Legemidler som øker cellenes energipotensial

I en forenklet form kan energitilstanden til celler (vev) karakteriseres som forholdet mellom de aktive massene i ATP-systemet - ATP/ADP. I hovedsak gjenspeiler det den nåværende balansen mellom energiforbruket for å opprettholde cellens levedyktighet og funksjoner og produksjonen av ATP under substrat (glykolytisk) og oksidativ fosforylering. Sistnevnte spiller selvfølgelig en avgjørende rolle og er fullstendig avhengig av bevaringen av mitokondrienes normale funksjonelle struktur (ionisk permeabilitet av ytre og indre membraner, deres ladning, ordenen i arrangementet og driften av enzymene i respirasjonskjeden og ADP-fosforylering, etc.), tilførsel av oksygen i en mengde som overstiger terskelen for bruk av mitokondrier, tilførsel av oksidasjonssubstrater og en rekke andre årsaker, vurdert i detalj av biokjemikere. Forstyrrelser i mekanismen for energiproduksjon i en "sjokkcelle" er tvetydige, i likhet med årsakene som forårsaker dem. Utvilsomt spilles den ledende rollen av hypoksi, som er kompleks av natur og skyldes forstyrrelser i ekstern respirasjon, lungesirkulasjon, blodets oksygentransportfunksjon, forstyrrelser i systemisk og regional sirkulasjon og mikrosirkulasjon, samt endotoksemi. Derfor er kampen mot hypoksi på ulike nivåer av oksygenkaskadegjenoppretting ved hjelp av infusjonsterapi, ulike kardiovaskulære og antitrombotiske midler fortsatt den viktigste måten å forebygge og behandle den på. Den nest viktigste årsaken til bioenergetiske forstyrrelser, i stor grad sekundært til hypoksi - skade på membranstrukturer, spesielt mitokondrier, ble diskutert ovenfor.

Brudd på cellens energihomeostase og skade på membranstrukturene skaper et problem med å utvikle midler for farmakologer for å beskytte cellen under sjokk og normalisere energimetabolismen. «Gjenoppliving på cellenivå» ved traumer og sjokk er en av måtene å løse problemet med å forhindre irreversible tilstander. Utviklingen av denne retningen er knyttet til implementeringen av nye ideer og håp om en tilfredsstillende løsning på problemet med farmakologisk beskyttelse av kroppen under traumer og sjokk. Utviklingen av antihypoksanter, legemidler som er i stand til å redusere eller eliminere effektene av oksygenmangel, kan bli en slik lovende tilnærming og spille en nøkkelrolle i metabolsk «gjenoppliving av cellen» ved sjokk.

Forbedring av cellens energistatus kan oppnås enten ved å redusere ATP-forbruket på spesifikt arbeid (for eksempel høye doser barbiturater ved cerebral iskemi, beta-adrenolytika eller kalsiumantagonister ved myokardiskemi), eller ved å optimalisere bruken av oksygenmangel av mitokondrier og cellen som helhet og øke ATP-produksjonen under glykolysen, og til slutt ved å fylle på det intracellulære ATP-bassenget med høyenergiforbindelser introdusert utenfra. Medisiner som øker cellens energipotensial på en eller annen måte kan deles inn i fire grupper med hensyn til forebygging og behandling av sjokk:

1. antihypoksanter av gutimingruppen (de er forent av felles beskyttende egenskaper, etablerte eller postulerte virkningsmekanismer);
2. eksogene høyenergiforbindelser;
3. oksidasjonssubstrater, enzymer og koenzymer i respirasjonskjeden;
4. legemidler fra andre farmakologiske grupper.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Oksidasjonssubstrater, enzymer og koenzymer i respirasjonskjeden

Massiv frigjøring av katekolaminer i sjokk er ledsaget av redusert glukosetoleranse, som ikke bare forårsakes av glykogenolyse, men også, spesielt i den innledende fasen av sjokk, av reduserte insulinnivåer på grunn av stimulering av alfa-reseptorer i pankreatiske B-celler. Derfor bør farmakologisk regulering av cellulær metabolisme i sjokk og iskemi sørge for forbedret tilførsel av glukose til cellen og dens inkludering i energimetabolismen. Et eksempel på en slik terapeutisk tilnærming er den målrettede effekten av en "repolariserende løsning" (glukose + insulin + kalium) på myokardmetabolismen, som endrer myokardmetabolismen fra fettsyreoksidasjon til energetisk mer gunstig glukose. En slik kombinasjon brukes med hell til å behandle sjokk ved hjerteinfarkt og ved kardiovaskulær svikt av andre etiologier. Bruken av en "repolariserende løsning" ved hjerteinfarkt stimulerer absorpsjonen av glukose i hjertet, hemmer oksidasjonen av NEFA, fremmer penetrasjonen av kalium inn i myokardiocytter, stimulerer oksidativ fosforylering og ATP-syntese. Gutimin har en lignende effekt i nærvær av insulin, men ikke glukose.

Under anaerobe forhold er ATP-syntese mulig, i tillegg til glykolyse, ved å reversere reaksjoner i dikarboksyldelen av trikarboksylsyresyklusen for å danne succinat som sluttprodukt. I dette tilfellet dannes oksidert NAD i tillegg til ATP under reduksjonen av fumarat til succinat, men acidose, akkumulering av succinat og mangel på heksoser begrenser denne reaksjonen. Forsøk på å bruke fosforylerte heksoser av Cori-estertypen (glukose-1-fosfat, fruktose-1,6-difosfat) i klinikken har vist seg å ha liten praktisk suksess.

En av årsakene til substratmangel i sjokk er forekomsten av en slags blokkering på veien for pyruvatinntreden i trikarboksylsyresyklusen. Derfor kan en av måtene å øke cellens energipotensial være bruk av substrater i trikarboksylsyresyklusen, primært suksinat og fumarat. Bruken av suksinat i ulike former for oksygenmangel er teoretisk godt underbygget av M.N. Kondrashova et al. (1973). Under oksygenmangel bruker cellen hovedsakelig ravsyre, siden oksidasjonen ikke er assosiert med NAD+. Dette er den utvilsomme fordelen med suksinat fremfor NAD-avhengige substrater (for eksempel alfa-ketoglutarat). Oksidasjonsreaksjonen av suksinat i cellen til fumarat er en slags "sideinngang" til respirasjonskjeden og er ikke avhengig av konkurranse med andre substrater for NAD+. Dannelsen av suksinat er også mulig i Robertson-syklusen, hvis mellomliggende metabolitter er GABA, GHB og ravsyresemialdehyd. Den antihypoksiske effekten av natriumoksybutyrat er også assosiert med stimulering av succinatdannelse. Inkluderingen av succinat og fumarat i formuleringene av antisjokk-plasmaerstatningsløsninger gir en betydelig økning i deres hemodynamiske effekter og terapeutiske effekt ved hemoragisk sjokk og brannsår.

Forstyrrelse av elektrontransport langs respirasjonskjeden ved sjokk dikterer et presserende behov for å bruke midler som selektivt påvirker oksidasjons-reduksjonsprosesser i cellen. Det kan antas at bruk av antihypoksanter med elektronakseptoregenskaper, som den naturlige elektronbæreren cytokrom C eller syntetiske bærere, i noen grad vil kompensere for mangelen på den endelige elektronakseptoren - oksygen og delvis gjenopprette oksidativ fosforylering. I dette tilfellet forfølges visse mål: "fjerning" av elektroner fra mellomliggende ledd i respirasjonskjeden og oksidasjon av pyridinnukleotider i cytosolen; forebygging av akkumulering av høye konsentrasjoner av laktat og hemming av glykolyse, etablering av betingelser for ytterligere, i tillegg til glykolyse, reaksjoner av substratfosforylering som tilfører ATP.

Preparater som er i stand til å danne kunstige redokssystemer må oppfylle følgende krav:

1. ha et optimalt redokspotensial;
2. ha konformasjonsmessig tilgjengelighet for interaksjon med respirasjonsenzymer;
3. ha evnen til å utføre både ett- og toelektronoverføring.

Slike egenskaper finnes i noen ortobenzokinoner og 1,4-naftokinoner.

Dermed er en representant for orto-benzokinoner, anilo-metyl-orto-benzokinon, i stand til å interagere både med mitokondriefondet av pyridinnukleotider og med eksogent NAD og NADH. Dette legemidlet har vist seg å ha evnen til å overføre elektroner fra koenzym Q eller metadonreduktase ikke bare til cytokrom C, men også direkte til oksygen. Benzokinonernes evne til å utføre ekstramitokondriell oksidasjon av NADH dannet under glykolipid forhindrer akkumulering av høye konsentrasjoner av laktat og dets hemming av glykolyse. Positive egenskaper ved kunstige elektronbærere inkluderer deres evne til å hemme laktatproduksjon, som er mer uttalt enn i gutimin-gruppen av legemidler, og til å øke cellens pH. Sammen med dette er derivater av orto-benzokinoner i stand til å implementere funksjonelle forbindelser mellom komplekser i respirasjonskjeden, inkludert konjugasjonspunkter, samtidig som de utfører "skyttelfunksjoner", likt ubikinon.

Ubikinon eller koenzym Q er et fettløselig kinon som er strukturelt assosiert med den indre mitokondriemembranen, og som utfører en samlerfunksjon i cellen. Det samler reduserte ekvivalenter ikke bare fra NADH-dehydrogenase, men også fra en rekke andre flavinavhengige dehydrogenaser. Bruken av endogent ubikinon i et eksperiment med akutt myokardisk iskemi reduserte størrelsen på hjerteinfarktsonen, reduserte laktatinnholdet i blodet og aktivitetene til serumkreatinkinase og laktatdehydrogenase. Ubikinon "dempet" nedbrytningen av CPK- og LDH-reserver i den iskemiske sonen i myokardiet og innholdet av fosfokrettin i myokardiet. En positiv effekt av ubikinon ble observert ved leveriskemi.

Antihypoksanter i gutimingruppen

Mekanismen for den antihypoksiske virkningen av legemidler i denne gruppen er polyvalent og er ikke avklart på molekylært nivå. I et stort antall eksperimentelle og et mindre antall kliniske studier er bevisene for legemidlers ganske høye effektivitet fenomenologiske. I denne gruppen har den beskyttende virkningen av gutimin og amtizol ved sjokk, myokard- og cerebral iskemi, nyrer, lever og intrauterin hypoksi hos fosteret blitt studert bedre enn andre. Gutimin og dets analoger reduserer oksygenbehovet i vev, og denne reduksjonen er lett reversibel og oppnås som et resultat av økonomisk bruk av oksygen, snarere enn en reduksjon i organenes funksjonelle aktivitet.

I sjokk, som kjent, begrenser akkumulering av glykolyseprodukter (hovedsakelig laktat) i kombinasjon med et underskudd av oksidasjonssubstrater og en økning i reduksjonen av pyridinnukleotider intensiteten av glykolysen ved å hemme aktiviteten til laktatdehydrogenase. Under disse forholdene er det mulig å oppnå overføring av glykolysen til alaktatveien enten ved å mobilisere glukoneogenese eller ved å bytte Krebs-syklusen til oksidasjon av pyruvat i stedet for fettsyrer. Bruken av gutimin og dets analoger tillater implementering av, hovedsakelig, den første farmakologiske tilnærmingen. Legemidlene i denne gruppen øker glukosetransporten inn i celler under hypoksi, aktiverer glykolysen i hjernen, hjertet, leveren og tynntarmen. Samtidig reduserer de akkumulering av laktat i organer og dybden av metabolsk acidose. Under forhold med tilstrekkelig oksygentilførsel til lever og nyrer stimulerer legemidlene i gutimin-gruppen glukoneogenese, hemmer lipolyse indusert av katekolaminer og ACTH.

Gutimin og dets analoger stabiliserer biologiske membraner, opprettholder deres elektriske potensial og osmotiske resistens, reduserer frigjøringen av en rekke enzymer fra celler (LDH, CPK, transferaser, fosfataser, katepsin). En av de viktigste manifestasjonene av den beskyttende effekten av antihypoksanter i gutimingruppen på membranstrukturer er bevaring av mitokondrienes strukturelle integritet og funksjonelle aktivitet under oksygenmangel. Gutimin forhindrer forstyrrelse av kalsiumtransportfunksjonen til mitokondriemembraner, og fremmer dermed opprettholdelsen av konjugering og fosforylering.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Eksogene høyenergiforbindelser

Det har blitt gjort en rekke forsøk på å bruke parenteral administrering av ATP for å regulere cellulære metabolske prosesser under sjokk og iskemi. Det er urealistisk å forvente et betydelig energibidrag fra eksogen ATP til cellulær energi, siden det raskt hydrolyseres når legemidlet administreres i det vaskulære laget. Inkorporering av ATP i liposomer har gjort det mulig å forlenge legemidlets virkning og øke dets antihypoksiske aktivitet.

Et stort antall studier er viet til bruken av ATP-M5C12-komplekset i ulike former for akutt cellulær "energikrise": hemoragisk sjokk og alvorlige brannskader, sepsis og peritonitt, endotoksinsjokk og iskemisk leverskade. Det er overbevisende bevist at ved sjokk og iskemi i ulike organer (hjerte, lever, nyrer) normaliserer ATP-M5C12 energihomeostase og cellefunksjoner, korrigerer metabolske forstyrrelser og stimulerer endogene ATP-synteseprosesser, men det finnes ingen informasjon om klinisk bruk. Virkningsmekanismen til ATP-M5C12 på cellenivå er ikke helt klar. Det er kjent at i cytoplasmaet, som er preget av et høyt innhold av Mg2+-ioner, er ATP og ADP hovedsakelig tilstede i form av komplekser med magnesium - M5-ATP2~ og MgADP~. I mange enzymatiske reaksjoner der ATP deltar som donor av en fosfatgruppe, er den aktive formen av ATP nettopp dets kompleks med magnesium - M5ATP2~. Derfor kan det antas at det eksogene ATP-M5C12-komplekset er i stand til å nå cellen.

En annen representant for høyenergifosfater, fosfokreatin (neoton), brukes med hell til terapeutiske formål ved myokardiskemi. Den beskyttende effekten av fosfokreatin ved myokardiskemi skyldes akkumulering i myokardiet, bevaring av adeninnukleotidbassenget og stabilisering av cellemembraner. Det antas at mindre uttalt skade på sarkolemmaet i kardiomyocytter og mindre uttalt hydrolyse av adeninnukleotider i det iskemiske myokardiet etter introduksjon av fosfokreatin tilsynelatende er assosiert med hemming av aktiviteten til 5-nukleotidase og fosfatase. Fosfokreatin forårsaker også lignende effekter ved myokardiskemi.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Legemidler fra andre farmakologiske grupper

Natrium-ousibutyrat og piracetam bør inkluderes i denne gruppen legemidler.

Natriumoksybutyrat (gamma-hydroksysmørsyre, GHB) har en uttalt antihypoksisk aktivitet og øker kroppens motstand, inkludert vev i hjernen, hjertet og netthinnen, mot oksygenmangel, og har en antisjokkeffekt ved alvorlige skader og blodtap. Effektspekteret på cellemetabolismen er svært bredt.

Den regulatoriske effekten av GHB på cellulær metabolisme oppnås ved å aktivere kontrollert mitokondriell respirasjon og øke fosforyleringshastigheten. Legemidlet er i stand til å aktivere cytokromoksidase, beskytte den ekstramitokondrielle ATP-poolen mot hydrolyse av ATPase og hemme akkumulering av laktat i vev. Mekanismen bak den antihypoksiske effekten av GHB er ikke begrenset til stimulering av oksidativ metabolisme. GHB og dets reduksjonsprodukt, ravsyresemialdehyd, forhindrer utviklingen av nitrogenmetabolismeforstyrrelser som er karakteristiske for hypoksi, forhindrer akkumulering av ammoniakk og alanin i hjerne- og hjertevev og øker konsentrasjonen av glutamat.

Piracetam (nootropil) er en syklisk form av GABA, men dens farmakologiske egenskaper er ikke assosiert med effekten på GABA-reseptorer. Legemidlet stimulerer oksidasjons-reduksjonsprosesser i hjernen og øker dens motstand mot hypoksi. Erfaring med bruk av legemidlet i eksperimenter og kliniske studier for cerebral iskemi indikerer at den beste effekten observeres ved tidlig bruk i kombinasjon med proteasehemmere (trasylol eller godox).