Leflutab

Leflutab er en medisin med immunsuppressiv terapeutisk aktivitet. Det er inkludert i gruppen av grunnleggende antireumatiske stoffer.

Legemidlet forhindrer prosessene for reproduksjon av celler, regulerer immunfunksjonen og hemmer i tillegg immunresponsen og har en antiinflammatorisk effekt. [1]

Leflunomidkomponenten er effektiv ved behandling av leddgikt og andre autoimmune patologier, og i tillegg til organtransplantasjon - hovedsakelig når den brukes under sensibiliseringstrinnet. [2]

Indikasjoner Leflutab

Det brukes som et grunnleggende element (for å redusere intensiteten av manifestasjonene av sykdommen og forsinke prosessene for skade på leddets struktur) i behandlingen av den aktive fasen av leddgikt av revmatoid eller psoriasisart .

Utgivelsesskjema

Frigjøringen av det terapeutiske stoffet skjer i tablettform - 30 eller 90 stykker (volum 10 mg) inne i beholderen eller 15, 30 eller 90 stykker (volum 20 mg) inne i beholderen.

Farmakodynamikk

Leflunomid har en mer effektiv effekt ved autoimmune sykdommer når det brukes tidlig i utviklingen av lesjonen. In vivo er komponenten nesten fullstendig og i høy hastighet utveksles med dannelsen av A771726, som har en in vitro -effekt og gir terapeutisk aktivitet.

Element A771726, som er en aktiv metabolsk komponent i leflunomid, hemmer virkningen av enzymet dehydroorotat dehydrogenase og har antiproliferative egenskaper. [3]

Farmakokinetikk

Leflunomid ved høy hastighet omdannes til det aktive forfallsproduktet A771726 - under prosessene med presystemisk utveksling (ringåpning) inne i leveren og tarmveggen.

Informasjon om utskillelse fra tester ved bruk av merket 14C-leflunomid viste at mindre enn 82-95% av stoffet absorberes. Begrepet som kreves for å oppnå plasma Cmax på A771726 er variabelt; disse indikatorene kan observeres i området 1-24 timer fra tidspunktet for påføring av den første delen av stoffet.

Leflunomid er lov til å konsumeres med mat, fordi absorpsjonsgraden ikke er forskjellig fra indikatorene når den brukes på tom mage. På grunn av den lange halveringstiden til A771726 (ca. 14 dager), i kliniske tester for raskt å oppnå platåstadiet i A771726, ble en porsjon metning lik 0,1 g brukt over en periode på 3 dager. Platået ved plasma-legemiddelverdier Uten bruk av en metningsdose kan være omtrent 2 måneder.

I tester med flergangsbruk av legemidler hos personer med revmatoid artritt var farmakokinetikken til A771726 lineær ved en hvilken som helst dose i området 5-25 mg. I disse testene var den kliniske effekten nært knyttet til plasmanivået på A771726 og den daglige dosen av leflunomid. Etter å ha brukt en dose på 20 mg per dag, er gjennomsnittlig A771726 -verdi inne i plasmaet på platåstadiet 35 μg / ml. På platåstadiet er de akkumulerte intraplasmaverdiene omtrent 33-35 ganger høyere enn ved bruk av en enkelt porsjon.

Inne i menneskelig blodplasma gjennomgår A771726 omfattende proteinsyntese (med albumin). Den usyntetiserte fraksjonen av elementet A771726 er omtrent 0,62%. Syntesen av A771726 er lineær ved enhver terapeutisk dosering. En litt redusert og mer variabel syntese av A771726 ble observert inne i plasmaet hos personer med revmatoid artritt eller kronisk nyresvikt.

Omfattende proteinsyntese av A771726 kan provosere forskyvning av andre legemidler med høyt proteinbinding. In vitro -testing av in vitro proteinsyntese -interaksjoner ved bruk av warfarin ved klinisk relevante parametere viste ingen interaksjon. Dette viste at diklofenak med ibuprofen ikke kan erstatte A771726, mens den frie fraksjonen av A771726 -komponenten dobler / tredobles ved bruk av tolbutamid. Element A771726 erstattet diklofenak med ibuprofen og tolbutamid, men verdiene av frie fraksjoner av disse legemidlene økte bare med 10-50%. Det er ingen bevis for at slik eksponering er av klinisk betydning. På grunn av den uttalte proteinsyntesen til A771726, er indikatorene for dets tilsynelatende fordelingsvolum ganske lave (ca. 11 liter). Det var ingen signifikant absorpsjon av stoffet av erytrocytter.

Leflunomid gjennomgår utveksling med dannelsen av det primære (A771726) og mange sekundære, inkludert TFMA, metabolske elementer. Transformasjonen av stoffet til A771726 og ytterligere metabolske prosesser av A771726 skjer ikke ved hjelp av et enkelt enzym, men realiseres inne i de cytosoliske og mikrosomale cellefraksjoner.

Interaksjonstesting ved bruk av cimetidin (som ikke spesifikt bremser virkningen av hemoprotein P450), så vel som rifampicin (som ikke spesifikt induserer hemoprotein P450) avslørte at in vivo CYP -enzymer ikke er signifikant involvert i de metabolske prosessene til leflunomid.

Utskillelse av A771726 utføres ved lav hastighet med en tilsynelatende klaring på omtrent 31 ml / t. Halveringstiden er omtrent 14 dager.

Ved bruk av en merket dosering av leflunomid skjedde utskillelsen av den radioaktive merket i like deler gjennom urin og avføring (sannsynligvis ved utskillelse gjennom galle). Inne i avføring og urin ble A771726 bestemt etter 36 dager etter en gangs bruk av legemidler. Inne i urinen var de viktigste metabolske elementene glukuronider, leflunomidderivater (hovedsakelig i prøvene de første 24 timene), samt oksanilsyre (derivat A771726). Innvendig avføring, hovedsakelig A771726 ble notert.

Ved bruk inne i en suspensjon av aktivert karbon eller kolestyramin, økte hastigheten og utskillelseshastigheten for A771726 betydelig, i tillegg til at plasmaverdiene reduserte. Det antas at denne effekten utvikler seg i forbindelse med dialyse inne i mage -tarmkanalen eller med brudd på bruken inne i leveren og tynntarmen.

Bruk Leflutab under graviditet

Det er forbudt å bruke medisinen under amming eller graviditet. Sannsynligheten for graviditet bør utelukkes før du starter behandlingen.

Menn som bruker stoffet bør advares om den fetotoksiske effekten av stoffet og behovet for å bruke prevensjon.

Kontra

Blant kontraindikasjonene:

• alvorlig følsomhet for leflunomid eller tilleggselementer av stoffet;
• alvorlige typer immunsvikt (for eksempel AIDS);
• nedsatt leverfunksjon;
• signifikante forstyrrelser i hematopoietiske prosesser i benmargen, alvorlig leuko- eller trombocytopeni og anemi assosiert med andre faktorer (unntatt revmatoid artritt);
• alvorlig infeksjon som ikke kan kontrolleres;
• alvorlig stadium av hypoproteinemi (for eksempel under nefrotisk syndrom);
• moderat eller alvorlig nyresvikt (på grunn av begrenset klinisk erfaring med bruk ved slike lidelser);
• kvinner i reproduktiv alder som ikke bruker prevensjon.

Bivirkninger Leflutab

De viktigste bivirkningene:

• lidelser i mage -tarmkanalen: kvalme, sykdommer som påvirker munnslimhinnen (sår på leppene, aphthous stomatitt), løs avføring, smerter i bukhinnen og tap av matlyst, og i tillegg hepatitt, kolestase med gulsott, pankreatitt og alvorlige stadier leverproblemer (insuffisiens eller aktiv fase av nekrose);
• problemer med hematopoietiske prosesser: leuko- eller trombocytopeni, agranulocytose, anemi og eosinofili;
• dysfunksjon av CVS: en sterk eller moderat økning i blodtrykk og vaskulitt;
• endringer i metabolske prosesser: hypokalemi, asteni og vekttap;
• luftveisproblemer: interstitielle prosesser (blant dem lungebetennelse);
• nevrologiske lidelser: svimmelhet, smakslidelse, parestesi, asteni, polyneuropati, angst og hodepine;
• epidermale lesjoner: alvorlig alopecia, epidermal tørrhet, eksem, allergi og erytem polyformis;
• lidelser forbundet med arbeidet med ODA: betennelse eller brudd på sener;
• infeksjoner: alvorlige infeksjoner (også av den opportunistiske typen) og sepsis.

Overdose

Ved forgiftning utvikler smerter i mageområdet, leukopeni, diaré, anemi og en økning i intrahepatiske tester.

Medisinen er kansellert, samt bruk av sorbenter med kolestyramin.

Interaksjoner med andre legemidler

Alvorligheten av sidesymptomer kan forsterkes ved nylig eller felles bruk av hematotoksiske eller hepatotoksiske stoffer, og i tillegg ved administrering av medisiner etter bruk av leflunomid, når tiden som kreves for full eliminering ikke blir tatt i betraktning. På grunn av dette, i det første stadiet etter overgangen, er det nødvendig å nøye overvåke indikatorene for leverenzymer og hematologiske verdier.

Vaksinasjonsprosesser.

Vaksinasjon med levende vaksiner bør ikke gis. Hvis en slik prosedyre er planlagt etter uttak av medisiner, bør lengre halveringstid for leflunomid tas i betraktning.

Warfarin og andre koagulanter med indirekte påvirkningstype.

Det er informasjon om en økning i PTV -verdier ved bruk av stoffet i kombinasjon med warfarin. Samspillet mellom farmakokinetiske parametere og warfarin ble observert i klinisk testing ved bruk av A771726. På grunn av dette må du overvåke MHB -indikatorene nøye når du bruker en kombinasjon med warfarin eller et annet kumarinantikoagulant.

GCS eller NSAID.

I tilfeller der pasienten allerede bruker GCS eller NSAID, kan bruken forlenges etter starten av bruk av Leflutab.

Virkningen av andre medisiner på leflunomid.

Suspensjon av aktivt karbon eller kolestyramin.

Personer som bruker leflunomid bør ikke bruke stoffene ovenfor, fordi de forårsaker en betydelig og veldig rask reduksjon i plasmanivået til A771726. Det antas at denne effekten utvikler seg på grunn av avbrudd i prosessene for bruk av elementet inne i leveren og tynntarmen eller dialyse A771726 inne i mage -tarmkanalen.

Legemidler som induserer eller bremser aktiviteten til hemoprotein P450.

Separate in vitro -tester, der intrahepatiske mikrosomer ble brukt, viste at hemoprotein P450 (CYP) 1A2, og i tillegg 2C19 med 3A4, er deltakere i de metabolske prosessene til leflunomid.

Når du bruker en del av stoffet til personer som bruker flere doser rifampicin (som ikke spesifikt induserer virkningen av hemoprotein P450), økte Cmax A771726 -verdiene med omtrent 40%, mens AUC -indikatoren forble nesten uendret. Det har ennå ikke vært mulig å bestemme mekanismen for en slik reaksjon.

Effekten av leflunomid i forhold til andre medisiner.

Eksponering i forhold til repaglinid (er et substrat for CYP2C8 -elementet).

Gjennomsnittlige Cmax -verdier, samt AUC for stoffet, økte med 1,7, så vel som 2,4 ganger ved bruk av gjentatte doser av A771726. Dette antyder at elementet A771726 bremser CYP2C8 -enzymet når det virker in vivo. Det er nødvendig å overvåke tilstanden til personer som bruker legemidler hvis metabolske prosesser utføres med deltakelse av CYP2C8 (blant dem, i tillegg til repaglinid, også pioglitazon med paklitaksel eller rosiglitazon), fordi de er i stand til å ha en mer intens effekt.

Påvirkning på koffein (som er et underlag for CYP1A2 -elementet).

Ved bruk av gjentatte porsjoner av A771726, reduserte gjennomsnittlig nivå av Cmax, så vel som AUC for stoffet, med 18%, så vel som 55%. Av dette kan det konkluderes med at A771726 svakt kan indusere virkningen av CYP1A2 under in vivo -forhold. Derfor må stoffer hvis metabolisme er assosiert med elementet CYP1A2 (blant dem alosetron med duloksetin, tizanidin og teofyllin) brukes veldig forsiktig - siden effektiviteten kan svekkes.

Effekter på underlag av OATP -elementet 3.

Det var en økning i gjennomsnittsverdiene for cefaclor - Cmax (1,43 ganger) og AUC (1,54) ved innføring av gjentatte doser av A771726. Dette antyder at elementet A771726 bremser aktiviteten til OATP 3 in vivo. På grunn av dette må Leflutab brukes med ekstrem forsiktighet i kombinasjon med substrater av OATP 3 -stoffet (i tillegg til cefaclor, blant dem er ciprofloxacin, metotreksat med benzylpenicillin, zidovudin med indometacin, cimetidin og ketoprofen, og i tillegg til dette furosemid).

Eksponering for substratene for BCRP brystkarsinomresistensprotein eller P1B1 / B3 OATP -komponenter.

Det var en økning i gjennomsnittlige Cmax -verdier, samt AUC for stoffet rosuvastatin (2,65 og 2,51 ganger) ved gjentatt administrering av porsjoner av A771726. Men en slik økning forårsaket ikke en signifikant effekt på aktiviteten til HMG-CoA-reduktase. Ved administrering med medisiner bør den daglige dosen av rosuvastatin være maksimalt 10 mg.

Ved bruk av andre BCRP-stoffer (dette inkluderer sulfasalazin, doxorubicin med metotreksat, daunorubicin og topotekan), samt substrater for OATP-elementet, spesielt de som hemmer virkningen av HMG-CoA reduktase (dette inkluderer pravastatin med rifampicin, simvastatin og repagstatin med atorva), vær forsiktig også. Det er nødvendig å konstant overvåke tilstanden til pasientene for å identifisere tegn på overdreven eksponering for de ovennevnte legemidlene i tide og redusere andelen om nødvendig.

Effekter på oral prevensjon (etinyløstradiol 0,03 mg og levonogestrel 0,15 mg).

Det er en økning i gjennomsnittlige Cmax -verdier, samt AUC i etinyløstradiol (1,58 og 1,54 ganger) og levonorgestrel (1,33 og 1,41 ganger) ved gjentatt bruk av A771726 -elementet. Selv om det ikke er identifisert noen negative effekter med hensyn til effektiviteten av prevensjonsmidler, bør det tas hensyn til hvilken type OC som brukes.

Effekter angående warfarin.

Det var en 25% reduksjon i topp -INR -verdiene ved bruk av A771726 i kombinasjon med warfarin (sammenlignet med administrering av warfarin alene). På grunn av dette, med disse kombinasjonene, må MHB -nivået overvåkes nøye.

Lagringsforhold

Leflutab må oppbevares utilgjengelig for små barn, inne i en tett lukket beholder for å hindre fuktighet.

Holdbarhet

Leflutab kan brukes innen en 30-måneders periode fra fremstillingsdatoen for det terapeutiske produktet.

Analoger

En analog av stoffet er medisinen Arava.