Multippel sklerose - diagnose

Av spesiell interesse er hypotesen basert på epidemiologiske data, ifølge hvilken klinisk manifestert multippel sklerose bare er den siste fasen av en prosess som begynner lenge før voksenlivet. I samsvar med denne hypotesen skilles det mellom en induksjonsfase, som inntreffer før 15-årsalderen hos personer med en genetisk predisposisjon på grunn av påvirkning av en ukjent immunogen ekstern faktor. Dette etterfølges av en asymptomatisk latent periode, hvor tegn på demyelinisering kan oppdages, men klinisk åpenbare symptomer er fraværende. Den kliniske debuten ("første anfall") av sykdommen kan utvikle seg akutt eller subakutt. Intervallet fra sykdomsdebut til dens kliniske manifestasjon kan vare fra 1 til 20 år. Noen ganger avslører MR, utført for andre formål, et typisk bilde av demyelinisering hos en pasient som ikke har noen kliniske manifestasjoner av demyeliniserende sykdom. Begrepet "latent multippel sklerose" brukes også for å beskrive tilfeller der tegn på en demyeliniserende prosess oppdages, men som imidlertid ikke er klinisk manifestert.

En grundig sykehistorie med pasienter som presenterer seg med en første fullverdig episode av sykdommen kan avdekke en eller flere episoder med forbigående symptomer tidligere, som milde synsforstyrrelser, nummenhet eller prikking, eller ustøhet i gange, som kanskje ikke ble ansett som signifikante på tidspunktet for oppståelsen. Andre pasienter kan ha en historie med tidligere episoder med ekstrem tretthet eller konsentrasjonsvansker.

Den akutte episoden som pasienten søker legehjelp for, er kanskje ikke assosiert med noen utløsende faktor. Mange pasienter rapporterer imidlertid en midlertidig sammenheng med infeksjon, stress, traumer eller graviditet. I noen tilfeller kan symptomene nå toppen umiddelbart etter at de blir tydelige for pasienten, for eksempel ved oppvåkning, men noen ganger bygger de seg opp over tid, fra minutter til dager. Pasienter rapporterer ofte en gradvis progresjon av symptomer, mens en "slaglignende" debut er sjelden.

Debut av symptomer på multippel sklerose som følge av den inflammatoriske demyeliniserende prosessen kalles et "anfall", "forverring" eller "tilbakefall". Forløpet som er karakterisert av gjentatte anfall kalles tilbakefall eller remisjon. Graden av bedring (fullstendig remisjon) etter et anfall varierer betydelig. I de tidlige stadiene av sykdommen begynner bedring kort tid etter at symptomene når sitt høydepunkt, og anfallet avsluttes med fullstendig eller nesten fullstendig bedring innen 6–8 uker. I tilfeller der nevrologiske symptomer utvikler seg gradvis, noteres et kronisk progressivt forløp, der funksjonell bedring er usannsynlig, men mer eller mindre langsiktig stabilisering er mulig. Det første anfallet av multippel sklerose må differensieres fra akutt disseminert encefalomyelitt (ADEM), der episoder med demyelinisering ikke kommer tilbake.

I en studie av 1096 pasienter ble det observert en sammenheng mellom pasientenes alder og typen sykdomsprogresjon. Resultatene fra denne studien viser at personer over 40 år oftere har et progressivt forløp med en gradvis økning i parese.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Diagnostiske kriterier for multippel sklerose

Flere klassifiseringsskjemaer for multippel sklerose har blitt foreslått, men alle gir den samme definisjonen av klinisk signifikant multippel sklerose, ifølge hvilken det, i henhold til anamnesen eller undersøkelsen, må være minst to eksaserbasjoner med lesjoner i den hvite substansen i sentralnervesystemet, atskilt av tid og sted. Derfor krever diagnosen multippel sklerose at den tidsmessige og romlige spredningen av foci etableres. Dessuten må episodene være atskilt fra hverandre med intervaller på minst 1 måned, hvor det ikke er noen jevn forverring av tilstanden, og symptomene kan ikke forklares med tilstedeværelsen av en enkelt anatomisk lesjon i nerveaksen (som for eksempel i tilfellet når okulære symptomer er kombinert med ensidig kontralateral motorisk svekkelse i lemmene eller kontralateral redusert følsomhet i ansikt og overkropp og kan være forårsaket av en isolert fokal lesjon i hjernestammen). En slik definisjon tillater oss imidlertid ikke å betrakte tilbakevendende optikusnevritt i samme øye som en separat episode av multippel sklerose.

Diagnostiske kriterier for "klinisk pålitelig" multippel sklerose ifølge Schumacher (ifølge AE Mi11er, 1990)

• Debutalder fra 10 til 50 år
• Under undersøkelsen avsløres objektive nevrologiske symptomer.
• Nevrologiske symptomer indikerer skade på hvit substans i sentralnervesystemet
• Spredning i tid:
  • to eller flere eksaserbasjoner (som varer i minst 24 timer) med et intervall på minst 1 måned (en eksaserbasjon er definert som forekomst av nye symptomer eller en økning i tidligere eksisterende) eller
  • økende symptomer over en periode på minst 6 måneder
• Romlig uorganisering: to eller flere anatomiske områder isolert fra hverandre påvirkes
• Det finnes ingen alternativ klinisk forklaring.

For å kunne redegjøre for progressive former for multippel sklerose, krever kriteriene progressiv nevrologisk dysfunksjon over en periode på minst 6 måneder, i fravær av andre årsaker som kan forklare symptomene. Siden det ikke finnes noen spesifikk test som nøyaktig kan diagnostisere multippel sklerose, stilles diagnosen ved en kombinasjon av kliniske manifestasjoner, nevroavbildning og laboratoriedata. Begrepene «sannsynlig» og «mulig» multippel sklerose har blitt introdusert i klassifiseringen for å betegne tilfeller der det bare er ett anfall eller én lesjon, eller når anfall ikke kan bekreftes av objektive undersøkelsesdata.

Siden publiseringen av disse klassifiseringene har flere diagnostiske tester økt sensitiviteten og spesifisiteten til diagnosen multippel sklerose. Den diagnostiske verdien av MR og fremkalte potensialer har allerede blitt diskutert. De mest karakteristiske endringene i CSF inkluderer tilstedeværelsen av intratekalt produsert immunoglobulin. Dette oppdages vanligvis ved hjelp av en indeks definert som forholdet mellom IgG-nivået i CSF og det i serum, korrigert for immunoglobulinnivået. En kvalitativ indikator er tilstedeværelsen av oligoklonale antistoffer i gammaglobulinspekteret, oppdaget ved immunfiksering eller isoelektrisk fokusering. Testresultatene anses som positive når to eller flere typer oligoklonale antistoffer oppdages i CSF som ikke finnes i serumet. Disse og andre tester er inkludert i de diagnostiske kriteriene for multippel sklerose utviklet av Poser et al. (1983). I henhold til Posers kriterier kan parakliniske data tas i betraktning når man etablerer den romlige spredningen av lesjoner som er nødvendig for å stille en diagnose av multippel sklerose. Dessuten er begrepet «laboratoriebekreftet» pålitelig multippel sklerose introdusert, som brukes i tilfeller der kriteriene for «klinisk pålitelig» multippel sklerose ikke er oppfylt, men forhøyede nivåer av IgG eller oligoklonale antistoffer påvises i cerebrospinalvæsken.

Forskningsmetoder som kan være nyttige i diagnose og behandlingsvalg hos pasienter med multippel sklerose

• Forskningsmetode

1. Avklaringer av MR av hjernen og/eller ryggmargen
2. T1, T2, protontetthet, FLAIR, gadoliniumforbedrede bilder

• Undersøkelse av cerebrospinalvæske

1. Cytose, proteinnivå, glukose, syfilistest, nevroborreliose, IgG-indeks, oligoklonale antistoffer

• Fremkalte potensialer

1. Visuelle, auditive potensialer i hjernestammen, somatosensoriske
2. Nevropsykologisk forskning

• Urodynamisk studie
• Serologiske studier

1. Test for antinukleære antistoffer med ekstraherte nukleære antigener (rho, 1a, mр), antistoffer mot kardiolipin, antiborreliose-antistoffer, angiotensin-konverterende enzym og vitamin B12-nivåer

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Diagnostisk betydning av ytterligere forskningsmetoder

Mer enn 90 % av pasienter med klinisk signifikant multippel sklerose har unormale MR-funn, og mer enn to tredjedeler av pasientene har forhøyede gammaglobulinnivåer i cerebrospinalvæsken (CSF) eller oligoklonale antistoffer. Selv om MR-funn ikke er nødvendige for å bekrefte diagnosen klinisk signifikant multippel sklerose, er nevroavbildning en mer sensitiv metode enn CSF- eller evokerte potensialstudier ved undersøkelse av pasienter som mistenkes for å ha multippel sklerose. MR-kriterier for diagnostisering av multippel sklerose inkluderer:

• tilstedeværelsen av tre eller fire soner med endret signalintensitet på protontetthets- eller T2-vektede bilder;
• foci i den periventrikulære regionen;
• lesjoner større enn 5 mm;
• infratentorielle fokus.

I en studie som evaluerte MR-data hos 1500 pasienter med kliniske manifestasjoner av multippel sklerose, var spesifisiteten til disse kriteriene 96 % og sensitiviteten 81 %. Andre MR-forandringer som er karakteristiske for multippel sklerose inkluderer elliptiske lesjoner ved siden av de laterale ventriklene og orientert vinkelrett på hjernens anterior-posterior akse, som korresponderer med Dawsons fingre, og lesjoner i corpus callosum ved siden av dens nedre kontur.

CSF-indikatorer ved multippel sklerose

Totalt proteininnhold

• Normalt hos 60 % av pasienter med multippel sklerose
• > 110 mg/dl – svært sjelden

Cytose

• Normalt i 66 %
• > 5 lymfocytter i 1 ml hos 33 %
• Korrelerer variabelt med eksaserbasjon

Lymfocyttsubtyper

• > 80 % CD3+
• CD4+/CD8+-forhold 2:1
• 16–18 % B-lymfocytter
• Plasmaceller oppdages sjelden.

Glukoseinnhold

• Normal

Immunglobulin (IgG)

• Innhold økt
• Økt IgG-indeks (> 0,7)
• Økt IgG-syntesehastighet (> 3,3 mg/dag)
• Oligoklonale IgG-antistoffer
• Økt forhold mellom kappa/lambda lettkjede
• Gratis kappa lyskjeder

Stoffmarkører

• Økt innhold av OBM-lignende materiale i den aktive fasen

Diagnostiske kriterier for multippel sklerose

• Klinisk bevist multippel sklerose
  • To eksaserbasjoner og kliniske manifestasjoner av to separate lesjoner
  • To eksaserbasjoner: kliniske manifestasjoner av ett fokus og parakliniske tegn (CG, MR, EP) av et annet fokus
  • Laboratoriebekreftet multippel sklerose
• Laboratoriebekreftelse - påvisning av oligoklonale antistoffer (OA) i cerebrospinalvæsken eller økt IgG-syntese (i serum bør antistoffstrukturen og IgG-nivået være normalt). Andre årsaker til endringer i cerebrospinalvæsken bør utelukkes: syfilis, subakutt skleroserende panencefalitt, sarkoidose, diffuse bindevevssykdommer og lignende lidelser.
  • To eksaserbasjoner, kliniske eller parakliniske tegn på én lesjon og påvisning av artrose eller forhøyede IgG-nivåer i cerebrospinalvæsken
  • Én eksaserbasjon, kliniske tegn på to separate foci og påvisning av artrose eller forhøyede IgG-nivåer i cerebrospinalvæsken
  • Én eksaserbasjon, kliniske tegn på ett fokus, parakliniske tegn på et annet fokus og påvisning av artrose eller forhøyede IgG-nivåer i cerebrospinalvæsken
• Klinisk sannsynlig multippel sklerose
  • To eksaserbasjoner og kliniske tegn på én lesjon
  • Én eksaserbasjon og kliniske tegn på to separate fokus
  • Én eksaserbasjon, kliniske tegn på ett fokus og parakliniske tegn på et annet fokus
  • Laboratoriebekreftet sannsynlig multippel sklerose
  • To eksaserbasjoner og påvisning av artrose eller forhøyede IgG-nivåer i cerebrospinalvæsken

MR-data har også prognostisk verdi hos personer med risiko for å utvikle multippel sklerose som klinisk har opplevd ett anfall med symptomer karakteristiske for en demyeliniserende sykdom. I dette tilfellet har både tilstedeværelsen av lesjoner i hjernens hvite substans og antallet deres prognostisk verdi.

Selv om data fra nevroavbildning av hjerne og spinalvev er et viktig supplement til den kliniske diagnosen av multippel sklerose, kan diagnosen ikke utelukkende baseres på disse. Feiltolkning av disse dataene kan føre til feildiagnose, siden en rekke andre tilstander har lignende MR-utseende. Dessuten er det mer sannsynlig at hyperintensiteter på T2-vektede bilder oppdages hos personer over 40 år.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Noen aspekter ved differensialdiagnose av multippel sklerose

Viktige kliniske og patomorfologiske varianter av demyeliniserende sykdommer i sentralnervesystemet inkluderer ADEM og Devics neuromyelitis optica, som skiller seg fra multippel sklerose i prognose og behandling.

Akutt disseminert encefalomyelitt. Akutt disseminert encefalomyelitt (ADEM) er klinisk og patologisk umulig å skille fra debut av multippel sklerose. Differensiering er mulig når en klinisk isolert episode av demyelinisering oppstår etter en akutt infeksjonssykdom eller vaksinasjon. ADEM kan imidlertid også forekomme i fravær av en åpenbar provoserende faktor. Sykdommen provoseres oftest av meslinger, sjeldnere forekommer den etter vannkopper, røde hunder, kusma, skarlagensfeber eller kikhoste. ADEM forekommer oftest i barndommen og ung voksen alder. Akutt optikusnevritt, som oppstår innenfor rammen av ADEM, er oftest bilateral. Mer uttalte inflammatoriske forandringer oppdages vanligvis i cerebrospinalvæsken, inkludert høyere cytose, noen ganger med en overvekt av nøytrofiler, og et høyere proteininnhold. Oligoklonale antistoffer i cerebrospinalvæsken ved ADEM oppdages vanligvis ikke, eller de opptrer i kort tid i den akutte fasen.

Selv om ADEM vanligvis er en monofasisk lidelse som responderer på glukokortikoider eller adrenokortikotrop hormonbehandling, er det rapportert tilfeller av multifasisk eller tilbakefallende ADEM. Multifasisk ADEM er karakterisert av ett eller flere klinisk distinkte anfall som følger en initial akutt episode. Tilbakefallende ADEM er karakterisert av påfølgende episoder som er klinisk identiske med den initiale episoden.

Ved ADEM og dens varianter viser MR små multifokale hyperintense endringer i T2-modus, men store lobære volumetriske lesjoner som involverer grå substans er også mulige. Samtidig er det ved ADEM som regel ingen lesjoner i den periventrikulære hvite substansen eller corpus callosum, karakteristisk for multippel sklerose.

Neuromyelitis optica. Neuromyelitis optica, også kjent som Devics sykdom, er en variant av multippel sklerose med unike kliniske og patologiske forandringer. Det kliniske bildet inkluderer manifestasjoner av akutt eller subakutt optikusnevritt og alvorlig transversus myelitt. Intervallet mellom synstap og ryggmargsaffeksjon er vanligvis ikke mer enn 2 år, men kan være lengre. Patologiske forandringer er begrenset til demyelinisering i synsnervene og alvorlig nekrose, som kan involvere mesteparten av ryggmargen. Det er ingen forandringer i hjernen (bortsett fra synsnervene og chiasmen). Undersøkelse av cerebrospinalvæske viser normalt trykk, variabel pleocytose på opptil flere hundre leukocytter med en overvekt av nøytrofiler og et forhøyet proteinnivå. Oligoklonale antistoffer og tegn på økt IgG-syntese i cerebrospinalvæsken er vanligvis fraværende. Sykdommen kan være monofasisk eller multifasisk. Det finnes rapporter om at neuromyelitis optica også kan forekomme i forbindelse med ADEM, samt ved systemisk lupus erythematosus, blandet bindevevssykdom og tuberkulose. Devics sykdom observeres oftere i Japan og ser ut til å ha unike immunogenetiske egenskaper. Prognosen for gjenoppretting av nevrologiske funksjoner er dårlig. Det har blitt gjort forsøk på å behandle med ulike midler (alkylerende midler, inkludert cyklofosfamid, kortikotropin, glukokortikoider, plasmaferese) – med varierende suksess.

Selv om en rekke systemiske inflammatoriske sykdommer kan involvere hvit substans, er nevrologiske symptomer sjelden den eneste eller første manifestasjonen. Slike tilstander gjenkjennes vanligvis ved tilstedeværelsen av somatiske symptomer. CNS-involvering ved systemisk lupus erythematosus kan inkludere infarkt eller blødninger på grunn av trombose eller vaskulitt. Psykotiske lidelser, anfall, forvirring eller søvnighet kan forekomme primært eller som en komplikasjon av infeksjoner eller svikt i andre organer. Myelitt, noen ganger med samtidig synsnerveinvolvering (som ligner Devic syndrom), kan også være assosiert med systemisk lupus erythematosus, i likhet med tilstedeværelsen av oligoklonale antistoffer i cerebrospinalvæsken. Oligoklonale antistoffer i cerebrospinalvæsken finnes også ved sarkoidose og Behcets sykdom. På den annen side finnes antinukleære antistoffer, karakteristiske for systemisk lupus erythematosus, hos omtrent en tredjedel av pasienter med multippel sklerose.

Nevroborreliose. Nevroborreliose er en lidelse i nervesystemet forårsaket av Lyme-sykdommen, som er forårsaket av Borrelia burgdorferi. Nevroborreliose kan presentere seg med hjernehinnebetennelse, encefalomyelitt og perifer nevropati. Encefalomyelitt er en sjelden komplikasjon av Lyme-sykdommen, som forekommer hos mindre enn 0,1 % av pasientene. I områder der Lyme-sykdommen er endemisk, blir pasienter med typiske kliniske og laboratoriemessige manifestasjoner av multippel sklerose, men ingen objektive bevis på CNS-involvering av Borrelia, noen ganger feilaktig behandlet med lange antibiotikakurer. Borrelia-encefalomyelitt presenterer seg vanligvis med hukommelsessvekkelse og andre kognitive funksjoner, selv om tilfeller av multifokal involvering, primært som involverer den hvite substansen i CNS, har blitt rapportert. Oligoklonale antistoffer kan påvises i cerebrospinalvæsken. Objektive tegn på nevroborreliose inkluderer intratekal produksjon av spesifikke antistoffer, positive CSF-kulturresultater og påvisning av B. burgdorferi-DNA ved bruk av polymerasekjedereaksjon.

Tropisk spastisk paraparese (TSP) og HIV-assosiert myelopati (HAM) er betegnelser på en kronisk demyeliniserende inflammatorisk lidelse i ryggmargen forårsaket av et retrovirus, det humane T-celle lymfotrofiske viruset (HTLV-I). Viruset er endemisk i deler av Japan, Vestindia og Sør-Amerika. TSP og HAM ligner multippel sklerose på en rekke måter, inkludert tilstedeværelsen av oligoklonale antistoffer og forhøyede IgG-nivåer i cerebrospinalvæsken, endringer i hvit substans på MR av hjernen og en respons (vanligvis delvis) på immunterapi. Imidlertid kan TSP og VAM differensieres fra multippel sklerose ved tilstedeværelsen av antistoffer mot HTLV-I eller ved påvisning av HTLV-I DNA ved hjelp av polymerasekjedereaksjon, samt ved perifer nerveskade, tilstedeværelsen av oligoklonale antistoffer i serum, tilstedeværelsen av flerkjernede lymfocytter i cerebrospinalvæsken og blodet, positive serologiske tester for syfilis, tørt syndrom eller pulmonal lymfocytisk alveolitt.