Legemidler som øker energipotensialet til celler

I en forenklet form kan energitilstanden til celler (vev) karakteriseres som forholdet mellom de effektive massene av ATP-systemet - ATP / ADP. I hovedsak gjenspeiler den nåværende balanse mellom strømforbruk for å opprettholde levedyktigheten og cellefunksjon og ATP-produksjonen i substratet (glykolytiske) og oksidativ fosforylering. Siste stykket, selvfølgelig avgjørende rolle og er helt avhengig av bevaring av normal funksjonelle struktur av mitochondria (ionisk permeabilitet av de ytre og indre membraner, deres ladning bestilling plassering og drift av respiratoriske kjeden enzymer og ADP fosforylering, etc.) av oksygen i en mengde som overstiger terskelen ved hjelp mitokondrier, fra tilførsel av oksidasjonssubstrater og en rekke andre årsaker som i stor detalj betraktes av biokjemikere. Forstyrrelser i mekanismen for energiproduksjon i "sjokkcellen" er tvetydige, og det er årsakene som forårsaker dem. Utvilsomt den ledende rolle som spilles av den komplekse natur av hypoksi på grunn av åndenød, blodsirkulasjon i lungene, blod oksygen, systemiske sykdommer, regional blodsirkulasjonen og mikrosirkulasjonen, endotoksemi. Derfor forblir kontroll av oksygenmangel ved forskjellige nivåer av oksygen gjenvinningstrinn via infusjonsterapi av forskjellige kardiovaskulære og antitrombotiske midler til en viktig måte for forebygging og behandling. Den andre grunnen for betydningen av bioenergi forstyrrelser i stor grad sekundært til hypoksi - ødelagte membran struktur, spesielt mitokondrier, ble undersøkt ovenfor.

Brudd på energiens homeostase og skade på membranstrukturen setter oppgiften for farmakologer til å utvikle midler som beskytter cellen i sjokk og normaliserer sin energiomsetning. "Resuscitation på mobilnivå" i traumer og sjokk er en av måtene å løse problemet med å forhindre irreversible forhold. Med utviklingen av denne retningen, er implementeringen av nye ideer og håp om en tilfredsstillende løsning på problemet med farmakologisk beskyttelse av organismen i traumer og sjokk forbundet. Utviklingen av antihypoksanter, stoffer som kan redusere eller eliminere virkningen av oksygen sult, kan være en av slike lovende tilnærminger og spille en nøkkelrolle i stoffskiftet "gjenopplivning av cellen" i sjokk.

Forbedret celleenergistatusen kan oppnås enten ved å senke ATP kostnadene for å utføre den spesifikke operasjonen (for eksempel høye doser av barbiturater i cerebral ischemi, beta-adrenolytiske eller kalsiumantagonister i myokardial iskemi) eller ved å optimalisere bruken av knappe oksygen mitokondrier og cellen som en helhet og øke ATP-produksjon i glykolysen, og til slutt, på grunn av etterfylle intracellulært ATP-fond administrert eksternt med høy energi forbindelser. Medikamenter som øker eller annen energipotensialet i en celle kan deles i forhold til forebyggelse og behandling av sjokk i fire grupper:

1. antihypoksanter av guatimin-gruppen (de er forenet av fellesheten av beskyttende egenskaper, etablerte eller postulerte virkningsmekanismer);
2. eksogene høy energi forbindelser;
3. oksidasjonssubstrater, enzymer og koenzymer i respiratoriske kjeden;
4. preparater av andre farmakologiske grupper.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Substratene av oksidasjon, enzymer og koenzymer i luftveiene

Den massive frigjøring av katekolaminer i sjokk ledsaget av en reduksjon i glukosetoleranse av organismen, som er forårsaket ikke bare glykogenolyse, men også, spesielt i den innledende fase av sjokk, redusert insulininnholdet på grunn av stimulering av alfa-reseptorer av pankreas B-celler. Derfor bør farmakologisk regulering av metabolisme i cellen under støt og ischemi tilveiebringe forbedret levering av glykose til cellen og dens inkorporering i energimetabolismen. Som et eksempel på dette terapeutisk tilnærming er den retningsvirkning på myokard "repolyarizuyuschego løsning" metabolisme (glukose + insulin + kalium), veksling myokardial metabolisme med fettsyre oksidasjon til glukose energimessig gunstigere. Denne kombinasjonen har blitt brukt med hell for behandling av sjokk, hjerteinfarkt og kardiovaskulær sykdom av en annen etiologi. Bruken av "repolyarizuyuschego løsning" hjerteinfarkt hjerter lerte opptak av glukose, hemmer NEFA oksydasjon bidrar kalium priniknoveniyu i myocardiocytes, stimulerer oksidativ fosforylering og ATP syntese. En lignende effekt i nærvær av insulin, men ikke glukose, utøves av guatimin.

Under anaerobe forhold, i tillegg til glykolysen, er ATP-syntese mulig ved håndtering av reaksjoner dikarboksylsyre del av syklusen av trikarboksylsyrer for å danne en succinat som et endelig produkt. Videre, under reduksjonen av fumarat til succinat, i tillegg til ATP, dannes oksidert NAD, imidlertid reduserer acidose, akkumulering av succinat og mangel på heksose denne reaksjonen. Forsøk på å bruke fosforylerte heksoser som Coryi eter (glukose-1-fosfat, fruktose-1,6-difosfat) i klinikken viste seg å være praktisk talt mislykket.

En av årsakene til substrat sult i sjokk er fremveksten av en slags blokk på vei av pyruvat inn i syklusen av tricarboxylsyrer. Derfor kan en av måtene å øke energipotensialet i cellen være bruken av substrater av syklusen av tricarboxylsyrer og først og fremst succinat og fumarat. Bruken av succinat for ulike former for oksygen sult er teoretisk godt grunnlagt av MN Kondrashova og medforfattere. (1973). Ved oksygen sult, bruker cellen hovedsakelig ravsyre, siden oksidasjonen ikke er relatert til NAD +. Dette er utvilsomt fordelene med succinat i NAD-avhengige substrater (f.eks. Alfa-ketoglutarat). Oksidasjonsreaksjonen i succinatcellen til fumaratet er som en "lateral inngang" i luftveiene og er ikke avhengig av konkurranse med andre substrater for NAD +. Dannelsen av succinat er også mulig i Robertson syklusen, hvorav de mellomliggende metabolitter er GABA, GHB og rav-halvaldehyd. Stimuleringen av succinatdannelse er også forbundet med den antihypoksiske effekten av natriumoksybutyrat. Inkluderingen av antishock-plasmasubstitusjonsløsninger av succinat og fumarat i formuleringene gjør det mulig å øke deres hemodynamiske effekter og terapeutisk effekt betydelig med hemoragisk og brent sjokk.

Forstyrrelser i sjokk av elektrontransport langs luftveiene kjennetegner sterkt behovet for bruk av legemidler som selektivt påvirker oksidasjonsreduksjonsprosessene i cellen. Det antas at bruken antigipoksantov elektronaktseptornymi egenskaper med naturlig type elektronbærer cytokrom c eller syntetiske bærere, tillater til en viss grad kompensere for mangelen av den endelige elektronakseptor - delvis utvinne oksygen og oksidativ fosforylering. I dette formålet foregått: "uttak" av elektroner fra mellomproduktene med den respiratoriske kjeden og oksydasjon av pyridinnukleotider i cytosolen; Advarsel opphopning av høye konsentrasjoner av laktat og hemming av glykolyse, noe som skaper forutsetninger for ytterligere foruten glykolyse substrat fosforyleringsreaksjonene forsyne ATP.

Forberedelser som kan danne kunstige redoks-systemer må oppfylle følgende krav:

1. ha et optimalt redokspotensial;
2. har konformasjonell tilgjengelighet for interaksjon med respiratoriske enzymer;
3. har muligheten til å utføre både enkelt- og dobbelt-elektronoverføring.

Slike egenskaper er tilstede i noen ortobenzoquinoner og 1,4-naftokinoner.

Således er en representativ orto-benzokinoner anilo-metyl-orto-benzokinon stand til å reagere med både den mitokondrielle pyridin-nukleotid fond og eksogene NAD og NADH. Dette stoffet har blitt funnet å ha evnen til å overføre elektroner fra koenzym Q eller metadionreduktase ikke bare til cytokrom C, men også direkte til oksygen. Evne til å gjennomføre benzokinoner extramitochondrial oksydasjon av NADH som dannes under glikolipa, hindrer ansamling av høye konsentrasjoner av laktat og inhibering av glykolyse dem. Positive egenskaper av kunstig elektron bærere er deres evne til å inhibere produksjonen av laktat, noe som er mer markert enn i preparater gutiminovoy gruppe celler og øke pH. Sammen med dette, ortobenzohinonov derivater er i stand til kommunikasjon mellom funksjonelle åndedrettskjedekomplekser, herunder sammenkobler elementene ved å utføre denne "shuttle-funksjon", tilsvarende ubikinon.

Ubiquinone eller koenzym Q er et fettløselig kinon, strukturelt beslektet med den indre membran av mitokondrier, utfører en oppsamlings funksjon i en celle, samle ekvivalenter utvinnes ikke bare fra NADH dehydrogenase, men også på flere andre flavinzavisimyh dehydrogenaser. Bruken av endogent ubiquinon i et eksperiment i løpet av akutt myokardial iskemi reduserte infarktstørrelsen av myokard sone nedsatt blodlaktat og kreatin kinase-aktivitet i serum og lakgatdegidrogenazy. Ubiquinone "myknet" i sperresonen av ischemisk myokardium lager CK og LDH og innholdet fosfokreltina i hjertemuskelen. Den positive effekten av ubiquinon ble observert i tilfeller av lever iskemi.

Antihypoksanter av guatimin-gruppen

Mekanismen for antihypoksisk virkning av preparatene fra denne gruppen er polyvalent og på molekylivå er det ikke faktisk uttalt. I et stort antall eksperimentelle og mindre kliniske studier er bevis på en ganske høy effekt av legemidler fenomenologisk i naturen. I denne gruppen er den beskyttende effekten av guatimin og amtisol bedre enn andre i sjokk, hjerteinfarkt og hjerneekskemi, nyre, lever, føtal intrauterin hypoksi. Gutimin og dets analoger reduserer oksygenbehovet av vev, og denne reduksjonen er lett reversibel og oppnås som et resultat av den økonomiske bruk av oksygen, og ikke en reduksjon av organens funksjonelle aktivitet.

Når et sjokk er kjent for å akkumulere glykolyse produkter (hovedsakelig laktat) i kombinasjon med et underskudd av oksidasjon substrater og øke intensiteten av reduksjonen pyridin begrense glykolysen å inhibere aktiviteten av laktatdehydrogenase. Under disse forhold kan glykolyse omdannes til alakta-banen ved enten å mobilisere glukoneogenese eller ved å bytte Krebs-syklusen til oksiderende pyruvat i stedet for fettsyrer. Bruken av guatimin og dens analoger tillater oss å realisere, i utgangspunktet den første farmakologiske tilnærmingen. Preparater av denne gruppen øker transporten av glukose til celler under hypoksiske forhold, aktiverer glykolyse i hjernen, hjertet, leveren og tynntarmen. Samtidig reduserer de akkumuleringen av laktat i organene og dybden av metabolsk acidose. Under forhold med tilstrekkelig tilførsel av lever og nyrer med oksygen, stimulerer legemidler av guimeim-gruppen glukoneogenese, hemmer lipolyse fremkalt av katekolaminer og ACTH.

Gutimine og dens analoger stabiliserte biologiske membraner samtidig som deres elektriske potensial og osmotisk resistens, redusere utbyttet av cellene i noen enzymer (LDH, CPK, transferaser, Fosfatase, catepsin). En av de store manifestasjoner av den beskyttende virkningen antigipoksantov gutimine grupper på membranstrukturen er å bevare den strukturelle integritet og funksjonell aktivitet av mitokondrier i oksygenmangel. Gutimin hemmer forstyrrelsen av kalsiumtransportfunksjonen av mitokondriamembraner, og derved fremmer vedlikeholdet av konjugering og fosforylering.

[7], [8], [9]

Eksogene høy-energi forbindelser

Mange forsøk har blitt gjort for å bruke parenteral administrering av ATP for å regulere metabolske prosesser i cellen under sjokk og iskemi. Beregning av det viktige energibidrag av eksogent ATP til cellens energi er lavt, siden når legemidlet injiseres i karet, hydrolyseres det raskt. Inkluderingen av ATP i liposomer tillates å forlenge effekten av medikamentet og øke sin antihypoksiske aktivitet.

Et stort antall studier som omhandler bruken av ATP-M5S12 kompleks med ulike former for akutte "energi krisiza" celler: i blødningssjokk og alvorlige brannskader, sepsis, peritonitt, endotoksisk sjokk og ischemisk leverskader. Bevist at når et sjokk og ischemi av forskjellige organer (hjerte, lever, nyrer) av ATP-M ^ C ^ normaliserer energihomeostase og cellefunksjon, korrigiruya brudd på dens metabolisme ved å stimulere prosesser for syntese av endogent ATP, men informasjon om dens kliniske anvendelse no. Virkemekanismen for ATP-M5C12 på cellenivå er ikke helt klar. Det er kjent at i cytoplasma, som er kjennetegnet ved et høyt innhold av ioner Mg2 +, ATP og ADP er tilstede hovedsakelig i form av komplekser med magnesium - M5-ATF2 MgADF ~ OG ~. I mange enzymatiske reaksjoner hvor ATP er involvert som en donor av fosfatgruppen, er den aktive form av ATP presist dets kompleks med magnesium - M5ATF2 ~. Derfor kan det antas at det eksogene komplekse ATP-M5C12 er i stand til å nå cellen.

En annen representant for høyenergifosfater, fosfokreatin (neoton), blir vellykket brukt til terapeutiske formål ved myokardisk iskemi. Den beskyttende effekt av fosfokreatin med myokardiskemi myocardium på grunn av sin oppbygging, utholdenhet adeninnukleotidnogo basseng og stabilisering av cellemembraner. Det er antatt at den mindre markert skade sarkolemma av kardiomyocytter og mindre uttalt hydrolyse av adeninnukleotider i det ischemiske myokardium etter administrering fosfor bundet, tilsynelatende med inhiberende aktivitet og 5-nukleotidase fosfatase. Lignende effekter med myokardisk iskemi er forårsaket av fosfokreatin.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Forberedelser av andre farmakologiske grupper

Til denne gruppen medikamenter inkluderer natriumbusibutyrat og piracetam.

Natrium-hydroksybutyrat (gamma-hydroksysmørsyre, GHB) i besittelse av en utpreget antihypoksisk aktivitet og øker motstanden av organismen, inkludert hjernevevet, hjerte og netthinnen til hypoksi, og gir anti-sjokkeffekt når alvorlig traume og blodtap. Spekteret av dets effekter på cellens metabolisme er svært omfattende.

Reguleringseffekten av GHB på cellemetabolismen utføres ved å aktivere kontrollert respirasjon av mitokondrier og øke fosforyleringshastigheten. I dette tilfellet er stoffet i stand til å aktivere cytokromoksydase, beskytte den ekstra mitokondriske ATP fra ATP-ase hydrolyse, hemme akkumulering i laktatvev. Mekanismen for antihypoksisk effekt av GHB er ikke begrenset til stimulering av oksidativ metabolisme. GHB og reduksjonsproduktet - suksinsemialdehyd - hindre utvikling av karakteristiske hypoksi nitrogenmetabolismesykdommer, hindrer akkumulering i hjernen vev i hjerte og ammoniakk, alanin, og økende konsentrasjoner av glutamat.

Pyracetam (nootropil) er en syklisk form av GABA, men dens farmakologiske egenskaper er ikke relatert til effekten på GABA-reseptorer. Legemidlet stimulerer redoks prosesser i hjernen og øker motstanden mot hypoksi. Erfaringen med bruk av stoffet i et forsøk og i en klinikk med cerebral iskemi indikerer at den beste effekten blir observert ved tidlig bruk i kombinasjon med proteasehemmere (trasilol eller gadox).