Medikamenter og lever

Samspillet mellom legemidler og leveren kan deles inn i tre aspekter:

1. effekten av leversykdom på stoffskiftet av narkotika,
2. giftige virkninger av legemidler på leveren og
3. stoffskifte av legemidler i leveren. Antall mulige interaksjoner er enorme.

[1], [2], [3], [4]

Effekten av leversykdom på stoffskiftet av legemidler

Leversykdommer kan komplekst påvirke utsöndring, biotransformasjon og farmakokinetikk av medisinske stoffer. Disse effektene er involvert forskjellige patogenetiske faktorer: intestinal absorpsjon, som binder til plasmaproteiner, eliminering koeffisient lever og intrahepatisk Porto shunting blodstrøm, utskillelsen av galle, gepatoenteralnaya sirkulasjon og renal clearance. Det endelige resultatet av virkningen av stoffet er uforutsigbar og korrelerer ikke med karakteren av leverskade, dens alvorlighetsgrad eller resultatene av hepatiske laboratorietester. Det er således ingen generelle regler for endringen i doseringen av legemidler hos pasienter med leversykdom.

Den kliniske effekten kan endres uavhengig av biotilgjengeligheten av stoffet, spesielt i kronisk leversykdom; For eksempel øker følsomheten til hjernen til opiater og sedativer ofte hos pasienter med kronisk leversykdom; så kan tilstrekkelig lave doser av disse stoffene akselerere utviklingen av encefalopati hos pasienter med skrumplever. Mekanismen for denne effekten kan skyldes endringer i reseptorer til legemidler i hjernen.

Leverskader forårsaket av rusmidler

I hjertet av leverskader forårsaket av narkotika, er det forskjellige mekanismer, komplekse og ofte ikke klare nok. Enkelte legemidler har en direkte toksisk effekt, når de påføres, oppstår giftige virkninger ofte, deres effekt begynner innen noen få timer etter inntak og avhenger av dosen. Andre stoffer fører sjelden til forringelse, og bare hos følsomme individer; Leverskader oppstår som regel i løpet av få uker etter å ha tatt stoffet, men kan noen ganger bli forsinket i flere måneder. Disse lesjonene er ikke avhengige av doseringen. Slike reaksjoner er sjelden allergiske; mer presist, de samsvarer med fenomenet idiosyncrasy. Forskjellen mellom direkte toksisitet og idiosyncrasi kan ikke alltid være klar; for eksempel, noen stoffer, hvis toksiske effekt først er assosiert med økt sensitivitet, kan skade cellemembraner på grunn av direkte toksiske effekter av intermediære metabolitter.

Til tross for det faktum at tiden ingen Klassifiseringssystemet leverlesjoner forårsaket av medikamenter, kan skille akutte reaksjoner (hepatocellulær nekrose), kolestase (med eller uten inflammasjon) og blandet reaksjon. Noen stoffer kan forårsake kronisk skade, noe som i sjeldne tilfeller fører til tumorvekst.

Hyppige reaksjoner av hepatotoksiske stoffer

Legemidlet	Reaksjons~~POS=TRUNC
Paracetamol	Akutt direkte hepatocellulær toksisitet; kronisk toksisitet
Allopurinol	En rekke akutte reaksjoner
Mushroom white grebe (Amanita)	Akutt direkte hepatocellulær toksisitet
Aminosalicylsyre	En rekke akutte reaksjoner
Amiodaron	Kronisk toksisitet
Antibiotika	En rekke akutte reaksjoner
Antineoplastiske midler	Blandede akutte reaksjoner
Derivater av arsen	Kronisk toksisitet
Aspirin	En rekke akutte reaksjoner
C-17-alkylerte steroider	Akutt kolestase, steroid type
Khlorpropamid	Akutt kolestase, fenotiazintype
Diclofenac	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet
Erytromycin estolat	Akutt kolestase, fenotiazintype
Halothan (bedøvelsesmiddel)	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet
Hepatiske antitumormedikamenter for intraarteriell administrasjon	Kronisk toksisitet
Inhibitorer av HMGCOoA reduktase	En rekke akutte reaksjoner
Hydrokarbonat	Akutt direkte hepatocellulær toksisitet
Indometacin	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet
Jern	Akutt direkte hepatocellulær toksisitet
Isoniazid	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet; kronisk toksisitet
Metotreksat	Kronisk toksisitet
Metildopa	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet; kronisk toksisitet
Metïltestosteron	Akutt kolestase, steroid type
Inhibitorer av monoaminoxidase	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet; kronisk toksisitet
Nikotinsyre	Kronisk toksisitet
Nitrofurantoin	Kronisk toksisitet
Fenotiaziner (f.eks. Klorpromazin)	Akutt kolestase, fenotiazintype; kronisk toksisitet
Fenilbutazon	Akutt kolestase, fenotiazintype
Fenytoin	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet
Fosfor	Akutt direkte hepatocellulær toksisitet
Propylthiouracil	Akutt idiosynkratisk hepatocellulær toksisitet
Kinidin	Blandede akutte reaksjoner
Sulfonamider	Blandede akutte reaksjoner
Tetracyklin, høye doser inn / inn	Akutt direkte hepatocellulær toksisitet
Tricykliske antidepressiva	Akutt kolestase, fenotiazintype
Valproat	En rekke akutte reaksjoner
Vitamin A	Kronisk toksisitet
Orale prevensjonsmidler	Akutt kolestase, steroid type

Hepatocellulær nekrose

Ifølge utviklingsmekanismen kan hepatocellulær nekrose være assosiert med direkte toksisk virkning og idiosyncrasi, selv om denne forskjellen er noe kunstig. Hovedfunksjonen er en økning i nivået av aminotransferaser, ofte til ekstremt høye verdier. Pasienter med mild eller moderat hepatocellulær nekrose kan utvikle kliniske manifestasjoner av hepatitt (f.eks. Gulsott, malaise). Alvorlig nekrose kan oppstå som fulminant hepatitt (f.eks. Leversvikt, portosystemisk encefalopati).

Direkte toksisitet. De fleste medikamenter som har en direkte hepatotoksisk effekt, forårsaker doseavhengig nekrose i leveren. Andre organer (for eksempel nyrene) påvirkes ofte.

Direkte hepatotoksisk skade ved administrering av foreskrevne legemidler kan forebygges eller minimeres hvis anbefalingene om maksimale doser av legemidlet er nøye observert og pasientens tilstand overvåkes. Forgiftning med direkte hepatotoksiner (f.eks. Paracetamol, jernpreparater, pallid grebe) fører ofte til gastroenteritt i flere timer. Leverskader kan imidlertid oppstå bare etter 1-4 dager. Bruken av kokain forårsaker noen ganger akutt hepatocellulær nekrose - sannsynligvis på grunn av utviklingen av hepatocellulær iskemi.

Idiosynkrasier. Narkotika kan forårsake akutt hepatocellulær nekrose, som til og med er histologisk vanskelig å skille fra viral hepatitt. Mekanismene i utviklingen er ikke helt klare og sannsynligvis forskjellig for ulike preparater. Den mest utforskede isoniazid og halothan.

Mekanismen for utvikling av sjelden halotaninducert hepatitt er uklart, men kan inkludere dannelsen av aktive mellomprodukter, cellulær hypoksi, lipidperoksydasjon og autoimmun skade. Risikofaktorer inkluderer fedme (kanskje på grunn av avsetning av halotanmetabolitter i fettvev) og gjentatt anestesi i relativt korte perioder. Hepatitt utvikler seg vanligvis om noen dager (opptil 2 uker) etter bruk av stoffet, manifestert av feber; Forløpet av hepatitt er ofte alvorlig. Noen ganger er det eosinofili eller utslett på huden. Dødelighet når 20-40% i tilfelle av alvorlig gulsot, men overlevende pasienter gjenoppretter vanligvis helt. Methoxyfluran og enfluran - ligner på halotananestetika - kan forårsake det samme syndromet.

Cholestasia

Mange stoffer forårsaker hovedsakelig reaksjonen av kolestase. Patogenesen forstås ikke fullt ut, men i det minste klinisk og histologisk utmerker seg to former for kolestase: fenotiazin og steroidtyper. Diagnostisk undersøkelse inkluderer som regel en ikke-invasiv instrumentell studie for å utelukke biliær obstruksjon. Ytterligere undersøkelser (for eksempel magnetisk resonans kolangiopankreatografi, ERCPH, leverbiopsi) er bare nødvendig med bevaring av kolestase, til tross for tilbaketrekking av legemidlet.

Fenotiazintypen av kolestase er en periportal inflammatorisk reaksjon. Immunologiske mekanismer bekreftes ved slike endringer som periodisk eosinofili eller andre manifestasjoner av overfølsomhet, men også mulig giftig skade på leverkanalene. Denne typen kolestase forekommer hos ca 1% av pasientene som tar klorpromazin, og sjeldnere ved bruk av andre fenotiaziner. Kolestase er som regel akutt og ledsages av feber og høye nivåer av aminotransferaser og alkalisk fosfatase. Differensiell diagnose av kolestase og ekstrahepatisk obstruksjon kan være vanskelig, selv på grunnlag av leverbiopsi. Avskaffelsen av stoffet fører vanligvis til en fullstendig oppløsning av prosessen, selv om det i sjeldne tilfeller er mulig å utvikle kronisk kolestase med fibrose. Lignende i kliniske manifestasjoner av kolestase er trisykliske antidepressiva, klorpropamid, fenylbutazon, erytromycinestolat og mange andre; men muligheten for kronisk leverskade er ikke fullt etablert.

Steroid type kolestase er mer et resultat av forbedringen av den fysiologiske effekten av kjønnshormoner på galleformasjon enn immunologisk følsomhet eller cytotoksisk virkning på cellemembraner. Skader på ekskretjonskanaler, mikrofilmdysfunksjon, endringer i membranfluiditet og genetiske faktorer kan være viktig. Hepatocellulær betennelse kan være mindre eller ikke-eksisterende. Forekomsten varierer fra land til land, i gjennomsnitt 1-2% blant kvinner som tar orale prevensiver. Karakteristisk gradvis asymptomatisk begynnelse av utviklingen av kolestase. Nivået av alkalisk fosfatase øker, men nivåene av aminotransferaser er vanligvis ikke veldig høye, og leverbiopsi viser bare stagnasjon av galle i sentralområdene med en liten portal eller hepatocellulær lesjon. I de fleste tilfeller oppstår den fullstendige reverserte utviklingen av kolestase etter avbrytelse av legemidlet, men det kan oppstå lengre varighet.

Kolestase under graviditeten er nært knyttet til kolestase forårsaket av steroid medisiner. Kvinner med kolestase av graviditet kan senere utvikle kolestase ved bruk av orale prevensiver og vice versa.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

En rekke akutte reaksjoner

Noen stoffer forårsaker blandede former for leverdysfunksjon, granulomatøse reaksjoner (f.eks. Kinidin, allopurinol, sulfonamider) eller ulike leverskader som er vanskelige å klassifisere. HMGCoA reduktasehemmere (statiner) forårsaker subkliniske økninger i aminotransferase nivåer hos 1-2% av pasientene, selv om klinisk alvorlig leverskader er sjeldne. Mange antineoplastiske midler forårsaker også leverskade; mekanismer for leverskade er forskjellige.

[12], [13], [14], [15], [16],

Kronisk leversykdom

Enkelte stoffer kan forårsake kronisk leverskade. Isoniazid, metyldopa og nitrofurantoin kan forårsake kronisk hepatitt. I fravær av fibrose oppstår vanligvis den omvendte utviklingen. Sykdommen kan begynne akutt eller umerkelig. Det kan komme fremgang med utviklingen av levercirrhose. I sjeldne tilfeller oppstår et histologisk mønster som ligner kronisk hepatitt med sklerose hos pasienter som tar langvarig paracetamol ved lave doser, for eksempel 3 g per dag, selv om høyere doser vanligvis brukes. Mennesker som misbruker alkohol er mer tilbøyelige til kronisk leverskade, muligheten for som bør tas i betraktning ved et uhell avsløre en uvanlig høy grad av transaminaser, spesielt ACT (innsamlings sjelden overstiger 300 ME med bare alkoholisk hepatitt). Amiodaron forårsaker noen ganger kronisk leverskade med Mallory's kropper og histologiske tegn som ligner alkoholisk leversykdom; patogenesen er basert på fosfolipidose av cellemembraner.

Et syndrom som ligner skleroserende kolangitt kan skje med nedsatt intraarteriell kjemoterapi, særlig ved bruk av floksuridin. Pasienter som får langvarig MTX (vanligvis i psoriasis eller rheumatoid artritt) kan umerkelig utvikle progressiv leverfibrose, spesielt med alkoholmisbruk eller daglig inntak av medikamentet; funksjonelle leverprøver er ofte uinformative, og leverbiopsi er nødvendig. Selv om det fibrose indusert av metotreksat, klinisk sjeldne, mest myndigheter anbefalt et leverbiopsi hvis den totale dose når 1,5 til 2 g, og noen ganger etter behandling av den primære sykdommen. Leverfibrose uten cirrhose som kan føre til portal hypertensjon kan være på grunn av bruken av preparater som inneholder arsen, høye doser av vitamin A (for eksempel mer enn 15 000 IU / dag i løpet av flere måneder) eller nikotinsyre. I mange tropiske og subtropiske land, kronisk leversykdom og hepatocellulært karsinom antas å oppstå på grunn av inntak av matvarer som inneholder aflatoksiner.

I tillegg til forekomsten av kolestase kan orale prevensiver også noen ganger føre til dannelse av godartede adenomer i leveren; i svært sjeldne tilfeller oppstår hepatocellulær karsinom. Adenomer forekommer vanligvis subklinisk, men kan bli komplisert ved en plutselig intraperitoneal ruptur og blødning som krever nødlaparotomi. De fleste adenomer er asymptomatiske og diagnostiseres ved et uhell under instrumentell undersøkelse. Fordi orale prevensiver forårsaker hyperkoagulasjon, øker risikoen for trombose i leveren (Badd-Chiari syndrom). Bruken av disse legemidlene øker også risikoen for gallestein, siden gallogeniciteten øker.

[17], [18], [19], [20]

Diagnose og behandling av effekten av legemidler på leveren

Hepatotoksisitet forårsaket av legemidler kan antas hvis pasienten har uvanlige kliniske manifestasjoner av leversykdom (for eksempel blandede eller atypiske tegn på kolestase og hepatitt); med hepatitt eller kolestase, hvis hovedårsakene er utelukket; når det behandles med et stoff med kjent hepatotoksisitet, selv i fravær av symptomer eller tegn; eller hvis histologiske endringer som indikerer et stoffetiologi, finnes i leverbiopsi. Utviklingen av hemolytisk gulsott forårsaket av stoffet kan indikere hepatotoksisitet, men i slike tilfeller observeres hyperbilirubinemi på grunn av indirekte bilirubin med normale resultater av andre funksjonelle leverforsøk.

Ingen diagnostiske tester kan bekrefte at leverskader er forårsaket av et stoff. Diagnose krever utelukkelse av andre mulige årsaker (f.eks instrumentell undersøkelse utelukke galleobstruksjon for symptomer på kolestase, serologisk diagnose for påvisning av hepatitt), og tidsforhold mellom medikament administrering og utvikling av hepatotoksisitet. Re-opptreden av kliniske manifestasjoner av levertoksisitet etter gjenopptakelse av stoffet er det viktigste anerkjennelse, men på grunn av risiko for alvorlig leverskade i tilfeller av mistenkt legemiddellevertoksisitet vanligvis ikke re-tildelt. Noen ganger er det nødvendig med biopsi for å utelukke andre behandlingsbetingelser. Hvis diagnosen etter undersøkelsen forblir uklar, kan du avbryte stoffet, som vil bidra til å etablere diagnosen og vil få en terapeutisk effekt.

For enkelte legemidler som har direkte hepatotoksisitet (f.eks. Paracetamol), kan konsentrasjonen av stoffet i blodet bestemmes for å vurdere sannsynligheten for leverskade. Men hvis testene ikke utføres umiddelbart, kan konsentrasjonen av legemidlet reduseres. Tallrike over-the-counter preparater av vegetabilsk opprinnelse forårsaker toksisk skade på leveren; hos pasienter med leversykdom av uklar etiologi bør det oppsamles anamnese om bruk av slike legemidler.

Behandling av legemiddelskader på leveren er hovedsakelig ved tilbaketrekking av legemidlet og tiltakene av vedlikeholdsterapi.

[21], [22], [23], [24]