Antipsykotika eller antipsykotika

Antipsykotika (neuroleptika) - en klasse av psykotropiske legemidler, hovedsakelig brukt til behandling av schizofreni. For tiden er det vanlig å skille mellom to grupper (eller kategorier) av narkotika: typiske og atypiske antipsykotika. Nedenfor er dataene angående farmakologiske egenskaper, indikasjoner på utnevnelse og bivirkninger av terapi for hver av disse stoffgruppene.

[1], [2]

Indikasjoner for utnevnelse av typiske antipsykotika

For tiden er blant de viktigste indikasjonene på utnevnelsen av tradisjonelle nevoleptika i henhold til anbefalingene gitt av autoritative forskere innen psykofarmoterapi, følgende.

• Stimulering av psykomotorisk agitasjon og atferdsforstyrrelser, som skyldes uttalt psykotiske symptomer. I slike tilfeller viser det bruk av orale eller parenterale formuleringer med antipsykotiske virkning av både global (hlopromazin, Levomepromazine, thioproperazine, zuclopenthixol) og selektiv - i form av virkninger på hallusinatoriske-paranoid lidelse (haloperidol, trifluoperazin).
• Antiretroviral (forebyggende) terapi. For dette formål administreres depotpreparater, særlig hos pasienter med dårlig medisiner compliance (haloperidoldekanoat, langvarig skjema flupentixol), eller små eller middels dose medikament for dezingibiruyuschego effekt (antinegativnogo), av disse ressursene, høye doser brukes for lindring akutte psykotiske lidelser (flupenthixol, zuclopentixol). Med denne type terapi kan oppnås ved tilsetting av såkalt liten antipsykotisk (tioridazin. Chlorprothixenum, sulpirid), psykotropisk aktivitet som består av en innvirkning på manifestasjonen av depressive pol og dissomnicheskie uorden.
• Overvinne terapeutisk motstand mot atypiske antipsykotika ved håndtering av akutte psykotiske tilstander. For dette formål brukes vanligvis parenterale former for tradisjonelle antipsykotika med en global (klorpromazin, levomepromazin, etc.) og selektiv (haloperidol) antipsykotisk virkning.

Disse legemidlene forårsaker ulike bivirkninger, av hvilke avhenger av egenskapene til hver farmakologisk profil. Antipsykotika med mer uttalt antikolinerg handling mer sannsynlig å forårsake overnatting forstyrrelser, forstoppelse, tørr munn. Oppbevaring av urin. Sedasjon er typiske antipsykotiske midler med mer uttalt antihistamineffekt og ortostatisk hypotensjon - blokkerende midler a1-adrenoseptorer. Blokade typiske neuroleptika kolinerge, og dopaminerge transmisjon nordrenergicheskoy kan føre til en rekke forstyrrelser i seksuell sfære, for eksempel amenoré, og dysmenoré, anorgasmia, galaktoré, hevelse og ømhet thorax kjertler, redusert potens. Bivirkninger i genitalområdet er hovedsakelig forbundet med holino- adrenoceptor-blokkerende egenskaper og disse stoffene, men også - med økningen prolaktinsekresjon på grunn av blokkering av dopaminmetabolismen. De alvorligste bivirkningene av typiske neuroleptika er brudd på motorfunksjonen. De er den vanligste årsaken til pasienter å nekte medisinering. For de tre viktigste bivirkninger av behandlingen forbundet med innvirkning på motor sfære, omfatter tidlig ekstrapyramidalt syndrom, tardiv dyskinesi, og NR.

Ekstrapyramidale syndromer er assosiert, det antas, med blokkaden av D2-reseptorer i de basale ganglia. De inkluderer dystoni, nevrologisk parkinsonisme og akatisi. Manifestasjoner av en akutt dystonisk reaksjon (tidlig dyskinesi) utvikler plutselig hyperkinesis, oculogic kriser, sammentrekninger av ansikts- og stammenes muskler, opisthotonus. Disse forstyrrelsene er doseavhengige og forekommer ofte etter 2-5 dager med terapi med høyverdige nevoleptika, som haloperidol og fluphenazin. For å stoppe tidlig dyskinesi, reduser dosen av neuroleptisk og foreskrive anticholinerge stoffer (biperiden, triexyphenidyl). Sen dyskinesi involverer vanligvis halsens muskler og, i motsetning til den akutte dystonsreaksjon, er mindre mottagelig for behandling med antikolinergika. For nevoleptisk parkinsonisme preget av en reduksjon i evnen til spontan motorisk ferdigheter, hypo- og amyma, rastløs tremor og stivhet. Disse symptomene er viktige å skille fra utadlignende negative forstyrrelser i schizofreni, representert ved emosjonell alienasjon, dulling påvirkning og anergi. For å rette opp disse bivirkningene, viser bruken av antikolinergika, en reduksjon i dosen av nevoleptisk eller erstatning av et atypisk antipsykotisk middel. Akathisia manifesteres av intern angst, manglende evne til å holde seg på ett sted i lang tid og behovet for stadig å bevege hendene eller føttene. Til hjelp, bruk anticholinergika, så vel som sentrale beta-blokkere (propranolol).

Sen dyskinesi manifesteres ufrivillige bevegelser av enhver muskelgruppe, oftere muskler i tungen og munnen. Klinisk skille et antall av dets former: dyskinesi muskler av kinn, tunge, munn (tilbakevendende reduksjon av tygge muskler, skape inntrykk av en mann griner, kan språket utilsiktet stikke frem fra munningen av pasienten); tardiv dystoni og tardiv akatisi; (pasienten utfører choreoathetoide bevegelser av hode, bagasjerom, øvre og nedre lemmer). Denne formen for sykdommer er hovedsakelig registrert ved langtidsbehandling med tradisjonelle antipsykotika og oppdages hos ca 15-20% av pasientene som tok dem som vedlikeholdsbehandling. Sannsynligvis, hos noen pasienter, øker risikoen for å utvikle symptomer på dyskinesi, siden noen av dem ble observert i klinikken for schizofreni, selv før "neuroleptisk tid". I tillegg er tardiv dyskinesi beskrevet hos eldre kvinner og pasienter med affektive lidelser. Det foreslås at tardiv dyskinesi er assosiert med en økning i antall dopaminreseptorer i striatumet, selv om GABA-ergic og andre nevrotransmittersystemer også vil være involvert i dets patogenese. Effektiv universell behandling av slike bivirkninger eksisterer ikke. Det anbefales at administrering av små doser av svært potente antipsykotiske antipsykotika som har dopaminblokkerende virkning eller E-vitamin, kan ha en moderat gunstig effekt i disse lidelsene. Det mest effektive tiltaket for tardiv dyskinesi er en reduksjon i dosen av en typisk neuroleptisk eller erstatning av et atypisk antipsykotisk middel.

Malignt neuroleptisk syndrom, i henhold til moderne data, observeres i omtrent 0,5% av tilfellene med psykofarmoterapi. Sannsynligvis sjelden forekomst er nå en så livstruende komplikasjoner av pasienten kan forklares med bred innføring av atypiske antipsykotika, som risiko for NMS i behandlingen av disse midlene er ubetydelig. Det er generelt antatt at hovedårsaken til utviklingen av NSA er overdreven blokkering av det dopaminerge systemet ved behandling med nevoleptika, spesielt etter å ha økt dosen av høyverdige antipsykotika. De viktigste symptomene på NSA er hypertermi, en økning i skjelettmuskelens og senrefleksene, et brudd på bevissthet med overgangen til koma. Blodprøven avslører leukocytose, en økning i graden av erytrocytsedimentering, aktiviteten av hepatiske transaminaser; i analysen av urin er det observert forekomst av albuminuri. Krenkningen av vann- og elektrolyttbalansen skjer raskt, noe som skaper forutsetningene for dannelsen av ødem i hjernen. ZNS er en akutt tilstand som krever akutt sykehusinnleggelse av pasienten for intensiv infusjonsterapi. Behandling av NSA er viktigste hydrering og symptomatisk terapi. I denne situasjonen krever noen foreskrevne antipsykotika umiddelbar tilbaketrekning. I noen tilfeller har dopaminreseptoragonister (f.eks. Bromokriptin) eller muskelavslappende midler en positiv effekt, selv om deres effektivitet ikke er studert. Etter å ha eliminert NSA, bør du ikke fortsette å ta antipsykotisk i minst to uker. I fremtiden er det mulig å foreskrive et lavt potensielt antipsykotisk, fortrinnsvis en ny generasjons stoff. Dosen av det nylig foreskrevne middelet bør økes svært nøye, overvåke tilstanden til vitale funksjoner og laboratoriedata (blodprøver, urintester).

Typiske neuroleptika forårsaker relativt sjeldne farlige dødelige komplikasjoner. Manifestasjoner av overdose er hovedsakelig forbundet med den individuelle profilen av anti-adrenerge og anticholinerge virkninger av legemidlet. Siden disse midlene har en sterk antiemetisk effekt, er magesvikt indikert for å eliminere dem fra kroppen, og ikke administrering av emetikk. Arteriell hypotensjon er som en følge av blokkering av adrenoreceptorer, og den bør korrigeres ved administrering av dopamin og norepinefrin. Hvis hjertefrekvensen forstyrres, er bruk av lidokain indikert.

Virkningsmekanismen og farmakologiske effekter av typiske antipsykotika

Med utviklingen av psykofarmakologi ble det foreslått ulike varianter av påvirkning av antipsykotika på neuroreceptorer. Den viktigste er hypotesen om deres effekt på dopaminneurostrukturer (primært D2-reseptorer), basert på data om forstyrrelser i psykoser av normal dopaminmetabolisme i hjernens strukturer. Dopamin D2-reseptorer er lokalisert i basalgangliene, nucleus accumbens og frontal cortex, de spiller en sentral rolle i reguleringen av strømmen av informasjon mellom cortex og thalamus halvkuler.

Figuren viser den raffinerte presentasjon av brudd på dopamin overføring i de kortikale og subkortikale regioner av hjernen og rollen til disse forstyrrelser i utviklingen av symptomer av schizofreni (tilpasset fra boken av RV Jones, Buckley PF, 2006).

Del "A" representerer det klassiske, postulerer dopamin tidlig teori overskudd av dopamin i subkortikale områder hyperstimulering og D2-reseptorer, noe som fører til en produktiv symptomer. Del "B" demonstrerer den etterfølgende modernisering av teorien i begynnelsen av 90-tallet. Siste århundre. Data oppnådd ved denne tiden viste at mangelen på dopamin i reseptorene D; sammen med mangel på stimulering av prefrontale cortex-reseptorer fører til negative symptomer og kognitive mangler. Derfor, i henhold til nåværende forståelse, begge typer av forstyrrelser av dopaminerg transmisjon - doser og subkortikale dopaminmangel i den prefrontale cortex - er kumulative resultat av et brudd av synaptisk transmisjon i den prefrontale og hypofunksjon i forbindelse med N-metyl-N-aspartat. Også opprinnelig isolert dopamin, ble senere identifisert og andre neurotransmittere, som er involvert i patogenesen av schizofreni, slik som serotonin, gammaaminobutirovaya syre, glutamat, noradrenalin, acetylcholin og forskjellige nevropeptider. Selv om rollen av disse mediatorer er ikke helt forstått, men med utvikling av kunnskap blir det klart at manifestasjonen av en rekke nevrokjemiske forandringer i kroppen. Derfor er den kliniske effekten av antipsykotiske legemiddeleffekter en summering av forskjellige reseptor dannelse og føre for å eliminere forstyrrelse av homeostase.

I de senere år, i forbindelse med fremveksten av nye forskningsmetoder siden bindingen av radioisotop-ligander og skanning av PET, har det skjedd betydelige fremskritt innen å understreke den subtile biokjemiske virkemekanismen for neuroleptika. Spesielt bestemmes den komparative styrke og tropicitet av legemidler for binding til individuelle neuroreceptorer i forskjellige regioner og strukturer i hjernen. Den direkte avhengigheten av den antipsykotiske effekten av legemidlet på grunn av dets blokkerende virkning på forskjellige dopaminerge reseptorer er vist. Nylig er fire typer av disse reseptorene kjennetegnet:

• D1 ligger hovedsakelig i sone av svart materie og striatum (den såkalte nigrostrial regionen), samt prefrontal området;
• D2 - i nigrostrial, mesolimbic områder og fremre hypofyse (prolactinsekresjon);
• D3 (presynaptisk) - i ulike strukturer i hjernen, kontroller dopaminerg aktivitet i henhold til loven om negativ tilbakemelding;
• D4 (presynaptisk) - hovedsakelig i nigrostrial og mesolimbic regioner.

Imidlertid, på det nåværende tidspunkt kan betraktes som bevist av det faktum at det blokade D2-reseptoren fører til utvikling av antipsykotisk, sekundære sedative effekter og ekstrapyramidale bivirkninger hos andre kliniske manifestasjoner av blokkade av denne reseptortypen er analgetisk og antiemetisk virkning av nevroleptika (minke kvalme, oppkast resulterer i hemming av oppkast i midten), og den reduksjon av veksthormon, og en økning i prolactin (nevroendokrine bivirkninger inkluderer hA laktorrhea og menstruelle uregelmessigheter). Langvarig blokade nigrostrialnyh D2-reseptorer fører til at de hypersensitivitet er ansvarlig for utviklingen av tardiv dyskinesi og "psykoser overfølsomhet". Mulige kliniske manifestasjoner av presynaptisk blokkade D3- og D4-reseptorer er forbundet primært med den stimulerende virkning av neuroleptika. På grunn av den delvis blokade av disse reseptorer i nigrostrialnoy mezolimbokortikalnoy og aktiverende domener og skarpt (kraftig, høyt nivå) nevroleptiske midler i små doser kan stimulere, og ved høye doser hemmer dopaminerg transmisjon.

I de senere år har interessen for serotonergiske hjernesystemers funksjon, inkludert serotoninreceptorer, økt kraftig. Faktum er at det serotonergiske systemet i ulike deler av hjernen har en modulerende effekt på de dopaminerge strukturer. Spesielt i den mesokortiske regionen hemmer serotonin henholdsvis frigivelsen av dopamin, blokaden av postsynaptiske 5-HT-reseptorer fører til en økning i dopamin-nivåer. Som kjent er utviklingen av negative symptomer i schizofreni forbundet med hypofunksjon av dopaminneuroner i de prefrontale strukturer i hjernebarken. I dag er omtrent 15 typer sentrale 5-HT-reseptorer kjent. Det har vært eksperimentelt funnet at nevoleptika binder seg hovedsakelig til 5-HT-reseptorene i de tre første typene.

Ved 5-HT1a-reseptorer har disse stoffene i hovedsak en stimulerende (agonistisk) effekt. Sannsynlige kliniske konsekvenser; intensivering av antipsykotisk aktivitet, reduksjon i alvorlighetsgraden av kognitive forstyrrelser, korreksjon av negative symptomer, antidepressiv effekt og reduksjon i antall ekstrapyramidale bivirkninger.

Det er viktig for antipsykotiske effekter av 5-HT2-reseptorer, spesielt for 5-HT2A-subtyper. De finnes hovedsakelig i hjernebarken, og deres følsomhet hos pasienter med schizofreni er økt. Med blokade av 5-HT2A-reseptoren bindingsevne av nye generasjon antipsykotika redusere alvorlighetsgraden av negative symptomer, forbedre kognitiv funksjon, regulere søvn ved å øke den totale varigheten av langsom bølge (L-bølge) sove trinn, for å redusere aggressivitet og dempe depressive symptomer og migrene (som oppstår sosudisto hjernesykdommer) hodepine. På den annen side kan blokade av 5-HT2A-reseptorer få hypotensive effekt og unormal ejakulasjon hos menn.

Det antas at eksponering for neuroleptika for 5-HT2C-reseptorer forårsaker sedasjon (angstdempende) effekt, øket appetitt (ledsaget av en økning i kroppsvekt) og en reduksjon av prolaktin.

5-HT3-reseptorer finnes hovedsakelig i den limbiske regionen, og deres blokkade utvikler primært en antiemetisk effekt, og forbedrer også den antipsykotiske og anxiolytiske effekten.

Forekomst av Parkinson-lignende symptomer er også avhengig av styrken av den blokkerende medikament for muskarine cholinerge reseptorer. Holinoliticheskoe og dofaminblokiruyuschee handling i en viss utstrekning er i resiproke forbindelser. Det er kjent, for eksempel at i området nigrostrialnoy D2-reseptorer inhiberer frigivelse av acetylcholin. Når blokkeringen av mer enn 75% D2-reseptoren nigrostrialnoy felt balansen forstyrres i favør av det kolinerge system. Dette er grunnen for å korrigere påvirkning av nevroleptika ekstrapyramidale bivirkninger av antikolinerge legemidler (forskyvninger). Klorprotiksen, klozapin og olanzapin har høy affinitet til muskarine reseptorer og er praktisk talt blottet for ekstrapyramidale bivirkninger, ettersom både blokk kolinerge og dopaminergiske reseptorer. Haloperidol og fenotiaziner piperazin-serien har en markert effekt på dopamin-reseptorer, men meget liten effekt på kolin. Dette er på grunn av deres evne til å indusere ekstrapyramidale bivirkninger, som er redusert ved bruk av meget høye doser når holinoliticheskoe innflytelse blir merkbar. I tillegg til å redusere dofaminblokiruyuschego handlinger på D2-reseptorer nigrostrialnoy region og nivellering ekstrapyramidale bivirkninger, kan sterk kolinerg påvirkning føre til svekkelse av kognitive funksjoner, inkludert mnestic lidelser og perifere bivirkninger (tørre slimhinner, uskarpt syn overnatting, forstoppelse, urinretensjon, forvirring, etc.). Tilstrekkelig sterk blokkering neuroleptika utøver virkninger på histaminreseptorer type I, i forbindelse med hvilken særlig alvorlighetsgraden av sedasjon og vektøkning på grunn av økt appetitt. Antiallergiske og antipruritiskemidler effekt antipsykotika binder også sammen med deres antihistaminegenskaper.

I tillegg til dopaminblokkering, antiserotonergiske, anticholinerge og antikolinerge virkninger, har de fleste antipsykotika adrenolytiske egenskaper, dvs. Blokkere både de sentrale og perifere a1-adrenerge reseptorene. Slike adrenoblokdere, som klorpromazin og klorprotixen, har en uttalt beroligende effekt. I tillegg er blokkeringseffekten av disse legemidlene årsaken til nevrogengerative bivirkninger (arteriell hypotensjon, takykardi, etc.), samt å styrke den antihypertensive effekten av adrenoblokker.

I arbeid fra et stort antall forfattere er data om bindingsstyrken (affinitet) av individuelle neuroleptika med forskjellige typer neuroreceptorer gitt. 

Ifølge den nevrokemiske profilen kan typiske og atypiske antipsykotika blant de som hovedsakelig brukes i klinisk praksis deles opp i seks grupper.

Den første gruppen består av selektive blokkere D2-D4-reseptor (sulpirid, amisudprid, haloperidol et al.) Av de gruppene benzamid og butyrofenon-derivater. Små doser hovedsakelig på grunn av blokkering av presynaptiske D4-reseptorene de aktiverer dopaminerg neurotransmisjon og har en stimulerende (dezingibiruyuschee) handling i store doser - blokk D2-reseptorene i alle områder av hjernen, som klinisk manifesterer uttales antipsykotisk effekt, så vel som ekstrapyramidal og endokrine (i lys av prolaktinemi) ved sideforstyrrelser.

Den andre gruppen består av høyt D2-reseptor-blokkere, så vel som legemidler som blokkerer svakt eller moderat NT2a - 5 og 5-HT1A-reseptorer (. Flupentixol, flufenazin, zuclopenthixol et al), d.v.s. Hovedsakelig piperazinderivater av fenotiazin eller tioxanthener nær dem i den stereokjemiske strukturen. Som den første gruppen av legemidler, de har neuroleptika, først av alt, en uttalt antipsykotisk (skarpt) handling, så vel som å forårsake ekstrapyramidale effekter og peochnye prolactinemia. I små doser har de en moderat aktiverende (psykostimulerende) effekt.

Den tredje gruppen består av; multivalente beroligende neuroleptika, utifferentierte de fleste neuroreceptorene. Disse stoffene har utpreget uttrykt blokkerende virkning på dopaminreseptorer, og indusere sterke og cholinolytic adrenolytiske virkning. Disse inkluderer de fleste neuroleptika, sedativa hovedsakelig alifatiske og piperidinderivater med fenotiazin, og i nærheten av dem i de stereokjemiske struktur tioxantener (klorpromazin, Levomepromazine, klorprotiksen et al.). Spekteret psykotrope aktivitet av disse medikamenter er dominert hovedsakelig utpreget sedasjon primær som utvikler uavhengig av den anvendte dose og mildt antipsykotisk effekt. Videre holinoliticheskogo denne gruppen av medikamenter på grunn av uttalt forårsake milde eller moderate ekstrapyramidale bivirkninger og neuroendokrine, men ofte føre til utvikling av ortostatisk hypotensjon og andre autonome reaksjoner på grunn uttrykt a1-adrenoceptor blokade.

Den fjerde gruppen omfatter neuroleptika, balansert, det vil si like blokkering D2-og 5-HT2A-reseptorer (den sistnevnte er noe mer) og moderat - .. A1-adrenoseptorer. Denne gruppen består av representanter for den nye generasjon av atypiske antipsykotika (risperidon, ziprasidon, sertindol), som har en annen kjemisk struktur. Det neurokjemiske Mekanismen bestemmer deres selektive virkning i første rekke på det mesolimbiske området av hjernen og mesokortikale. Sammen med en tydelig antipsykotisk effekt eller mangel på svake ekstrapyramidale bivirkninger (ved bruk av terapeutiske doser), milde eller moderate, og moderat prolactinemia adrenolytiske egenskaper (hypotensiv reaksjon), er denne gruppen i stand til å korrigere nevroleptika negative symptomer mediert ved stimulering av dopaminerg transmisjon i hjernebarken.

Den femte gruppen består av polyvalente atypiske antipsykotika av trisyklisk dibenzodiazepin eller en struktur nær det (clozapin, olanzapin og quetiapin). På samme måte som narkotika i den tredje gruppen, blokkerer de utilsiktet de fleste neuroreceptorene. Imidlertid blokkerer 5-HT2a-reseptorer sterkere enn D2- og D4-reseptorer, spesielt lokalisert i den nigrostriøse regionen. Dette bestemmer den virtuelle fravær eller svake ekstrapyramidale effekter og manglende forbundet med økt prolaktin nevroendokrine bivirkninger når utpreget antipsykotisk effekt og evnen til å redusere alvorlighetsgraden av negative symptomer. I tillegg har alle legemidler i denne gruppen uttalt adrenolitiske og antihistaminegenskaper som bestemmer beroligende og hypotensive effekter. Clozapin og olanzapin har en ganske uttalt blokkeringsvirkning også på muskarinreceptorer og fører til utvikling av kololinolytiske bivirkninger.

Dermed er evnen til å blokkere postsynaptiske dopaminerge reseptorer med kompenserende forbedring av syntese og metabolisme av dopamin den eneste vanlige biokjemiske egenskapen for alle neuroleptika som undersøkes i disse gruppene.

Den sjette gruppen inkluderer så langt det eneste atypiske antipsykotiske aripiprazolet, som relativt nylig ble vist på det innenlandske psykofarmakologiske markedet. Dette stoffet er en partiell agonist av D2-dopaminreseptorer, og virker som en funksjonell antagonist i hyperdophaminerg tilstand og som en funksjonell agonist i den hypodofaminerge profilen. Denne unike reseptorprofilen for aripiprazol gjør det mulig å redusere risikoen for ekstrapyramidale lidelser og hyperprolactinemi når den brukes. I tillegg virker aripiprazol som en delvis agonist av 5-HT1a-reseptorer, og samtidig er det en antagonist av 5-HT2a-reseptorer. Det foreslås at slik interaksjon med reseptorer fører til en generelt balansert funksjon av serotonin- og dopamin-systemene, derfor kan aripiprazols virkningsmekanisme betegnes som stabilisering av dopamin-serotoninsystemet.

Dermed kan dagens nivå av kunnskap om neurokemiske virkningsmekanismer for neuroleptika oss foreslå en ny patogenetisk mer substantiert farmakodynamisk klassifisering av denne gruppen psykotrope legemidler. Bruken av denne klassifiseringen gjør det mulig å forutsi i stor grad spekteret av psykotrop aktivitet, tolererbarhet og sannsynlige legemiddelinteraksjoner av et gitt legemiddel. Med andre ord, karakteriserer egenskapene til preparatets nevrokemiske aktivitet i stor grad karakteristikaene for sin kliniske aktivitet, som bør lede valget av et antipsykotisk legemiddel for en bestemt pasient.

Effektiviteten av noen globale antipsykotiske effekter av nevroleptika ble evaluert ved den såkalte tilsvarende klorpromazin, som er tatt som 1. For eksempel, haloperidol, klorpromazin ekvivalent = 50. Dette betyr at 1 mg av antipsykotisk effekt sammenlignes med haloperidol 50 mg klorpromazin. Basert på denne klassifiseringen indeksen utviklet som sørger for tildeling av nevroleptika, har høy (tilsvarende klorpromazin> 10,0), moderat (ekvivalent klorpromazin = 1,0-10,0) og lav (ekvivalent klorpromazin = 1,0) antipsykotisk aktivitet, kalt PATENT. Typiske antipsykotika (første generasjon antipsykotika) for nesten et halvt århundre, er mye brukt i klinisk farmakoterapi. Spekteret av deres terapeutiske aktivitet inkluderer:

• global antipsykotisk virkning i form av evne til å differensielt og differensielt redusere ulike manifestasjoner av psykose:
• primær beroligende (hemmerende) virkning - medisinernes evne til raskt å stoppe psykomotorisk agitasjon;
• selektiv, selektiv antipsykotisk effekt, manifestert i evnen til å påvirke individuelle symptomer: delirium, hallusinasjoner, desinfisering av stasjoner, osv.
• aktivering (disinhibiting, disinhibiting, anti-auretic) neurotropic action, manifestert av utviklingen av ekstrapyramidale symptomer;
• somatotropisk virkning i form av utvikling av nevendokrine og vegetative bivirkninger;
• depressor effekt, uttrykt i evnen til noen antipsykotika til å forårsake depressive symptomer.

Effektiviteten til første generasjons antipsykotika i behandlingen av ikke bare psykotiske lidelser, men også brudd innenfor rammen av grensepsychiatri, har blitt gjentatte ganger bevist og ubestridelig. Derfor, til tross for den høye frekvensen av bivirkninger av terapi når de er foreskrevet, fortsetter de å bli brukt i medisinsk praksis.

atypiske antipsykotika

Moderne retningslinjer inneholder data om fordelene ved å bruke andre generasjon antipsykotika ved farmakoterapi. Begrepet "atypisk" (et synonym - antipsykotikk av andre generasjon) er betinget og bruker det hovedsakelig for å gjøre det lettere å betegne en ny generasjon. Forberedelser av denne gruppen i forhold til tradisjonelle nevoleptika er mer effektive for å korrigere negative, affektive og kognitive forstyrrelser, som kombineres med bedre toleranse og lavere risiko for ekstrapyramidale symptomer. Forskjeller i naturen til den terapeutiske effekten av dette eller det rette fra et antall atypiske antipsykotika, forklarer, som i gruppen av typiske neuroleptika, sin individuelle profil av farmakologiske effekter.

For å klargjøre mulighetene for psykofarmoterapi atypiske antipsykotika, er det tilrådelig å dvele på forberedelsene til denne gruppen registrert i Russland.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Closapin (dizenzodiazepin)

Forfedre av en gruppe av atypiske antipsykotika. Virkningsmekanismen av klozapin karakterisert mindre D2-reseptorblokade med samtidig høy antagonisme for 5-HT2A-reseptorer, a1, a2-adrenerge, og histamin H1 reseptorer. Den har etablert seg som et effektivt antipsykotisk stoff i tilfeller av motstand mot andre antipsykotika (et legemiddel i reservegruppen), og er også indikert for behandling av kronisk mani, psykotisk agitasjon, aggresjon. I internasjonal praksis foreskrives clozapin ofte for å oppnå sedering og som hypnotisk hos psykotiske pasienter. Det bør anerkjennes at en slik bruk av clozapin ikke samsvarer med hovedprofilen av indikasjoner for bruk i terapi. Sannsynligvis bør holdningen til dette antipsykotiske stoffet som et preparat av sekundær betydning vurderes, fordi det i dag er det eneste middelet med påvist effekt hos resistente pasienter.

Clozapin, i motsetning til typiske nevoleptika, forårsaker ikke alvorlige ecstapiramidforstyrrelser på grunn av den lave affiniteten som er nevnt ovenfor for 02-reseptorer. Det viste seg også at det kan brukes til å behandle sen dystoni og alvorlig akatisi. I lys av den lille risikoen for å utvikle ZNS, kan clozapin anses som et stoff av valg hos pasienter som tidligere har hatt denne komplikasjonen.

Likevel, med behandling med clozapin, kan det oppstå en rekke alvorlige bivirkninger. De farligste av dem (selv med utnevnelsen av små doser) er agranulocytose, som forekommer hos 0,5-1,0% av pasientene. Andre viktige bivirkninger som kan oppstå ved bruk av stoffet, bør det bemerkes tretthet, sikling, og vektøkning, som ofte økes ved tidspunktet for utnevnelsen av klozapin under påvirkning av den tidligere antipsykotisk behandling. Det bør også være oppmerksom på muligheten for å utvikle seg med sitt inntak av takykardi, arteriell hypotensjon og epileptiske anfall. Sannsynligheten for forekomst av anfall er avhengig av dosen. Deres risiko øker betydelig dersom dosen av clozapin overstiger 600 mg / dag. Utviklingen av anfall er ikke en kontraindikasjon for videre administrasjon av legemidlet, men krever reduksjon av halv dose og administrering av antikonvulsiva midler, som valproinsyre. Forebygging av bivirkninger av behandling med clozapin inkluderer nøye overvåkning av det hvite blodbildet, samt EKG og endokrine parametere.

I overdose clozapine mulig depresjon av bevissthet inntil utviklingen av koma, og symptomene forbundet med de antikolinerge virkninger (takykardi, delirium), beslag, respiratorisk depresjon, ekstrapyramidale syndromer. Dødsfall kan oppstå når du tar en dose på over 2500 mg av legemidlet.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Risperidon

Et benzisoksazolderivat med høy affinitet for serotonin- og dopamin-Dj-reseptorer med en dominerende effekt på serotoninsystemet. Legemidlet har omfattende indikasjoner på bruk, inkludert lindringseksacerbasjon, anti-tilbakefallsterapi, behandling av den første psykotiske episoden, korreksjon av negative symptomer på schizofreni. Legemiddelets evne til å forbedre kognitiv funksjon hos pasienter med schizofreni er notert. Foreløpige data er oppnådd at risperidon også reduserer comorbide affektive symptomer hos pasienter med schizofreni og kan være det valgte stoffet i behandlingen av bipolare affektive lidelser.

Bivirkninger av risperidonbehandling, spesielt ekstrapyramidale lidelser, er doseavhengige og forekommer oftere i en dose over 6 mg / dag. Andre bivirkninger inkluderer kvalme, oppkast, angst, døsighet, økt prolactinnivå i serum. Langvarig bruk av risperidon kan føre til økt kroppsvekt og utvikling av type 2 diabetes, men mindre sannsynlig enn clozapin, olanzapin.

I tilfelle av overdose, søvnighet, epileptiske anfall, forlengelse av QT-intervallet og utvidelse av QRS-komplekset, er arteriell hypotensjon mulig. Tilfeller av dødelig utfall ved overdosering med risperidon er beskrevet.

Den utvilsomt fordel av stoffet - tilstedeværelsen av flytende og raskt oppløsende (sublingual) former, hvor bruk akselererer kvitteringen av legemidlet i pasientens kropp og letter kontrollen over inntaket. Det er også en langvarig form av stoffet - et pulver til fremstilling av en suspensjon for intramuskulær injeksjon (constapperpiperidon i mikrosfærer). Det anbefales å understøtte behandling av schizofrene pasienter, spesielt for pasienter med dårlig overholdelse. Det er nødvendig å ta hensyn til det faktum at for å få medikamentet inn i blodstrømmen tar omtrent tre uker, slik at ved begynnelsen av behandlingen Consta-risperidon pasient bør i tillegg ha form av risperidon i minst 3 uker etter den første injeksjonen.

Olanzapin

Ved farmakologisk virkning ligger nær clozapin, siden den har en pleomorf reseptorprofil med betydelig affinitet for serotonin, muskarin, a1-adrenerge, histaminreseptorer. Den terapeutiske aktiviteten til olanzapin har likheter med effekten av clozapin og risperidon ved påvirkning av de positive, negative og depressive symptomene på schizofreni. Samtidig ble det oppnådd data om større effekt av olanzapin sammenlignet med andre atypiske antipsykotika hos pasienter med den første psykotiske episoden og i korrigering av kognitiv ytelse. Det bør tas i betraktning at i begynnelsen av behandlingen med bruk av en tablettform av legemidlet, er et raskt utseende av en desinfiserende effekt med en økning i psykomotorisk agitasjon og angst mulig. Derfor er bruk av injeksjonsformen av legemidlet ved behandling av anfall ledsaget av alvorlig psykomotorisk omrøring.

Olanzapin forårsaker sjelden ekstrapyramidale lidelser eller tardiv dyskinesi, og de vanligste bivirkningene når de brukes er metabolske forstyrrelser og vektøkning. Det ble funnet at i pasienter som får olanzapin ofte økte kolesterolnivåer, plasmalipider og det er en predisposisjon til type 2 diabetes, men forekommer tilsvarende effekter med samme hyppighet hos pasienter behandlet med olanzapin og klozapin. Imidlertid er den oppnådde data at økt kroppsmasse korrelerer med den positive reaksjon på mottagelsen av olanzapin (dvs. Fungerer som en viktig prediktor for behandling), og blir til fedme - bare 20-30% av pasientene som har scoret overvekt i behandling.

I tilfelle en overdose er en beroligende effekt, giftig kololinolytisk virkning, epileptiske anfall, arteriell hypotensjon mulig. Til dags dato finnes det ingen overbevisende bevis for å vurdere risikoen for død hvis en overdose av stoffet.

Quetiapin

Se dibenzotiazepinforbindelser. Dens reseptorprofil er på mange måter lik den for clozapin. Nivået på binding av quetiapin til D2-reseptorer er lavt (mindre enn 50%) og kortsiktig selv når høye doser brukes. Legemidlet er effektivt for behandling av positive, negative og generelle symptomer på schizofreni. Det er data om vellykket bruk av det i begge tilfeller av høy motstand mot terapi, og for å forbedre indikatorene for kognitiv funksjon hos pasienter, som gir rett til å anbefale det som antipsykotisk av første linje for vedlikeholdsbehandling av schizofreni. Endelig har quetiapin en moderat antidepressiv, aktiverende effekt. Derfor er det angitt i terapien av depressive-vrangforestillinger og lidelser i den nyligo-hypokondriacale sirkelen.

Den etablerte høyt tymotropiske aktiviteten til quetiapin forklarer at det er registrert som et middel for lindring og sekundær forebygging av depressive lidelser. For behandling av maniske episoder innenfor rammen av bipolare lidelser av type I og II, er quetiapin brukt som et ekstra middel. Fraværet av injeksjonsformer begrenser noe av bruken hos pasienter med opphiss og aggressiv oppførsel.

Quetiapin har en ganske god toleranse, det gir praktisk talt ikke ekstrapyramidale syndrom, unntatt når maksimale doser brukes. Quetiapin forårsaker ikke hyperprolactinemi, mindre ofte enn olanzapin og clozapin, fører til økt kroppsvekt og nedsatt glukosetoleranse.

Ziprasidon

Har en unik profil av reseptoraktivitet. Å være en sterk antagonist av 5HT2a-reseptorer og D2-reseptorer, er også en aktiv inhibitor av gjenopptaket av serotonin og norepinefrin. Kliniske studier har vist en betydelig overlegenhet av ziprasidon i sin effekt på psykotiske symptomer og manifestasjoner av aggresjon sammenlignet med haloperidol. Det ble også oppnådd data om den positive effekten av ziprasidon på kognitive funksjoner hos schizofrene pasienter, så vel som på comorbid affektive symptomer, indikatorer for sosial funksjon. Ziprasidon tolereres vanligvis godt og forårsaker ekstremt sjeldent ekstrapyramidale syndrom, vektøkning og metabolske forstyrrelser. Ofte er det en forlengelse av QT-intervallet over 460 ms, slik at pasienter som får dette legemidlet, er det tilrådelig å gjennomføre en EKG-studie før utnevnelsen av legemidlet og overvåking av overvåking under behandlingen. Spesiell oppmerksomhet bør tas på samtidig behandling (antiarytmiske legemidler), noe som kan forverre forlengelsen av QT-intervallet og føre til hjertearytmi, ventrikulær fibrillasjon.

Sertindol

Se derivater av fenylindol. Den har en høy funksjonell antagonisme med hensyn til D2-, serotonin (spesielt 5-HT2a-reseptorer) og a1-adrenerge reseptorer. I henhold til elektrokirurgiske studier hemmer sertindol selektivt dopaminreseptorer i det ventrale segmentområdet. Denne selektiviteten, etter all sannsynlighet, gir lav risiko for ekstrapyramidale syndromer og hyperprolactinemi når stoffet blir brukt. Resultatene fra sammenlignende studier har vist at sertindol er sammenlignbar med haloperidol når det gjelder antipsykotisk aktivitet. Legemidlet har en utbredt disinhibitory effekt hos pasienter med negative og depressive symptomer, som overstiger den tilsvarende effekten av rispolept. Det er også data som bekrefter effektiviteten av sertindol for korrigering av kognitiv svekkelse hos pasienter med schizofreni. Sertindol, som regel, tolereres godt av pasienter, forårsaker sjelden sjelden og anbefales derfor som et substitusjonsmiddel for forekomst av bivirkninger under behandling med andre moderne antipsykotika.

Av de alvorlige bivirkningene ble det påvist at stoffet kunne forlenge intervallet Q-T, noe som kan føre til hjertearytmi. Ved analyse av ettermarkedsundersøkelser ble det klart at den kardiologiske profilen til sertindol ikke skiller seg fra andre antipsykotika i den nye generasjonen.

Aripiprazol

Har sammenliknet med andre atypiske midler antipsykotisk aktivitet, men det har større innvirkning på parametrene for kognitiv funksjon hos schizofrene pasienter. Den unike farmakologiske virkningen av legemidlet, en delvis agonist av D2-reseptorer, som er nevnt ovenfor, gjør det mulig å redusere risikoen for ekstrapyramidale syndromer og hyperprolactinemi når den brukes.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Amisulprid

De refererer til klassen av substituerte benzamider. Medikamentet binder seg selektivt til subtype D2-og D3-dopaminerge reseptorer har ingen affinitet for undertyper d1-, D4- og D5-, så vel som serotonin, histamin H1, og adrenerge a1-kolinerge reseptorer. Når den brukes i høye doser, blokkerer den postsynaptiske D2-reseptorer. Ved lave doser synes det dezingibiruyuschy effekt på grunn av blokkering av presynaptiske D2-D3-reseptoren og derfor dens anvendelse er også effektive i behandlingen av negative symptomer, selv om det er - ikke kombinert D2-reseptor-antagonist og serotoninreseptorer. En rekke studier antyder en utpreget antipsykotisk aktivitet av legemidlet i høye doser, som er overlegne i forhold til konvensjonelle legemidler.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Bivirkninger av antipsykotisk terapi

Tabellen viser de viktigste bivirkningene av terapi med atypiske antipsykotika.

Legemidlet	Ekstra-pyramidale syndromer	Konduktivitetsforstyrrelse på EKG	Metabolske lidelser (vektøkning, økning i glukose, kolesterol, triglyserider i blodet)
Klozapin	.	++		++	++ -
Risperidon	++	+/-	++	+/-
Olanzapin	+	+/-	+++	++	+++
Quetiapin		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Amisulprid	++				+/-

Merk. Alvorlighetsgrad av bivirkninger: "+++" - høy: "++" - medium; "+" - lavt; "+/-" - tvilsomt; "-" - er fraværende.

Ekstrapyramidale syndromer

En av hovedtrekkene ved atypiske antipsykotika, i motsetning til tradisjonelle, er deres lave evne til å forårsake ekstrapyramidale syndrom, noe som var et gjennombrudd i å støtte farmakoterapi av schizofreni. Som følge av tabellens data, kan det imidlertid oppstå slike symptomer når det brukes visse stoffer i denne serien (risperidon, amisulprid), noe som krever spesiell oppmerksomhet når de tildeles.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

EKG lidelser

Muligheten for å utvikle kardiologiske bivirkninger er et alvorlig problem når man bruker noen moderne antipsykotika i terapi. I disse tilfellene er det en forlengelse av Q-T-intervallet, som kan føre til arytmi. Ledningsforstyrrelser, spesielt forlengelsen av Q-T-intervallet, observeres oftest med clozapin, sertindol, ziprasidon. Samtidig patologi i form av bradykardi, atrioventrikulær blokade, hypotyreose, kan bidra til forekomsten av denne komplikasjonen ved behandling av de ovennevnte legemidlene. I øyeblikket anbefales EKG-overvåking omtrent hver tredje måned hos pasienter som får vedlikeholdsbehandling med atypiske antipsykotika.

[11], [12], [13], [14], [15]

Endokrine sykdommer

For tiden er den største bekymringen atypiske antipsykotiske evne til å forårsake vektøkning. Økningen i kroppsvekt, glukose, triglyserider i blodet kan føre til metabolske forstyrrelser og utvikling av type 2 diabetes. Spesielt forsiktig og ukentlig overvåking av biokjemiske parametere under behandlingen med clozapin og olanzapin er nødvendig. Ifølge J. Geddes et al. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), er det klart tilrådelig å gjennomføre en grundig undersøkelse av pasienter før forskrivning dem til en bestemt antipsykotisk moderne generasjon, siden det er kjent at metabolske forstyrrelser er mer vanlig hos pasienter som hadde en familiehistorie, overvekt, lipid spekteret og hyperglykemi før initiering av behandling. Overvåkningsalgoritmen foreslått av P. V. Jones, PF Buckley (2006), inneholder flere elementer.

• Innsamling av anamnese og familiefaktorer angående risikoen for metabolske forstyrrelser.
• Registrering av kroppsmasseindeks, EKG, blodtrykk og puls før behandling.
• Innsamling av laboratoriedata (glukose, lipidspektrum, kolesterol) før behandlingsstart.
• Regelmessig overvåkning av kroppsmasseindeks, vitale tegn under behandlingen.
• Kontroll av laboratoriedata under behandling.

Utseendet til hyperprolactinemi i antipsykotisk terapi skyldes den sentrale blokkaden av dopaminreseptorer i hypothalamus, noe som fører til frigjøring av prolaktin i hypofysenes fremre lobe. Den vanligste hyperprolactinemi oppstår når det behandles med olanzapin, risperidon og amisulprid.

[16], [17], [18], [19], [20]

Agranulocytose

En annen alvorlig komplikasjon av antipsykotisk terapi. Det kan observeres med clozapin og olanzapin. Ifølge J. Geddes et al. (2000) ble han diagnostisert i de første 3 månedene hos 1-2% av pasientene som tok disse stoffene. I denne forbindelse anbefaler du en ukentlig blodprøve hos pasienter som tar disse stoffene i løpet av de første 18 ukene av behandlingen og månedlig overvåkning i fremtiden. Det ble vist at når dosen av de nevnte neuroleptika redusert, returnerte den kliniske blodprøven igjen til normal. Samtidig bør det gjenkjennes at det for øyeblikket ikke foreligger en klar strategi for pasienter som opplever bivirkningene forbundet med en metabolsk lidelse. Hyppigst erstatte en atypisk antipsykotisk sykdom på en annen. Et annet lovende område bør være utnevnelsen av spesiell korrigerende terapi, spesielt bruken av stoffet bromokriptin for korrigering av hyperprolactinemia. Ideell bør betraktes som en situasjon der en pasient med slike sykdommer er kurert med periodisk involvering av internister, særlig endokrinologer, kardiologer og andre spesialister.

Som konklusjon skal det bemerkes at i henhold til de ovennevnte algoritmer for utnevnelse og overvåking av ikke bare den mentale, men også den fysiske tilstanden til pasienter, er andre generasjons legemidler sikrere enn typiske neuroleptika.

For tiden utvikles en rekke antipsykotika. Den neste generasjon av legemidlene kan ha en annen virkningsmekanisme (for eksempel, har en GABA-erge profil), og vil være i stand til å påvirke forskjellige manifestasjoner av schizofreni, inkludert selve svikt-lidelser.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],