Legemidler som beskytter biologiske membraner mot skade

Det er mange patogenetiske faktorer som forårsaker celleskade under sjokk og iskemi. Celler i forskjellige organer og vev er ulikt følsomme for disse faktorene, og i samme vev (organ) er skaden oftest fokal, noe som gjenspeiler den romlige fordelingen av lokale mikrosirkulasjonsforstyrrelser og effektene av cytoaggressive stoffer, metabolske forstyrrelser og ATP-syntese, fjerning av "slagg" og pH-endringer, og andre endringer som er vanskelige å redegjøre for. Som et resultat av et kompleks av strukturelle og funksjonelle forstyrrelser (i utgangspunktet reversible), dannes en tilstand som kalles en "sjokkcelle".

Blant de mange sammenhengende faktorene i patogenesen til "sjokkcellen", virker det metodisk nyttig å skille ut, til en viss grad kunstig, de som er mottakelige for positiv farmakologisk virkning og tillate å formulere en rekke tilleggstilnærminger til farmakoterapi av sjokk. Disse tilnærmingene har blitt studert ganske grundig eksperimentelt, men bare delvis implementert i klinisk praksis. Behovet for tilleggstilnærminger forklares av det faktum at den avgjørende rollen i å forhindre cellens overgang til "sjokktilstand" tilhører tiltak og midler som korrigerer forstyrrelser i systemisk og regional blodstrøm, respirasjon og oksygentransportfunksjon i blodet, hemokoagulasjon, syre-base-balanse og andre terapeutiske inngrep på systemisk nivå. Med dette i betraktning kan følgende kjente og lovende retninger, hovedsakelig på cellenivå, for farmakologisk forebygging og behandling av sjokklidelser identifiseres:

Utvikling og studier av legemidler som beskytter biologiske membraner mot skade:

1. antioksidanter (naturlige og syntetiske);
2. proteolytiske enzymhemmere;
3. glukokortikoider og legemidler fra andre farmakologiske grupper.

Utvikling og studier av legemidler som øker cellenes energipotensial:

1. antihypoksanter (antihypoksiske legemidler);
2. oksidasjonssubstrater og høyenergiforbindelser.

Cellemembraner med ulik struktur og funksjonell betydning (plasma, endoplasma, mitokondrie, mikrosomale, lysosomale sammen med proteiner som er innebygd eller fast sorbert på dem) utgjør over 80 % av cellens tørrvekt. De danner det strukturelle grunnlaget for den ordnede ordningen og optimale driften av enzymer for elektrontransport i respirasjonskjeden og oksidativ fosforylering, adaptiv og reparerende syntese av proteiner med forskjellige formål og nukleotider, enzymer (forskjellige ATPaser) som utfører energiavhengig transport av elektrolytter (ioner Na, Ca, K, Cl, vann og hydroksyl, fosfat og andre ioner) og en rekke metabolitter. Spesifikk funksjonell aktivitet til forskjellige celletyper er nært knyttet til cellemembraner.

Naturligvis fører forstyrrelser i membranenes integritet og funksjonelle kapasitet under sjokk og hypoksi av ulik art til alvorlige forstyrrelser i cellenes aktivitet og levedyktighet, spesielt:

• ytterligere forverring av cellens energistatus på grunn av frakobling av respirasjon og fosforylering og en reduksjon i ATP-produksjon per enhet forbrukt O2;
• utvikling av elektrolyttubalanse på grunn av forstyrrelser i funksjonen til membranens ATPaser (forskjellige ionepumper) og ioners bevegelse gjennom en membran som mister semipermeabilitet i samsvar med ionegradienten (overbelastning av cytoplasmaet med Na-, Ca-ioner, uttømming av K-ioner og andre mer subtile endringer i mikroelementsammensetningen);
• forstyrrelser i funksjonen til det biosyntetiske apparatet og en reduksjon i cellens reparasjonskapasitet i perioden etter sjokk;
• En økning i permeabiliteten til lysosomale membraner med frigjøring av proteolytiske og andre hydrolytiske enzymer som finnes i organeller i cytoplasmaet, er kjent for å knytte autolyseprosessene i reversibelt skadede celler og overgangen av skade til irreversible.

Denne langt fra komplette listen over brudd illustrerer ganske levende viktigheten av problemet med farmakologisk beskyttelse av biologiske membraner i sjokk. Imidlertid begynte målrettet utvikling av problemet relativt nylig, og praktiske suksesser kan vurderes som svært beskjedne.

Faktorene for patogenesen av membranskade ved iskemi og sjokk, hvis dannelse og virkning potensielt kan målrettes av farmakologiske midler, er forskjellige. Følgelig kan legemidler med beskyttende effekt betinget deles inn i flere grupper.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioksidanter

Lipidperoksidasjon (LPO) av ulike membraner har nylig fått stor betydning i mekanismen for irreversibel celleskade i områder med redusert blodtilførsel som grenser til nekrose og under vevsreperfusjon. LPO utføres ikke-enzymatisk, hovedsakelig av jernkomplekser med deltakelse av oksygen og kjemisk aggressive frie radikaler som kan dannes under nedsatt metabolisme. Intakt vev har et ganske kraftig antioksidantsystem, inkludert en rekke enzymer (superoksiddismutase, katalase, peroksidase) og redokssystemer med høy gjenopprettende aktivitet som fanger opp frie radikaler (glutation, tokoferol, etc.). Selen fungerer som en kofaktor i et ganske komplekst system med endogen antioksidantbeskyttelse. Det er en dynamisk balanse mellom komplekset av LPO-faktorer og kroppens antioksidantsystem.

Syntetiske stoffer (dibunol, 3-oksypyridinderivater, natriumselinitt, etc.) og naturlige antioksidanter (tokoferol, plantekatekiner fra vitamin P-gruppen, redusert glutation, etc.) kan fungere som eksogene farmakologiske antioksidanter. Legemidler i den andre gruppen er mindre giftige, har evnen til å bli inkludert i det endogene systemet av antioksidantreaksjoner og reduserer tilsynelatende ikke aktiviteten til antioksidantenzymer selv ved relativt langvarig bruk. Syntetiske antioksidanter er ikke bare mer giftige, men hemmer også gradvis aktiviteten til vevantioksidantenzymer, noe som begrenser muligheten for fysiologisk beskyttelse. Derfor kan de bare brukes i en kort periode på høyden av LPO-aktivering.

Det finnes mange publikasjoner som eksperimentelt bekrefter hensiktsmessigheten av LPO-undertrykkelse i modellering av akutt myokardiskemi med påfølgende reperfusjon, ved septisk, endotoksin-, hemoragisk og traumatisk sjokk. Siden bruk av naturlige antioksidanter (med unntak av redusert glutation) i akutte situasjoner er teknisk umulig på grunn av deres uløselighet i vann, ble det i eksperimenter av forskjellige forfattere vanligvis brukt syntetiske legemidler, som også hadde et høyere antioksidantpotensial. Resultatene av disse ganske mange eksperimentene kan vurderes positivt: en reduksjon i størrelsen på nekrosefokuset ved myokardiskemi på grunn av bevaring av grensesoner, en reduksjon i hyppigheten av alvorlige rytmeforstyrrelser, og ved sjokk - en forlengelse av forventet levealder for forsøksdyr og en økning i overlevelse i faste perioder ble observert. Dermed bør denne retningen for farmakologisk beskyttelse av biologiske membraner mot skade ved sjokk og hjerteinfarkt (som en årsak til mulig kardiogent sjokk) anerkjennes som lovende. Til tross for den gode teoretiske begrunnelsen for behovet for å bruke antioksidanter som hydroksylradikalfjernere, er erfaringen med deres kliniske bruk for liten, og resultatene er i stor grad motstridende.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Proteolytiske enzymhemmere

Formålet med bruk av legemidler i denne gruppen (trasilol, contracal, halidore, etc.) er å hemme den sekundære skadelige autolytiske virkningen av lysosomale proteolytiske enzymer, som frigjøres på grunn av økt permeabilitet av lysosommembraner av blodceller og vevselementer på grunn av hypoksi, acidose, når deres integritet er kompromittert, og under påvirkning av en rekke lokalt dannede biologisk aktive stoffer (autakoider). De frigjorte proteolytiske enzymene begynner igjen å ødelegge proteinkompleksene i membranene og bidrar også til overføring av "sjokkceller" til en tilstand av irreversibel skade.

Den positive effekten av proteolytiske enzymhemmere på forløpet av sjokk av ulik genese og hjerteinfarkt har blitt demonstrert av mange forfattere i diverse eksperimenter. Dette har gitt grunnlag for praktisk bruk av proteolytiske hemmere ved sjokk og hjerteinfarkt med tilfredsstillende resultater. Uten å løse problemet som helhet, er disse midlene selvsagt nyttige tilleggsfaktorer i sjokkterapi.

Glukokortikoider og legemidler fra andre farmakologiske grupper

Glukokortikoider har en mangesidig effekt på kroppen, og deres effektivitet ved septisk og anafylaktisk sjokk er ikke i tvil i dag. Når det gjelder sjokkbruk av makrodoser av glukokortikoider (metylprednisolon, deksametason, etc.) ved hjerteinfarkt og cerebral iskemi, har de første overoptimistiske vurderingene fra klinikere blitt erstattet av en reservert holdning og til og med benektelse av legemidlenes nytteverdi. Fra den mangesidige effekten av glukokortikoider på kroppen, er det i denne delen tilrådelig å skille ut deres beskyttende effekt på biologiske membraner. Denne effekten skyldes i stor grad (eller entydig) glukokortikoiders evne gjennom cellenes genetiske apparat til å aktivere syntesen av spesifikke proteiner - lipokortiner, og hemme virkningen av lysosomale fosfolipaser. Andre antatte mekanismer for den membranstabiliserende effekten av glukokortikoider har ennå ikke en tilstrekkelig alvorlig begrunnelse.

Fosfolipaser (A og B) i lysosomer angriper hovedkomponentene i biologiske membraner (plasma- og organellmembraner) - fosfolipider, noe som forårsaker deres ødeleggelse, strukturell og funksjonell nedbrytning av forskjellige membraner. Hemming av fosfolipase A bremser også frigjøringen av arakidonsyre fra membraner og dens involvering i den metabolske kaskaden med dannelsen av leukotriener, prostaglandiner og deres sekundære produkter (tromboksaner, prostacyklin). Dermed undertrykkes funksjonen til disse kjemiske mediatorene i allergiske, inflammatoriske og trombotiske prosesser samtidig.

Det bør imidlertid understrekes at under forhold med energimangel kan den svært energikrevende syntesen av lipokortiner være vanskelig, og mekanismen for mediert hemming av fosfolipaser kan vise seg å være upålitelig. Dette har tvunget forskere til å lete etter enkle syntetiske stoffer som er i stand til selektivt å hemme de hydrolytiske effektene av fosfolipaser. De første suksessene i denne retningen lar oss optimistisk vurdere utsiktene for en slik tilnærming for å beskytte "sjokkceller" mot autolytisk skade på membranstrukturer.

En annen faktor som skader membraner ved sjokk og hjerteinfarkt er ikke-esterifiserte fettsyrer (NEFA) med en lang (C12-C22) karbonkjede, som har en rensende effekt på biologiske membraner. Under stress som følger med denne patologien, er det ganske gunstige forhold - frigjøring av katekolaminer og ACTH. Disse stresshormonene (katekolaminer - gjennom beta-AR) aktiverer adenylatcyklase i adipocytter med omdannelse av lipaser til en aktiv form, nedbrytning av fettreserver og frigjøring av betydelige mengder NEFA i blodet. Sistnevnte har ikke bare en skadelig effekt på membraner, men hemmer også konkurrerende utnyttelse av glukose av celler. Den mest uttalte hemmende effekten på frigjøring av NEFA utøves av stressbeskyttende midler og beta-adrenolytika (anaprilin eller propranolol, etc.). Bruken av beta-adrenolytika er begrenset til den innledende fasen av hjerteinfarkt, med mindre det er kontraindikasjoner for dem. I dette tilfellet kan deres bidrag være betydelig, men stressbeskyttende midler er av mer generell betydning.

En annen måte å redusere overskuddet av NEFA på er å øke cellenes utnyttelse i den generelle endelige oksidasjonsveien i mitokondriene. Et av stadiene som begrenser utnyttelsen av NEFA er transporten gjennom den indre mitokondriemembranen. Prosessen utføres ved hjelp av transferase og en lavmolekylær skytteltransportør - karnitin. Syntesen av karnitin er ganske enkel, og bruken i eksperimenter og klinisk praksis ved myokardiskemi og sjokk gjør det mulig å redusere nivået av NEFA i blodet på grunn av deres mer intensive utnyttelse i vev og bidrar til å redusere størrelsen på det nekrotiske fokuset i hjertet, et gunstigere sjokkforløp.

En gruppe medisinske stoffer med antihypoksiske egenskaper, som på en eller annen måte øker cellenes energipotensial, har også en membranstabiliserende effekt. Siden en konstant tilstrømning av ATP-energi er nødvendig for å opprettholde semipermeabiliteten til biologiske membraner og driften av ulike transport-ATPaser (ionepumper), er opprettholdelsen av membranenes funksjonelle struktur, deres overflateladning, membranreseptorenes evne til å reagere på mediatorer og hormoner, og mitokondriene til å utføre oksidativ fosforylering, direkte relatert til cellens energipotensial. Følgelig bidrar den spesifikke antihypoksiske effekten av legemidler i denne gruppen, så vel som eksogene høyenergiforbindelser, allerede i sin essens til stabilisering av membraner i hypoksitilstander som følger med enhver type sjokk. I tillegg har noen antihypoksiske legemidler (gutimin, amtizol, etamerzol, etc.) også antihypoksisk aktivitet, som betydelig overstiger tokoferol, en slags standard for antioksidanter. I motsetning til antihypoksiske midler (antihypoksanter), der antioksidantegenskaper ikke er nødvendige og er et nyttig tillegg til hovedaktiviteten, er typiske antioksidanter (dibunol, oksymetacin, tokoferol, etc.) fullstendig blottet for antihypoksisk effekt.