Legemidler som beskytter biologiske membraner mot skade

Patogenetiske faktorer som forårsaker cellebeskadigelse i sjokk og iskemi er mange. Celler av forskjellige organer og vev er ikke like følsom for disse faktorene, og i det samme vev (organ) skader ofte er navet i naturen, noe som reflekterer den romlige fordeling av de lokale mikrosirkulasjonsforstyrrelser og innvirkning tsitoagressivnyh stoffer utveksling og ATP-syntese lidelser tilbaketrekkings "slagg" og pH-skift, andre vanskelige forandringer. Som et resultat av et kompleks av strukturelle og funksjonelle lidelser (i begynnelsen - reversibel), dannes en tilstand som har blitt kalt "sjokkcellen".

Blant de mange beslektede faktorer patogeneserelaterte "Shock celler" er metodisk nyttig å allokere en viss grad kunstige seg som egner seg til en positiv farmakologiske effekter, og tillate oss å formulere en rekke komplementære tilnærminger til farmakoterapi sjokk. Disse tilnærmingene er grundig studert eksperimentelt, men bare delvis realisert i klinisk praksis. Behovet for ytterligere fremgangsmåter fordi den avgjørende i forebygging av overgangs celler i "sjokk" tilhører tiltak og midler, forstyrrelser i det korrigerende systemet og regional blodstrøm, respirasjon, og blod oksygen, blodkoagulasjonsfaktorer, syre-basestatus og andre terapeutiske intervensjoner systemnivå. I lys av denne situasjon er følgende kjente og fremtidige retninger hovedsakelig på cellulært nivå av farmakologisk forebyggelse og terapi av forstyrrelser i sjokk:

Utvikling og studie av legemidler som beskytter biologiske membraner mot skade:

1. antioksidanter (naturlig og syntetisk);
2. inhibitorer av proteolytiske enzymer;
3. glukokortikoider og preparater av andre farmakologiske grupper.

Utvikling og studier av legemidler som øker cellens energipotensial :

1. antihypoksiske stoffer (antihypoksiske stoffer);
2. oksidasjonssubstrater og makroergiske forbindelser.

Forskjellig struktur og funksjonell betydning cellemembranen (plasma, cytoplasmatisk, mitokondrie, mikrosomalt, lysosomal i ett stykke med eller fast adsorbert til proteiner dem) utgjør over 80% av den tørre cellevekt. De skaper et strukturelt grunnlag for en ordnet anordning og optimal drift enzymer i respirasjonskjeden elektrontransport og oksidativ fosforylering, tilpasningsdyktig og reparerende syntese av forskjellige funksjoner av proteiner, og nukleotider, enzymer (forskjellig ATP-ase) engasjert flyktige lastebiler, elektrolytter (Na-ioner, Ca, K , Cl, vandig og hydroksyl, fosfat og andre ioner) og en rekke metabolitter. Den spesifikke funksjonelle aktiviteten til forskjellige typer celler er nært relatert til cellemembraner.

Naturligvis fører brudd på integriteten og funksjonell kapasitet til membraner i sjokk og hypoksi av forskjellig natur til alvorlig forstyrrelse av aktiviteten og levedyktigheten av celler, spesielt:

• ytterligere forringelse av energistatusen til cellene på grunn av separasjon av respirasjon og fosforylering og reduksjon av ATP-produksjon per enhet som forbrukes 02;
• Utvikling elektrolyttubalanse skyldes forstyrrelser av membranen ATP-ase (forskjellige ionepumper) og forskyvningen av ionene går tapt gjennom den semipermeable membranen i henhold til en ionisk gradient (overbelastning cytoplasma ioner av Na, Ca, K ioner uttømming, og andre mer subtile endringer i micro sammensetning);
• forstyrrelser i funksjonen av det biosyntetiske apparatet og en reduksjon i reparativ kapasitet av cellen i post-sjokk-perioden;
• økt permeabilitet av lysosomale membraner med adgang til cytoplasma, organeller omsluttet av proteolytiske og andre hydrolytiske enzymer som er kjent for å bindes reversibelt til autolyseprosesser skadede celler og overgangen i irreversibel skade.

Dette, langt fra fullstendig liste over brudd, er tilstrekkelig sterkt illustrert viktigheten av problemet med farmakologisk beskyttelse av biologiske membraner i sjokk. Den forsiktige utviklingen av problemet har imidlertid blitt lansert relativt nylig, og praktisk suksess har hittil vært mulig å vurdere som svært beskjeden.

Faktorer av patogenesen av membranskader i iskemi og sjokk, dannelsen og virkningen av hvilke farmakologiske midler som potensielt kan målrettes, er forskjellige. Følgelig kan legemidler som har en beskyttende effekt, deles opp i flere grupper.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioksidanter

Lipid-peroksydasjon (LPO) forskjellige membraner nylig legger stor vekt i mekanismen for den irreversible celleskade med nekrose i de randsoner av redusert blodstrøm og vev under reperfusjon. LPO er utført ikke-enzymatisk, hovedsakelig jernkomplekser som involverer oksygen og kjemisk aggressive frie radikaler som kan dannes i løpet av metabolsk svekkelse. I foreligger intakt vev tilstrekkelig kraftig antioksidantsystem som omfatter en rekke enzymer (superoksid dismutase, katalase, peroksydase) og redokssistem høy reduserende aktivitet avskjærende frie radikaler (glutation, tokoferol, etc.). Cofactor i et ganske komplekst system med endogen antioksidant beskyttelse er selen. Mellom komplekset av LPO-faktorer og kroppens antioksidantsystem er det en dynamisk balanse.

De eksogene farmakologiske antioksidanter kan opptre syntetisk stoff (BHT, derivater av 3-hydroksypyridin, natrium Selin et al.) Og naturlige antioksidanter (tokoferoler, vegetabilsk katekiner gruppe av vitamin K, redusert glutation etc.). Medikamenter i den annen gruppe har en lavere toksisitet, evne til å bli innlemmet i de endogene antioksidantsystem reaksjoner og tilsynelatende, selv når en forholdsvis lang tids bruk ikke reduserte aktiviteten av antioksidantenzymer. Syntetiske antioksidanter er ikke bare mer giftige, men hemmer også gradvis aktiviteten av vev-antioxidant enzymer, og begrenser muligheten for fysiologisk beskyttelse. Derfor kan de bare brukes en kort kurs på høyden av LPO aktivering.

Det er mange publikasjoner, eksperimentelt bekreftet hensiktsmessigheten av å undertrykke lipidperoksidasjon i å modellere akutt myokardial iskemi etterfulgt av reperfusjon, i septisk, endotoksisk, hemorragisk og traumatisk sjokk. Siden bruk av naturlige antioksidanter (i tillegg til redusert glutation) i akutte situasjoner, er det ikke teknisk mulig på grunn av sin uoppløselighet i vann, i de eksperimenter av forskjellige forfattere vanlig brukte syntetiske stoffer som også har et høyere potensial antioksidant. Resultatene av disse forholdsvis tallrike forsøk kan vurderes positivt: observert en reduksjon i størrelsen av nekrose område i myokardial iskemi på grunn av bevaringen av grenseområdene, å redusere hyppigheten av alvorlige arytmier, og i sjokk - forlengelse av levetiden i forsøksdyr, og en økning i fast tids overlevelse. Derfor bør denne retningen for farmakologisk beskyttelse av biologiske membraner fra skade ved sjokk og hjerteinfarkt (som årsak til mulig kardiogent sjokk) betraktes som lovende. Til tross for god teoretisk begrunnelse for bruk av antioksidanter som en hydroksyl radikal feller, er opplevelsen av deres kliniske programmet for liten og resultatene er i stor grad motstridende.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inhibitorer av proteolytiske enzymer

Betydningen av anvendelsen av narkotika i denne gruppen (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Består i å hemme de sekundære skadelige autolytiske virkningen av lysosomale proteolytiske enzymer som frigjøres på grunn av øket permeabilitet av membranen i lysosomene blodceller og vev-elementer på grunn av hypoksi, acidose, i strid med sin integritet og påvirket av en rekke lokalt produsert biologisk aktive stoffer (autakoidov). Utgangene fra proteolytiske enzymer, i sin tur begynner å ødelegge protein og membrankomplekser også fremmer translasjon av "sjokk celle" i en tilstand av irreversibel skade.

Den positive effekten av inhibitorer av proteolytiske enzymer i løpet av sjokk av forskjellig genese, myokardinfarkt har blitt vist av mange forfattere i ulike eksperimenter. Dette ga grunnlag for den praktiske anvendelsen av proteolyseinhibitorer ved sjokk og hjerteinfarkt med tilfredsstillende resultater. Ikke, selvfølgelig, problemet som helhet, er disse rettsmåtene nyttige ekstra faktorer for sjokkterapi.

Glukokortikoider og preparater av andre farmakologiske grupper

Glukokortikoider har en flersidig effekt på kroppen, og deres effektivitet i septisk og anafylaktisk sjokk er ikke i tvil i dag. Som for sjokk anvendelse makrodoz glukokortikoider (metylprednisolon, deksametason, etc.) i myokardialt infarkt og cerebral ischemi, ble den første optimistisk klinisk vurdering erstattes og behersket forholds selv negering verktøyet preparater. Fra den mangesidige virkningen av glukokortikoider på kroppen i denne delen er det tilrådelig å isolere beskyttelseseffekten av dem på biologiske membraner. Denne effekten i stor grad (eller en) på grunn av evnen av glukokortikoider gjennom genetisk apparat av celler for å aktivere syntese av spesifikke proteiner - lipokortinov inhibering av virkningen av lysosomale fosfolipase. Andre formodende mekanismer av membranstabiliserende virkning av glukokortikoider har ennå ikke en tilstrekkelig alvorlig begrunnelse.

Fosfolipaser (A og B) av lysosomer angriper hovedkomponentene i biologiske membraner (plasma og organelle membraner) - fosfolipider, forårsaker ødeleggelse, strukturell og funksjonell oppløsning av forskjellige membraner. Hemming av fosfolipase A inhiberer også frigjøringen av arakidonsyre fra membranen og dens involvering i den metabolske kaskade for å danne leukotriener, prostaglandiner og deres følgeprodukter (tromboksaner, prostacyklin). Dermed er også funksjonen til disse kjemiske mellommennene i allergiske, inflammatoriske og trombotiske prosesser hemmet.

Det skal imidlertid understrekes at under meget energibesparende tilstander kan den meget energiintensive syntese av lipokortiner være vanskelig, og mekanismen for mediert inhibering av fosfolipaser kan vise seg å være upålitelig. Dette førte forskerne til å lete etter enkle syntetiske stoffer som er i stand til å selektivt hemme hydrolytiske virkninger av fosfolipaser. De første suksessene i denne retningen tillater oss å optimistisk vurdere utsiktene for en slik tilnærming til å beskytte "sjokkceller" fra autolytisk skade på membranstrukturer.

En annen faktor i membranen skadelige støt og hjerteinfarkt er ikke-forestret fettsyre (NEFA) lang (C12-C22) karbonkjede, som har på biologiske membraner vaskemiddel effekt. Med stresset som følger med denne patologien, er det ganske gunstige forhold - utkast av katekolaminer og ACTH. Disse stresshormoner som utføres (katekolaminer - via beta-AP), til aktivering av adenylatsyklase i adipocytter overføre til en aktiv form lipaser oppdeling av fettdepoter og tilgang til betydelige mengder av blod NEFA. Sistnevnte har ikke bare en skadelig effekt på membraner, men hindrer også bruk av glukose av celler konkurrerende. Stressbeskyttende midler og beta-adrenolytika (anaprilin eller propranolol, etc.) har den mest tydelige hemmende virkning på utbyttet av NEFLC. Bruk av beta-adrenoceptorer er begrenset til den første fasen av myokardinfarkt, hvis det ikke er kontraindikasjoner for dem. I dette tilfellet kan deres bidrag være betydelig, men stressbeskyttende midler er vanligere.

En annen måte å redusere overskytende NLC er å øke deres utnyttelse av celler i den totale endelige oksidasjonsveien i mitokondriene. Et av stadiene som begrenser bruken av NEFIC, er transporten gjennom den indre membranen til mitokondriene. Prosessen utføres ved hjelp av transferase og en lavmolekylær transportbærer - karnitin. Syntese karnitin er ganske enkel, og dens anvendelse i eksperimentell og klinisk i myokardial ischemi og støt reduserer nivået av NEFA i blodet på grunn av deres mer intensiv utnyttelse i vev og nekrose bidrar til reduksjon i størrelse av hjertet, en mer gunstig løpet av sjokk.

Membranstabiliserende virkning og har en gruppe av legemidler med antihypoksiske egenskaper som forbedrer på en eller annen måte energipotensialet i cellene. Siden for å opprettholde den semi-permeabiliteten av biologiske membraner og de forskjellige transport ATP-ase (ionepumpe) krever en konstant strøm av ATP energisparende funksjonell membranstruktur, lade deres overflate, er evnen til membranreseptorer svare på nevrotransmittere og hormoner, og mitokondrier - for å gjennomføre oksidativ fosforylering er direkte beslektet energipotensialet i cellene. Derfor, spesifikk antihypoksiske effekt av legemidlene i denne gruppen, såvel som av høye eksogene forbindelser som allerede i seg selv bidrar til membranstabilisering under hypoksiske betingelser som følger hvilken som helst type av støt. I tillegg er noen medikamenter antihypoksisk (Gutimine, amtizol, etamerzol osv.) Som ligger i antihypoksisk aktivitet markert bedre tokoferol - en slags vanlige antioksidanter. I motsetning til antihypoksiske midler (antigipoksantov) hvor antioksidantegenskaper er valgfrie og er et nyttig tillegg til sin primære aktivitet, typisk antioksidanter (BHT, oksimetatsin, tokoferol, etc.), helt blottet antihypoksisk virkning.