra humant T-celle lymfotropisk virus type 1 har blitt identifisert hos noen pasienter med multippel sklerose. Massiv demyelinisering assosiert med subakutt infeksjon med herpes simplex virus type 6 har også blitt beskrevet. Det finnes noen bevis for at visse bakterier, spesielt klamydia, kan være involvert i utviklingen av multippel sklerose, men dette krever også bekreftelse.

Rollen til genetiske faktorer i utviklingen av multippel sklerose

Rollen til rasemessige og etniske faktorer i dannelsen av predisposisjon for multippel sklerose er vanskelig å skille fra påvirkningen av eksterne faktorer. Etterkommere av innvandrere fra Skandinavia og Vest-Europa, preget av høy risiko for multippel sklerose, slo seg derfor ned i Canada, de nordlige og vestlige regionene i USA, hvor det også er en relativt høy forekomst av multippel sklerose. Selv om Japan ligger i samme avstand fra ekvator, er forekomsten av multippel sklerose i dette landet lav. Dessuten har en rekke studier vist at risikoen for å utvikle sykdommen varierer mellom forskjellige etniske grupper som bor i samme område. For eksempel er sykdommen sjelden hos svarte afrikanere og er ukjent i noen etnisk rene befolkningsgrupper av aboriginer, inkludert eskimoer, inuitter, indianere, australske aboriginer, maoristammen på New Zealand eller samestammen.

Genetiske markører for predisposisjon for multippel sklerose er identifisert i studier av tvillinger og familiære tilfeller av sykdommen. I vestlige land er risikoen for å utvikle sykdommen hos førstegradsslektninger til en pasient 20–50 ganger høyere enn gjennomsnittet for befolkningen. Konkordansraten hos identiske tvillinger er ifølge flere studier omtrent 30 %, mens den hos toeggede tvillinger og andre søsken er mindre enn 5 %. Dessuten har det blitt vist at konkordansraten hos identiske tvillinger kan være høyere når man tar hensyn til tilfeller der magnetisk resonansavbildning (MR) avslører asymptomatiske lesjoner i hjernen. Disse studiene bemerket ingen avhengighet av kliniske trekk eller alvorlighetsgraden av sykdommen av dens familiære natur. Spesifikke gener assosiert med multippel sklerose er ikke identifisert, og typen overføring av sykdommen tilsvarer polygen arv.

Genomscreening

Multisenterstudier som screener hele genomet, gjennomføres for å identifisere mulige gener for multippel sklerose. Disse studiene har allerede testet mer enn 90 % av det menneskelige genomet, men har ikke klart å oppdage genetiske markører for sykdommen. Samtidig er det identifisert en genetisk kobling med HLA-regionen på den korte armen av kromosom 6 (6p21), noe som samsvarer med data om økt predisposisjon for multippel sklerose hos individer som bærer visse HLA-alleler. Selv om amerikanske og britiske forskere har vist en moderat kobling med HLA-regionen, har ikke kanadiske forskere funnet en slik kobling, men har, i likhet med finske forskere, funnet en sterk kobling med et gen lokalisert på den korte armen av kromosom 5. Noen HLA-alleler er kjent for å være assosiert med en høyere risiko for multippel sklerose, spesielt HLA-DR2-haplotypen (Drw15-subtypen). Risikoen for å utvikle multippel sklerose hos hvite europeere og nordamerikanere som bærer DR2-allelet er fire ganger høyere enn befolkningsgjennomsnittet. Den prediktive verdien av denne egenskapen er imidlertid begrenset fordi 30–50 % av pasienter med multippel sklerose er DR2-negative, mens DR2 finnes hos 20 % av den generelle befolkningen.

Andre risikofaktorer for utvikling av multippel sklerose

Risikoen for å utvikle multippel sklerose hos unge kvinner er dobbelt så høy som hos menn. Etter 40 år flater imidlertid kjønnsforholdet blant pasienter med multippel sklerose ut. Perioden med høyest risiko for å utvikle sykdommen er i andre til sjette leveår, selv om tilfeller av multippel sklerose har blitt rapportert blant små barn og eldre. Ifølge flere studier skiller ikke multippel sklerose i barndommen seg vesentlig fra sykdommen hos voksne, verken i kliniske manifestasjoner eller forløp. Etter 60 år utvikler multippel sklerose seg sjelden, og i noen kliniske serier utgjør disse tilfellene mindre enn 1 % av det totale antallet tilfeller av sykdommen.

Høyere sosioøkonomisk status er assosiert med høyere risiko for sykdommen, og tidligere virusinfeksjon er assosiert med forverring av sykdommen. Det har blitt foreslått at fysisk traume kan være en årsak til multippel sklerose, men denne oppfatningen er kontroversiell, siden en slik sammenheng ikke er overbevisende bekreftet av verken retrospektive eller prospektive studier. Studier av sykdomsforløpet under graviditet viser at sykdomsaktiviteten avtar i denne perioden, men i de første 6 månedene etter fødselen øker risikoen for forverring av sykdommen.

Myelino-oligodendocytisk kompleks

Myelin er en kompleks, metabolsk aktiv, lagdelt kappe som omgir aksoner med stor diameter. Den dannes av dobbeltlagsmembranutvekster av oligodendrocytter (i CNS) og Schwann-celler (i det perifere nervesystemet - PNS). Det indre laget av kappen er fylt med cytoplasmaet til de tilsvarende myelindannende cellene. Selv om myelinskjeden er følsom for direkte skade, kan den også lide når cellene som danner den blir skadet. Myelinskjeden i CNS og PNS har ulik følsomhet for inflammatorisk skade. Samtidig blir myelin i PNS sjeldnere skadet av demyelinisering i CNS og omvendt. Forskjeller mellom myelin i CNS og PNS spores også i sammensetningen av strukturelle proteiner, antigenstruktur og funksjonelle forhold til de tilsvarende cellene. I myelin i CNS er det viktigste strukturelle proteinet proteolipidproteinet (50 %), som er i kontakt med det ekstracellulære rommet. Det nest vanligste er myelinbasisk protein (30 %), som er lokalisert på den indre overflaten av dobbeltlagsmembranen. Andre proteiner, selv om de er tilstede i små mengder, kan også spille en antigenisk rolle i immunopatogenesen av multippel sklerose. Disse inkluderer myelin-assosiert glykoprotein (1 %) og myelin-oligodendrocytt-glykoprotein (mindre enn 1 %).

Fordi myelin-oligodendrocytt-komplekset i sentralnervesystemet (CNS) dekker flere aksoner enn myelin-lemmocytt-komplekset i PNS, er det mer følsomt for skade. I CNS kan dermed én oligodendrocytt myelinisere opptil 35 aksoner, mens det i PNS er én Schwann-celle per akson.

Myelin er et stoff med høy motstand og lav konduktivitet, som sammen med den ujevne fordelingen av natriumkanaler sikrer generering av aksjonspotensialer i visse spesialiserte områder av aksonet - Ranvier-knutene. Disse nodene dannes ved grensen mellom to områder dekket av myelin. Depolarisering av aksonmembranen skjer bare i området rundt Ranvier-knuten, som et resultat av at nerveimpulsen beveger seg langs nervefiberen i diskrete hopp - fra node til node - denne raske og energieffektive ledningsmetoden kalles saltatorisk ledning.

Siden myelin-oligodendrocytt-komplekset er følsomt for en rekke skadelige faktorer – metabolske, infeksiøse, iskemisk-hypoksiske, inflammatoriske – er demyelinisering mulig ved en rekke sykdommer. Et vanlig trekk ved demyeliniserende sykdommer er ødeleggelse av myelinskjeden med relativ bevaring av aksoner og andre støttende elementer. En rekke andre effekter, inkludert forgiftning med karbonmonoksid eller andre giftige stoffer, leverdysfunksjon, vitamin B12-mangel, virusinfeksjoner eller postvirale reaksjoner, må utelukkes i prosessen med å diagnostisere multippel sklerose. Primær inflammatorisk demyelinisering ved multippel sklerose eller ADEM er karakterisert ved perivaskulær infiltrasjon av inflammatoriske celler og multifokal fordeling av lesjoner i den subkortikale hvite substansen, og fokusene kan være symmetriske eller konfluente.

Patomorfologi ved multippel sklerose

Viktig informasjon om multippel sklerose er innhentet fra komparativ histologisk undersøkelse av demyeliniseringslesjoner (plakk) av ulik alder hos samme pasient, samt fra sammenligning av pasienter med ulike kliniske karakteristikker og forløp. Noen av pasientene døde som følge av det fulminante forløpet av nylig multippel sklerose, andre - av samtidige sykdommer eller komplikasjoner på et sent stadium av sykdommen.

Makroskopiske forandringer i hjernen og ryggmargen ved multippel sklerose er vanligvis ikke tydelig uttrykt. Kun mild atrofi av hjernebarken med utvidelse av ventriklene, samt atrofi av hjernestammen og ryggmargen observeres. Tette rosa-grå fordypninger som indikerer tilstedeværelsen av plakk under kan oppdages på den ventrale overflaten av pons, medulla oblongata, corpus callosum, synsnervene og ryggmargen. Plakk finnes i den hvite substansen, noen ganger i den grå substansen i hjernen. Plakk er oftest lokalisert i visse områder av den hvite substansen - for eksempel i nærheten av små vener eller postkapillære venuler. De oppdages ofte i nærheten av de laterale ventriklene - i de områdene der de subependymale venene går langs de indre veggene, samt i hjernestammen og ryggmargen - der pialvenene ligger inntil den hvite substansen. Individuelle plakk i den periventrikulære sonen har ofte en tendens til å slå seg sammen når de forstørres, spesielt i regionen av de bakre hornene i de laterale ventriklene. Diskrete ovale plakk i den hvite substansen i hemisfærene, orientert vinkelrett på ventriklene, kalles Dawsons fingre. Histologisk er de avgrensede betennelsessoner med eller uten demyelinisering som omgir de parenkymatøse venene og korresponderer med deres radiale forløp dypt inn i den hvite substansen.

Kliniske og patologiske data indikerer at synsnervene og den cervikale ryggmargen ofte påvirkes ved demyeliniserende sykdom. Det antas at den hyppige dannelsen av plakk i disse strukturene forklares av den mekaniske strekkingen de opplever under øyebevegelser eller nakkefleksjon, men gyldigheten av denne hypotesen er ikke bevist. Noen andre områder av hjernen er ofte involvert – gulvet i den fjerde ventrikkelen, den periaqueduktale sonen, corpus callosum, hjernestammen og cerebellarbanene. Overgangen mellom den grå og hvite substansen i hjernehalvdelene (den kortikomedullære overgangssonen) kan også være involvert, men de subkortikale U-formede overgangene forblir vanligvis intakte.

Multifokal demyelinisering er regelen ved multippel sklerose. I en obduksjonsserie av 70 pasienter med multippel sklerose hadde bare 7 % av pasientene hjerneskade (unntatt synsnervepatologi) uten ryggmargspåvirkning, og bare 13 % av pasientene hadde ryggmargsskade uten hjernepåvirkning.

Histologiske endringer ved multippel sklerose

De tidligste endringene før demyelinisering er fortsatt kontroversielle. I hjernen til pasienter med multippel sklerose finnes perivaskulære infiltrater bestående av lymfocytter, plasmaceller og makrofager i både demyelinisert og normalt myelinisert hvit substans. Disse cellene kan akkumuleres i de perivenulære Virchow-Robin-rommene mellom blodårene og hjerneparenkymet, som er koblet til cerebrospinalvæskens sirkulasjonssystem. Disse dataene kan betraktes som bevis på immunsystemets avgjørende patogenetiske rolle ved multippel sklerose. Ifølge indirekte tegn oppstår den inflammatoriske reaksjonen ikke bare som en konsekvens av endringer i myelin. Dette fremgår av tilstedeværelsen av lignende perivaskulære akkumuleringer av lymfocytter i netthinnen, uten myeliniserte fibre, hos pasienter med multippel sklerose. Ved multippel sklerose observeres perivaskulære infiltrater og fokale forstyrrelser i blod-retinalbarrieren.

Ulike tolkninger av mekanismen for myelin-destruksjon ved multippel sklerose har blitt foreslått. Noen mener at monocytter bare absorberer fragmenter av myelinskjeden som allerede er ødelagt av andre faktorer. Andre mener at monocytter er direkte involvert i ødeleggelsen av myelin. Makrofagmembraner inneholder klatrinbelagte fordypninger som ligger ved siden av myelinskjeden. Det antas at det er her den Fc-avhengige interaksjonen mellom antistoffet og reseptoren skjer, noe som fører til opsonisering av myelin av monocytter. Makrofager har også vist seg å penetrere myelinskjeden direkte, noe som forårsaker dannelse av vesikler i myelinen.

Myelin-nedbrytningsprodukter i cytoplasmaet til makrofager er markører for akutt demyelinisering. Sammensetningen og ultrastrukturen til disse fragmentene som befinner seg inne i makrofager tilsvarer normalt myelin. Etter hvert som nedbrytningen skjer, ødelegges ultrastrukturen, dråper av nøytralt fett dannes, og makrofagene får et skummende utseende. Slike makrofager forsvinner fra fokusene mye saktere og oppdages der 6–12 måneder etter akutt demyelinisering.

"Friske" demyeliniseringsfokus kjennetegnes av tilstedeværelsen av et stort antall celler, hovedsakelig B-celler, plasmaceller, CD4 ⁺ og CD8 ⁺ T-lymfocytter, og tidlige reaktive makrofager, som finnes i plakket og i kantene. Morfologisk kan akutte aksonale forandringer i form av globuler oppdages. Fullstendig eller mislykket remyelinisering observeres ofte i periferien av lesjonene. Noen ganger finnes tegn på gjentatt demyelinisering i disse eller tilstøtende områder. Noen ganger er hele plakket remyelinisert. Slike plakker kalles "skyggelagte" fordi de smelter sammen med den omkringliggende normale hvite substansen både ved makroskopisk undersøkelse og nevroavbildning.

Opprinnelsen til de remyeliniserende cellepopulasjonene er fortsatt ukjent. Kilden til remyeliniserende oligodendrocytter kan være modne celler som har unnsluppet ødeleggelse på skadestedet, celler som har migrert fra et tilstøtende område, eller juvenile oligodendrocytter som har dannet seg fra forløperceller. Det antas at graden av ødeleggelse av modne oligodendrocytter bestemmer remyeliniseringspotensialet på et gitt sted, som kan være svært variabelt. Schwann-celler har blitt rapportert å migrere inn i ryggmargen og remyelinisere aksoner.

Sammenlignet med normale aksoner har remyeliniserte aksoner en tynnere myelinskjede med forkortede myelinsegmenter og utvidede Ranvier-noder. Eksperimentelle data viser at demyeliniserte aksoner kan gjenopprette elektrofysiologiske funksjoner, men hvorvidt dette er assosiert med symptomregresjon ved multippel sklerose er fortsatt ukjent. Etter remyelinisering av eksperimentelt demyeliniserte aksoner ved bruk av transplanterte gliaceller ble det observert nesten fullstendig gjenoppretting av normal konduktivitet, noe som indikerer at celletransplantasjon kan være effektivt ved multippel sklerose.

Gamle lesjoner med inaktive sentrale soner inneholder vanligvis få makrofager og andre inflammatoriske celler, selv om aktiv demyelinisering og inflammatorisk infiltrasjon kan forekomme i kantene. Kronisk demyeliniserte aksoner er innebygd i en matrise av fibrøse astrogliale prosesser, derav begrepet sklerose. Blodårevegger kan være fortykket av hyalinisering. Remyeliniseringspotensialet ser ut til å være lavere i gamle lesjoner enn i ferske lesjoner fordi de inneholder færre levedyktige oligodendrocytter.

Magnetisk resonansavbildning (MR) er en svært sensitiv teknikk for avbildning av plakk. Selv om vanlig MR ikke pålitelig skiller ødem fra demyelinisering, gliose eller aksonalt tap, blir disse lesjonene ofte referert til som demyeliniseringslesjoner. Sagittale, koronale og aksiale MR-bilder av hjernen og ryggmargen gjør det mulig å undersøke topografien til lesjonene hos en gitt pasient. Sagittale bilder av hjernen viser best lesjoner i corpus callosum og deres utbredelse overlegent gjennom den optiske strålingen til cortex. Koronale bilder gjør det mulig å studere plasseringen av lesjoner i forhold til ventrikkelveggene. Aksiale bilder er mest nyttige for å lokalisere og kvantifisere lesjoner. Multippel sklerose-lesjoner vises på T2-vektede bilder som hyperintense (hvite) områder som kontrasterer godt mot den mørkere bakgrunnen av normal hvit substans, men er dårlig differensiert fra cerebrospinalvæsken (CSF) i ventriklene. På protontetthetsbilder har lesjonene en høyere intensitet enn CSF og tilsynelatende intakt hvit substans, som er mørkere i fargen. På FLAIR-bilder er kontrasten mellom lesjonen og den omkringliggende hvite substansen forsterket.

MPT, MPC og utviklingen av patologiske forandringer ved multippel sklerose

Magnetisk resonansavbildning i dynamikk gjør det mulig å innhente informasjon om utviklingen av patologiske forandringer i hjernen over tid. Integriteten til blod-hjerne-barrieren kan vurderes ved hjelp av et kontrastmiddel - gadolinium-dietientriaminpentaacetat (Gd-DPTA) - et paramagnetisk middel som øker T1-relaksasjonstiden til omkringliggende mobile vannprotoner, noe som gjør at fokus på T1-vektede bilder fremstår lysere. Permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren er assosiert med tilstedeværelsen av vesikler inne i endotelceller som inneholder Gd. Studier på forsøksdyr og mennesker har vist at graden av kontrast med Gd-DPTA gjenspeiler alvorlighetsgraden av perivaskulær betennelse. En serie MR-undersøkelser med introduksjon av Gd-DPTA viser kontrast på et tidlig stadium av lesjonsutviklingen, som varer fra 2 uker til 3 måneder. Etter hvert som lesjonene blir mindre forsterkede, forsvinner de helt eller fremstår som hyperintense områder på T2-vektede bilder.

Lokaliseringen av lesjoner på MR samsvarer ofte ikke med kliniske symptomer, selv om aktiviteten til lesjonene har en viss sammenheng med forløpet av multippel sklerose. For eksempel er det mer sannsynlig at nye lesjoner øker signalet ved sekundær progressiv enn ved primær progressiv multippel sklerose. Disse endringene er synlige på både T2-vektede bilder og på T1-vektede bilder med kontrastmiddel og indikerer tilstedeværelsen av vasogent ødem og økt ekstracellulært vanninnhold. Deteksjon av aktive lesjoner kan forbedres ved å administrere en høyere dose Gd-DPTA.

Magnetisk resonansspektroskopi (MRS), som kvantifiserer hjernemetabolisme in vivo, kan bestemme aksonal integritet ved hjelp av protonresonans av N-acetylaspartat (NAA) som finnes i nevroner. I større lesjoner (som bestemt ved konvensjonell MR) og ved mer alvorlig sykdom er nivået av NAA i lesjonene lavere.

Immunopatogenese av multippel sklerose

Den rådende oppfatningen blant eksperter er at multippel sklerose er basert på en cellulær immunreaksjon rettet mot ett eller flere myelinantigener i sentralnervesystemet. Histopatologiske endringer i det tidlige stadiet av utviklingen av demyeliniseringslesjoner indikerer overbevisende en nøkkelrolle for T-lymfocytter. T-hjelperceller (CD4-lymfocytter) oppdages i lesjonen på et tidlig stadium og antas å starte den inflammatoriske kaskaden. Suppressor-/cytotoksiske T-celler (CD8-lymfocytter) finnes ved lesjonens perimeter og i perivaskulære rom og kan ha en motregulerende effekt på proinflammatoriske prosesser. I tillegg oppdages lokal forsterkning av immunreaktivitet med uttrykk av hovedhistokompatibilitetskompleks (MHC) klasse I og II-molekyler på både immun- og ikke-immune celler, inkludert astrocytter og vaskulære endotelceller. Dermed kan disse cellene potensielt delta i immunresponsen ved å presentere myelin-autoantigener for CD8- og CD4-celler. Det er viktig å merke seg at oligodendrocytter ikke ser ut til å uttrykke MHC klasse I- eller II-molekyler, noe som tyder på at de ikke spiller en viktig rolle i immunopatogenesen. Makrofager som er tilstede i lesjonen rekrutteres til sentralnervesystemet fra periferien og/eller er avledet fra lokale mikrogliaceller.

Selv om et spesifikt autoantigen ved multippel sklerose ikke er identifisert, er en arbeidshypotese at sykdommen er basert på en T-celleproliferativ respons på ett eller flere myelinantigener. Spesifisiteten til T-cellereseptorer for myelinantigener på et tidlig stadium samsvarer kanskje ikke med repertoaret av T-cellereseptorer på et avansert stadium av sykdommen, muligens på grunn av fenomenet "epitopekspansjon", som et resultat av at T-celler in situ får affinitet for et bredere spekter av autoantigener. Perifere T-celler hentet fra pasienter med multippel sklerose er i stand til å reagere med flere myelinantigener i sentralnervesystemet, inkludert myelinbasisk protein (MBP), proteolytisk protein (PLP), myelin-assosiert glykoprotein (MAG) og myelin-oligodendrocytt glykoprotein (MOG). Imidlertid oppdages også T-celler som er i stand til å reagere med MBP og PLB hos friske individer.

Hvis MS er forårsaket av aktiverte myelin-sensibiliserte T-celler, tyder dette på et sammenbrudd i immuntoleransemekanismene. Sentral immuntoleranse etableres tidlig i thymus og involverer både positiv og negativ seleksjon av T-celler som gjenkjenner MHC-antigener, og eliminerer de med affinitet for autoantigener. Perifer immuntoleranse opprettholdes ved aktiv undertrykkelse av potensielt autoreaktive celler. Det er fortsatt ukjent hvordan toleranse for CNS-antigener utvikler seg, siden CNS normalt er en "privilegert sone" for immunsystemet. Bevis for at T-celler kontakter MHC utenfor CNS kommer fra oppdagelsen av Golli-MBP-genet (uttrykt i oligodendrocyttlinjer). Dette genet, som uttrykkes i fosterets thymus, milt og leukocytter, kan være involvert i mekanismer for positiv eller negativ seleksjon av MBP-reaktive T-celler i thymus.

Spesifikke studier har blitt utført for å avgjøre om antallet patogene T-cellekloner er begrenset hos pasienter med multippel sklerose. De fleste av disse studiene har undersøkt alfa-beta-kjedespesifisiteten til T-cellereseptoren ved hjelp av genomorganisering og antigeninduserte proliferasjonsanalyser. Kildene til T-celler i disse studiene har vært hjernevev, cerebrospinalvæske og perifert blod. I noen tilfeller av multippel sklerose og EAE hos gnagere har et begrenset repertoar av den variable alfa-beta-kjederegionen til reseptoren til aktiverte T-celler blitt identifisert, noe som kan gjenspeile spesifikk reaktivitet mot visse fragmenter av MBP. Sammenligning av MBP-reaktive T-celler hos forskjellige pasienter og forsøksdyrarter avslører stor variasjon i reseptorgenuttrykk og MBP-spesifisitet. Det faktum at individer med HLA DR2+ har en høyere risiko for å utvikle multippel sklerose, peker på viktigheten av interaksjon med spesifikke T-cellereseptorer. Steinman et al. (1995) viste at hos HLA DR2+ individer er B-celle- og T-celleresponser hovedsakelig rettet mot visse fragmenter av MBP-peptidkjeden (fra 84 til 103 aminosyrer).

Slike studier har praktiske anvendelser, noe som gjør det mulig å utvikle peptider som kan blokkere eller stimulere beskyttende reaksjoner ved å påvirke T-celle reseptor-antigen-MHC-interaksjonen som utløser den patologiske prosessen. Denne tilnærmingen, som bruker en rekke forskjellige peptider, har blitt testet i EAE og i kliniske studier hos pasienter med multippel sklerose. Andre T-cellesubtyper kan også spille en patogenetisk rolle ved MS. Dermed har T-celler som bærer reseptorer med gamma-delta-kjeder (i stedet for alfa-beta-kjedene som er karakteristiske for CD4- og CD8-celler) blitt funnet i multippel sklerose-lesjoner.

Det kan antas at den autoimmune reaksjonen ved multippel sklerose involverer en rekke patofysiologiske mekanismer, inkludert binding av virale eller bakterielle antigener til T-cellereseptorer som potensielt er i stand til å interagere med myelin-autoantigener (molekylær mimikk), eller polyklonal aktivering av T-celler forårsaket av binding til mikrobielle toksiner (superantigener) med vanlige betakjeder av reseptorer.

Et tidlig stadium av demyeliniseringsutvikling kan være diapedese av aktiverte lymfocytter gjennom tette forbindelser i endotelceller i hjernen med penetrasjon inn i perivaskulære rom. Som allerede nevnt kan endotelceller spille en rolle i immunresponsen ved å presentere antigen i kompleks med MHC klasse I og II-reseptorer til T-celler. Endotelceller i hjernen er i stand til å legge til rette for penetrering av T-celler gjennom blod-hjerne-barrieren ved å uttrykke økte mengder adhesjonsmolekyler, inkludert ICAM-1 (intracellulært adhesjonsmolekyl) og VCAM (vaskulære celleadhesjonsmolekyler), som binder seg til de tilsvarende ligandene, nemlig LFA-1 (lymfocyttfunksjonsantigen) og VLA-4 (svært sent aktiveringsantigen). Aktiverte lymfocytter uttrykker også en spesiell klasse enzymer kalt matriksmetalloproteinaser, som katalyserer nedbrytningen av type IV-kollagen i den ekstracellulære matriksen og letter migrasjon.

En rekke koreseptorer og cytokiner er involvert i initiering, vedlikehold og regulering av den lokale immunresponsen. Det trimolekylære komplekset av T-cellereseptoren, antigenet og MHC gir spesifisitet til immunresponsen. Imidlertid kreves andre reseptormedierte signaler for T-celleaktivering. Et slikt signal er interaksjonen mellom B7.1-koreseptoren på antigenpresenterende celler og dens ligand (CTIA-4) på lymfocytter. I fravær av denne koreseptorinteraksjonen reagerer ikke T-cellen på antigenet som presenteres for den. Å blokkere denne interaksjonen med CTIA-4Ig kan forhindre EAE og transplantatavstøtning. Dermed kan dette være en av de lovende tilnærmingene til behandling av MS.

Andre cytokinmedierte signaler i det lokale mikromiljøet i sentralnervesystemet kan bestemme involveringen av visse effektorcellesubtyper i reaksjonen og interaksjonene mellom dem. Dermed differensierer T-hjelpere (CD4 ⁺ -celler) til Th1-fenotypen i nærvær av gammainterferon (IFN) og interleukin 12 (IL-12), og kan igjen produsere IL-2 og gammainterferon. Hovedfunksjonen til Th1-celler er å implementere forsinket hypersensitivitet, noe som fører til aktivering av makrofager. Th1-celler antas å spille en nøkkelrolle i den patologiske prosessen ved multippel sklerose. T-hjelpere (CD4 ⁺ -celler) med Th2-fenotypen er involvert i genereringen av antistoffer av B-celler, og denne subtypen av T-celler produserer IL-4, -5, -6 og -10. En Th3-fenotype er også identifisert, som produserer transformerende vekstfaktor beta (TGFP).

Det er kjent at INF stimulerer makrofager til å frigjøre tumornekrosefaktor beta (TNFP, eller lymfotoksin), som forårsaker apoptose i oligodendrocyttkultur. Dessuten aktiverer og forsterker gammainterferon de mikrobicide funksjonene til makrofager og induserer uttrykk av klasse II MHC-molekyler på forskjellige celler i sentralnervesystemet, inkludert endotelceller, astrocytter og mikroglia. I tillegg uttrykker aktiverte makrofager klasse II MHC-molekyler og Fc-reseptorer og produserer IL-1 og TNFa, som også kan delta i patogenesen av multippel sklerose.

Interferon gamma (type II interferon) for multippel sklerose

Den immunstimulerende effekten av INFu anses å være sentral i patogenesen til multippel sklerose. Under forverring av multippel sklerose oppdages en økning i aktiviteten til INFu-sekrerende celler både i ustimulerte og i MBP-stimulerte kulturer av perifere mononukleære celler. Det finnes rapporter om en økning i INFu-ekspresjon før forekomsten av forverringssymptomer, samt et økt INFu-nivå i aktive foci av multippel sklerose. Dessuten fremmer INFu uttrykket av adhesjonsmolekyler på endotelceller og forsterker den proliferative responsen til CD4+-celler på mitogen stimulering gjennom en transmembran ionekanal. Dette fenomenet kan ha en viss korrelasjon med sykdomsforløpet, vurdert ut fra symptomdynamikken og MR-data.

Eksperimentelle data indikerer at det ved kronisk progressiv multippel sklerose er en økning i IL-12-produksjon, som igjen kan fremme en økning i INF-produksjon av stimulerte CD4 ⁺ -celler. I en klinisk studie hos pasienter med tilbakefallende multippel sklerose forårsaket introduksjon av INF i løpet av den første måneden eksaserbasjoner, noe som tvang frem seponering av videre testing. Pasientene viste en INF-avhengig økning i antall aktiverte monocytter (HLA-DR2+) i perifert blod.

Immunkorreksjon ved multippel sklerose

En av metodene for immunkorreksjon ved multippel sklerose kan være bruk av T-suppressorer (CD8 ⁺ -celler). I tillegg har det blitt vist at en rekke cytokiner er i stand til å redusere inflammatorisk demyelinisering. De viktigste av dem er INF og INFa (type I-interferoner). I aktive fokus for demyelinisering, ved bruk av spesiell farging, påvises INFa og INFa i makrofager, lymfocytter, astrocytter og endotelceller, og INFa er det dominerende cytokinet i endotelceller i den upåvirkede hvite substansen. INFa blokkerer noen proinflammatoriske effekter av INFa, inkludert uttrykk av MHC klasse II-antigener i human astrocytkultur, og i andre eksperimentelle modeller induserer det HLA-DR-ekspresjon på celler. I tillegg forhindrer INFa utviklingen av EAE hos forsøksdyr etter systemisk eller intratekal administrering av de tilsvarende antigenene og øker suppressorfunksjonen til celler in vitro.

Elektrofysiologi av demyelinisering ved multippel sklerose

En rekke patofysiologiske forandringer hindrer ledning av aksjonspotensialer langs demyeliniserte, men strukturelt intakte aksoner. Uten myelinskjeden med høy motstand og lav konduktans, er ikke aksonet i stand til å levere en tilstrekkelig elektrisk utladning til å forårsake membrandepolarisering ved Ranviers node. Svekket rask saltatorisk ledning fra en node til den neste resulterer i redusert hastighet og ledningsblokkering. Klinisk demonstreres dette best ved å undersøke synsnervene og chiasmen. Visuell fremkalt potensial (VEP)-testing innebærer måling av occipitalsignalet (P100) med overfladiske EEG-elektroder som respons på endret visuell stimulering. Økt P100-latens oppstår på grunn av demyelinisering og betennelse i de optiske banene ved akutt optikusnevritt. P100-latens forblir ofte patologisk forlenget selv etter at synet har returnert til det normale. Den kan forlenges selv i fravær av en historie med synstap, noe som reflekterer subklinisk demyelinisering av synsnerven. Andre fremkalte potensialer vurderer på lignende måte ledning langs hørsels- og somatosensoriske myeliniserte afferente trakter. Demyelinisering forårsaker også andre klinisk signifikante nevrofysiologiske forandringer. Den tidsmessige spredningen av aksjonspotensialer som følge av varierende grad av demyelinisering fører til forskjeller i ledningshastighet mellom tilstøtende aksoner. Dette antas å være årsaken til at vibrasjonsfølsomheten går tapt tidligere enn andre modaliteter ved lesjoner av perifert og sentralt myelin.

Destabilisering av den demyeliniserte aksonmembranen kan forårsake autonom lokal generering av aksjonspotensialer og muligens unormal efaptisk overføring fra ett akson til et annet. Dette fenomenet kan ligge til grunn for utviklingen av "positive" symptomer, inkludert parestesi, smerte og paroksysmale dyskinesier. Disse endringene responderer ofte godt på behandling med natriumkanalblokkere som karbamazepin eller fenytoin. Reversible temperaturavhengige endringer i funksjonen til demyeliniserte aksoner kan forklare forverringen av symptomer på multippel sklerose med økende kroppstemperatur.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Molekylær organisering av myeliniserte aksoner

Aksonmembranen i noderegionen er godt egnet til å generere aksjonspotensialer, mens membranen mellom nodene er relativt motstandsdyktig mot depolarisering. Hovedtrekket ved membranen i noderegionen er at tettheten av natriumkanaler her er 100 ganger høyere enn i andre deler av aksonet. Noderegionen inneholder også langsomme kaliumkanaler, som modulerer den langvarige depolariseringen som oppstår under høyfrekvent utladning. Aksonmembranen i regionen ved siden av noden er preget av en relativt høy tetthet av raske kaliumkanaler, hvis aktivering fører til rask hyperpolarisering av aksonmembranen. Denne mekanismen forhindrer gjentatt avvikende eksitasjon av noderegionen. På grunn av den lave tettheten av natriumkanaler i de myeliniserte områdene av aksonet, fører demyelinisering til at impulsen går tapt på dette stedet, uten å forårsake depolarisering av impulser i aksoner som nylig har gjennomgått demyelinisering.

Endringer observert i kronisk demyeliniserte aksoner kan bidra til delvis gjenoppretting av konduksjon, noe som resulterer i symptomatisk lindring etter en eksaserbasjon. Kontinuerlig (men ikke saltatorisk) konduksjon kan gjenopprettes ved å øke tettheten av natriumkanaler i demyeliniserte regioner av aksonet. Selv om kilden til disse tilleggskanalene er ukjent, kan de produseres i cellekroppen eller astrocytter ved siden av det demyeliniserte segmentet.

Det har blitt vist at 4-aminopyridin (4-AP), som blokkerer raske kaliumkanaler, er i stand til å forbedre ledningsevnen langs demyeliniserte fibre. Samtidig har 4-AP minimal effekt på intakte aksoner, siden myelin, som dekker raske kaliumkanaler, gjør dem utilgjengelige for legemidlet. Den kliniske effekten av 4-AP er bekreftet i studier på pasienter med multippel sklerose og Lambert-Eatons myastheniske syndrom. Hos pasienter med multippel sklerose forbedret legemidlet objektive indekser for synsfunksjon, inkludert den latente perioden av VEP, kontrastfølsomhet og andre nevrologiske funksjoner. En gunstig respons på legemidlet ble oftere observert hos pasienter med temperaturavhengige symptomer, med lengre sykdomsvarighet og en mer alvorlig nevrologisk defekt. 4-APs evne til å senke ledningsterskelen manifesterer seg også i forekomsten av noen bivirkninger, inkludert parestesi, svimmelhet, angst og forvirring, og ved høye serumkonsentrasjoner - generaliserte tonisk-kloniske anfall. For tiden pågår kliniske studier av dette legemidlet ved multippel sklerose.