Legemidler og leveren

Samspillet mellom legemidler og leveren kan deles inn i tre aspekter:

1. virkningen av leversykdom på legemiddelmetabolisme,
2. toksiske effekter av legemidler på leveren og
3. legemiddelmetabolisme i leveren. Antallet mulige interaksjoner er enormt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Virkningen av leversykdom på legemiddelmetabolisme

Leversykdom kan ha en kompleks effekt på eliminasjon, biotransformasjon og farmakokinetikk av legemidler. Disse effektene involverer en rekke patogenetiske faktorer: intestinal absorpsjon, plasmaproteinbinding, hepatisk eliminasjonshastighet, intrahepatisk blodstrøm og portosystemisk shunting, gallesekresjon, hepatoenterisk sirkulasjon og renal clearance. Den endelige effekten av et legemiddel er uforutsigbar og korrelerer ikke med leverskaden, dens alvorlighetsgrad eller resultatene av leverlaboratorietester. Det finnes derfor ingen generelle regler for endringer i legemiddeldosering hos pasienter med leversykdom.

Den kliniske effekten kan endres uavhengig av legemidlets biotilgjengelighet, spesielt ved kronisk leversykdom. For eksempel er hjernens følsomhet for opiater og beroligende midler ofte økt hos pasienter med kronisk leversykdom. Derfor kan relativt lave doser av disse legemidlene akselerere utviklingen av encefalopati hos pasienter med skrumplever. Mekanismen bak denne effekten kan skyldes endringer i legemiddelreseptorer i hjernen.

Legemiddelindusert leverskade

Mekanismene bak medikamentindusert leverskade er komplekse og ofte dårlig forstått. Noen legemidler er direkte toksiske, med hyppige toksiske effekter, med virkningsstart innen få timer etter administrering, og med doserelatert toksisitet. Andre legemidler forårsaker sjelden problemer og bare hos mottakelige individer; leverskade oppstår vanligvis innen få uker etter administrering, men kan noen ganger være forsinket i måneder. Disse skadene er uavhengige av dosering. Slike reaksjoner er sjelden allergiske; de anses mer nøyaktig som idiosynkratiske. Skillet mellom direkte toksisitet og idiosynkrasi er ikke alltid klart; for eksempel kan noen legemidler hvis toksiske effekter i utgangspunktet tilskrives overfølsomhet skade cellemembraner gjennom den direkte toksiske virkningen av mellomliggende metabolitter.

Selv om det for øyeblikket ikke finnes noe klassifiseringssystem for medikamentindusert leverskade, kan man skille mellom akutte reaksjoner (hepatocellulær nekrose), kolestase (med eller uten betennelse) og blandede reaksjoner. Noen legemidler kan forårsake kronisk skade, som i sjeldne tilfeller fører til tumorvekst.

Vanlige reaksjoner på hepatotoksiske legemidler

Preparat	Reaksjon
Paracet	Akutt direkte hepatocellulær toksisitet; kronisk toksisitet
Allopurinol	Ulike akutte reaksjoner
Hvit paddehattsopp (Amanita)	Akutt direkte hepatocellulær toksisitet
Aminosalicylsyre	Ulike akutte reaksjoner
Amiodaron	Kronisk toksisitet
Antibiotika	Ulike akutte reaksjoner
Antitumormedisiner	Blandede akutte reaksjoner
Arsenikkderivater	Kronisk toksisitet
Aspirin	Ulike akutte reaksjoner
C-17-alkylerte steroider	Akutt kolestase, steroidtype
Klorpropamid	Akutt kolestase, fenotiazintype
Diklofenak	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet
Erytromycin estolat	Akutt kolestase, fenotiazintype
Halotan (bedøvelsesmiddel)	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet
Leverantitumormidler for intraarteriell administrering	Kronisk toksisitet
HMGCoA-reduktasehemmere	Ulike akutte reaksjoner
Hydrokarbonater	Akutt direkte hepatocellulær toksisitet
Indometacin	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet
Stryke	Akutt direkte hepatocellulær toksisitet
Isoniazid	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet; kronisk toksisitet
Metotreksat	Kronisk toksisitet
Metyldopa	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet; kronisk toksisitet
Metyltestosteron	Akutt kolestase, steroidtype
Monoaminoksidasehemmere	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet; kronisk toksisitet
Nikotinsyre	Kronisk toksisitet
Nitrofurantoin	Kronisk toksisitet
Fenotiaziner (f.eks. klorpromazin)	Akutt kolestase, fenotiazintype; kronisk toksisitet
Fenylbutazon	Akutt kolestase, fenotiazintype
Fenytoin	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet
Fosfor	Akutt direkte hepatocellulær toksisitet
Propyltiouracil	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet
Kinidin	Blandede akutte reaksjoner
Sulfonamider	Blandede akutte reaksjoner
Tetracyklin, høye doser intravenøst	Akutt direkte hepatocellulær toksisitet
Trisykliske antidepressiva	Akutt kolestase, fenotiazintype
Valproat	Ulike akutte reaksjoner
Vitamin A	Kronisk toksisitet
Orale prevensjonsmidler	Akutt kolestase, steroidtype

Hepatocellulær nekrose

I henhold til utviklingsmekanismen kan hepatocellulær nekrose være assosiert med direkte toksisk virkning og særegenheter, selv om dette skillet er noe kunstig. Hovedsymptomet er en økning i nivået av aminotransferaser, ofte til ekstremt høye verdier. Pasienter med mild eller moderat hepatocellulær nekrose kan utvikle kliniske manifestasjoner av hepatitt (f.eks. gulsott, uvelhet). Alvorlig nekrose kan oppstå som fulminant hepatitt (f.eks. leversvikt, portosystemisk encefalopati).

Direkte toksisitet. De fleste legemidler med direkte hepatotoksisk virkning forårsaker doseavhengig levernekrose; andre organer (f.eks. nyrer) påvirkes ofte også.

Direkte hepatotoksisitet fra foreskrevne legemidler kan forebygges eller minimeres ved å følge anbefalte maksimale doser nøye og overvåke pasientens tilstand. Forgiftning med direkte hepatotoksiner (f.eks. paracetamol, jernpreparater, death cap) resulterer ofte i gastroenteritt i løpet av få timer. Leverskade kan imidlertid ikke bli tydelig før 1–4 dager senere. Kokainbruk forårsaker av og til akutt hepatocellulær nekrose, sannsynligvis på grunn av utvikling av hepatocellulær iskemi.

Idiosynkrasi. Medisiner kan forårsake akutt hepatocellulær nekrose, som er vanskelig å skille fra viral hepatitt selv histologisk. Mekanismene for utviklingen er ikke helt klare og er sannsynligvis forskjellige for forskjellige legemidler. Isoniazid og halotan har blitt studert grundig.

Mekanismen bak den sjeldne halotaninduserte hepatitten er uklar, men kan involvere dannelse av reaktive mellomprodukter, cellulær hypoksi, lipidperoksidasjon og autoimmun skade. Risikofaktorer inkluderer fedme (muligens på grunn av avsetning av halotanmetabolitter i fettvev) og gjentatte anestesier over relativt korte tidsperioder. Hepatitt utvikler seg vanligvis flere dager (opptil 2 uker) etter administrering av legemidlet, presenterer seg med feber og er ofte alvorlig. Eosinofili eller hudutslett ses noen ganger. Dødeligheten når 20–40 % hvis alvorlig gulsott utvikler seg, men overlevende blir vanligvis helt friske. Metoksyfluran og enfluran, anestetika som ligner på halotan, kan forårsake det samme syndromet.

Kolestase

Mange legemidler forårsaker primært en kolestatisk reaksjon. Patogenesen er ikke fullt ut forstått, men i det minste klinisk og histologisk skilles det mellom to former for kolestase - fenotiazin- og steroidtyper. Diagnostisk undersøkelse inkluderer vanligvis ikke-invasiv instrumentell undersøkelse for å utelukke galleveisobstruksjon. Ytterligere undersøkelse (f.eks. magnetisk resonanskolangiopankreatografi, ERCP, leverbiopsi) er kun nødvendig hvis kolestasen vedvarer til tross for seponering av legemidlet.

Fenotiazin-type kolestase er en periportal inflammatorisk reaksjon. Immunologiske mekanismer støttes av endringer som periodisk eosinofili eller andre manifestasjoner av hypersensitivitet, men toksisk skade på leverkanalene er også mulig. Denne typen kolestase forekommer hos omtrent 1 % av pasientene som tar klorpromazin og sjeldnere med andre fenotiaziner. Kolestase er vanligvis akutt og ledsages av feber og høye nivåer av aminotransferaser og alkalisk fosfatase. Differensialdiagnose av kolestase og ekstrahepatisk obstruksjon kan være vanskelig, selv på grunnlag av leverbiopsi. Seponering av legemidlet fører vanligvis til fullstendig oppløsning av prosessen, selv om progresjon av kronisk kolestase med fibrose i sjeldne tilfeller er mulig. Kolestase med lignende kliniske manifestasjoner er forårsaket av trisykliske antidepressiva, klorpropamid, fenylbutazon, erytromycin-estolat og mange andre. Muligheten for kronisk leverskade er imidlertid ikke fullt ut fastslått.

Steroidtypen av kolestase skyldes en forsterkning av den fysiologiske effekten av kjønnshormoner på galledannelse, snarere enn immunologisk følsomhet eller cytotoksiske effekter på cellemembraner. Skade på utskillelseskanalene, mikrofilamentdysfunksjon, endret membranfluiditet og genetiske faktorer kan være involvert. Hepatocellulær betennelse kan være mild eller fraværende. Forekomsten varierer mellom land, men er i gjennomsnitt 1–2 % hos kvinner som tar p-piller. Kolestase starter gradvis og er asymptomatisk. Nivåene av alkalisk fosfatase er forhøyet, men aminotransferasenivåene er vanligvis ikke veldig høye, og leverbiopsi viser kun sentral gallestase med lite portal- eller hepatocellulær involvering. I de fleste tilfeller skjer fullstendig reversering av kolestase etter seponering av legemidlet, men et mer langvarig forløp er mulig.

Kolestase i svangerskapet er nært knyttet til steroidindusert kolestase. Kvinner med kolestase i svangerskapet kan senere utvikle kolestase når de bruker p-piller og omvendt.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Ulike akutte reaksjoner

Noen legemidler forårsaker blandede former for leverdysfunksjon, granulomatøse reaksjoner (f.eks. kinidin, allopurinol, sulfonamider) eller ulike typer leverskade som er vanskelige å klassifisere. HMGCoA-reduktasehemmere (statiner) forårsaker subkliniske forhøyninger i aminotransferaser hos 1 % til 2 % av pasientene, selv om klinisk signifikant leverskade er sjelden. Mange antineoplastiske midler forårsaker også leverskade; mekanismene for leverskade er varierte.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kroniske leversykdommer

Enkelte legemidler kan forårsake kronisk leversykdom. Isoniazid, metyldopa og nitrofurantoin kan forårsake kronisk hepatitt. I fravær av fibrose skjer det vanligvis reversering. Sykdommen kan begynne akutt eller snikende. Den kan utvikle seg til skrumplever. I sjeldne tilfeller er et histologisk bilde som ligner på kronisk hepatitt med sklerose rapportert hos pasienter som tar paracetamol over lengre tid i lave doser, f.eks. 3 g daglig, selv om høyere doser vanligvis brukes. Alkoholmisbrukere er mer utsatt for kronisk leversykdom, og muligheten for dette bør vurderes når uvanlig høye aminotransferasenivåer, spesielt ASAT, oppdages tilfeldig (økt til mer enn 300 IE i nærvær av alkoholisk hepatitt alene). Amiodaron forårsaker av og til kronisk leversykdom med Mallory-legemer og histologiske trekk som ligner alkoholisk leversykdom; patogenesen er basert på fosfolipidose av cellemembranene.

Et skleroserende kolangittlignende syndrom kan utvikles ved intraarteriell leverkjemoterapi, spesielt med floksuridin. Pasienter som får langvarig metotreksat (vanligvis for psoriasis eller revmatoid artritt) kan snikende utvikle progressiv leverfibrose, spesielt ved alkoholmisbruk eller daglig medisinering. Leverfunksjonstester er ofte upåfallende, og leverbiopsi er nødvendig. Selv om metotreksatindusert fibrose sjelden er klinisk tydelig, anbefaler de fleste forfattere leverbiopsi når den totale medikamentdosen når 1,5–2 g, og noen ganger etter at behandlingen av den primære lidelsen er fullført. Ikke-cirrhotisk leverfibrose, som kan føre til portalhypertensjon, kan være et resultat av bruk av arsenholdige legemidler, overdrevne doser vitamin A (f.eks. mer enn 15 000 IE/dag i flere måneder) eller niacin. I mange tropiske og subtropiske land antas kronisk leversykdom og hepatocellulært karsinom å være forårsaket av inntak av matvarer som inneholder aflatoksiner.

I tillegg til å forårsake kolestase, kan p-piller også av og til forårsake dannelse av godartede leveradenomer; svært sjelden forekommer hepatocellulært karsinom. Adenomer er vanligvis subkliniske, men kan kompliseres av plutselig intraperitoneal ruptur og blødning, noe som krever akutt laparotomi. De fleste adenomer er asymptomatiske og diagnostiseres tilfeldig under instrumentell undersøkelse. Siden p-piller forårsaker hyperkoagulabilitet, øker de risikoen for levervenetrombose (Budd-Chiari syndrom). Bruk av disse legemidlene øker også risikoen for gallestein, siden gallelitogenisiteten øker.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnose og behandling av legemiddeleffekter på leveren

Legemiddelindusert hepatotoksisitet kan mistenkes hvis pasienten har uvanlige kliniske trekk ved leversykdom (f.eks. blandede eller atypiske trekk ved kolestase og hepatitt); hvis hepatitt eller kolestase er tilstede når underliggende årsaker er utelukket; hvis pasienten behandles med et legemiddel som er kjent for å være hepatotoksisk, selv i fravær av symptomer eller tegn; eller hvis leverbiopsi avslører histologiske forandringer som tyder på en legemiddelindusert etiologi. Utvikling av legemiddelindusert hemolytisk gulsott kan indikere hepatotoksisitet, men i slike tilfeller er det hyperbilirubinemi på grunn av indirekte bilirubin og andre leverfunksjonstester er normale.

Ingen diagnostiske tester kan bekrefte at leverskaden er forårsaket av legemidlet. Diagnosen krever utelukkelse av andre mulige årsaker (f.eks. instrumentell undersøkelse for å utelukke galleveisobstruksjon ved symptomer på kolestase; serologisk diagnostikk ved hepatitt) og en tidsmessig sammenheng mellom legemiddelinntaket og utviklingen av hepatotoksisitet. Tilbakefall av kliniske manifestasjoner av hepatotoksisitet etter gjenopptakelse av legemiddelinntak er den viktigste bekreftelsen, men på grunn av risikoen for alvorlig leverskade gis legemidlet vanligvis ikke på nytt ved mistanke om hepatotoksisitet. Noen ganger er en biopsi nødvendig for å utelukke andre behandlingsbare tilstander. Hvis diagnosen forblir uklar etter undersøkelse, kan legemidlet seponeres, noe som vil lette diagnosen og gi en terapeutisk effekt.

For noen legemidler som er direkte hepatotoksiske (f.eks. paracetamol), kan blodnivåene av legemidlet måles for å vurdere sannsynligheten for leverskade. Hvis tester ikke utføres raskt, kan imidlertid legemiddelnivåene være lave. En rekke reseptfrie urteprodukter har vært assosiert med levertoksisitet; en historie med bruk av slike legemidler bør innhentes hos pasienter med uforklarlig leverskade.

Behandling av medikamentindusert leverskade består primært av seponering av medikamentet og støttende tiltak.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]