Navirel

Det medisinske preparatet i den farmakologiske gruppen av antineoplastiske og immunmodulerende legemidler Navirel produseres av det tyske farmasøytiske selskapet Medak GmbH. Navirel er en organisk forbindelse av planteopprinnelse og et direkte alkaloid av strandsneglen. Det internasjonale navnet er Vinorelbin.

Indikasjoner Navirel

Legemidlet ble utviklet av leger og farmasøyter for et strengt målrettet formål, derfor er indikasjonene for bruk av Navirel begrenset til:

• Bruk av legemidlet som eneste behandling for siste stadium IV av ondartet svulst i brystkjertelen, komplisert av metastase.
• Som et andre virkestadium på kreftceller, etter mislykket cellegiftbehandling basert på legemidler som taxan eller antracyklin. Og også i tilfelle en slik metode av en eller annen grunn ikke passer for pasienten.
• Ikke-småcellet lungekreft, alvorlig form (stadium III, IV av sykdommen).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Utgivelsesskjema

Den viktigste og eneste frigjøringsformen til dags dato er et konsentrert stoff som brukes etter behov for å lage en infusjonsløsning. Den viktigste aktive ingrediensen i det farmakologiske legemidlet er vinorelbin, som er inkludert i sammensetningen i form av vinorelbintartrat. Den kvantitative konsentrasjonen av det aktive stoffet er 10 mg i én milliliter konsentrat. En hjelpekjemisk forbindelse kan kalles renset destillert vann som brukes til injeksjoner.

Farmakodynamikk

Vinorelbin er et immunmodulerende og antineoplastisk farmakologisk legemiddel, derav farmakodynamikken til Navirel. Legemidlet er et stoff med antitumoraktivitet fra familien av strandsnellealkaloider, men i motsetning til andre legemidler som er alkaloider fra denne planten, gjennomgår den gjenværende katarantinen i vinorelbin strukturell modifikasjon. Det aktive stoffet Navirel påvirker på molekylært-cellulært nivå den skjøre dynamiske balansen av tubulin i systemet av cellulære mikrotubuli.

Navirel forstyrrer ikke dannelsesprosessen av høymolekylære stoffer (polymerer) ved gjentatt tilsetning av molekyler av lavmolekylære kjemiske forbindelser (monomerer), nemlig tubulin. Legemidlet binder seg hovedsakelig selektivt til mitotiske mikrotubuli, bare med en stor kvantitativ komponent begynner det å påvirke aksonale mikrotubuli. Tubulinspiralisering skjer i mindre grad enn ved bruk av vinkristin i behandlingsprotokollen. Navirel i G2-M-fasen blokkerer vellykket enkel deling av patologisk endrede celler, noe som fører til deres død. Dette skjer enten i løpet av cellens "hvileperiode" (interfase), eller i løpet av den neste reproduksjonssyklusen (mitose).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Farmakokinetikk

Etter intravenøs bolusinjeksjon eller infusjon er plasmakonsentrasjonene av vinorelbin karakterisert av en tre-eksponentiell eliminasjonskurve. Den terminale eliminasjonsfasen resulterer i en ganske lang halveringstid på over førti timer. Farmakokinetikken til Navirel tillater høy total clearance: fra 0,97 til 1,26 l/t/kg. Den aktive ingrediensen er bredt distribuert i kroppen med et distribusjonsvolum på 25,4–40,1 l/kg. Penetrasjonen av vinorelbin inn i lungevev er betydelig, med et vev-til-plasma-konsentrasjonsforhold i en kirurgisk biopsistudie på over 300. Plasmaproteinbindingen er ganske moderat, bare omtrent 13,5 %, mens trombocyttbindingen er 78 %. Lineær farmakologisk kinetikk ble observert ved intravenøs administrering av Navirel i doser opptil 45 mg/ ^m2.

Vinorelbin metaboliseres primært av cytokrom P450 CYP3A4. Alle metabolitter er identifisert og alle er inaktive, med unntak av 4-O-deacetylvinorelbin, som er hovedmetabolitten i blod.

Nyreutskillelsen er svært lav, mindre enn 20 % av administrert mengde. Lave konsentrasjoner av deacetylvinorelbin er påvist hos personer med nedsatt nyrefunksjon, men Navirel finnes hovedsakelig i urinen som uendret forbindelse. Utskillelse av virkestoffet skjer hovedsakelig gjennom gallegangen og består av metabolitter, hovedsakelig uendret vinorelbin.

Effekten av nyredysfunksjon på distribusjonen av virkestoffet er ikke undersøkt, men på grunn av den lave graden av renal utskillelse er det ingen grunn til å redusere mengden av administrert legemiddel. Hos pasienter med levermetastaser ble endringer i gjennomsnittlig clearance av vinorelbin bare observert når mer enn 75 % av leveren var påvirket.

Studier av legemidlet hos eldre pasienter (over 70 år) med ikke-småcellet lungekreft ble utført av produsenten av det innovative legemidlet. De viste at alder ikke påvirker farmakokinetikken til Navirel. Siden kroppen til en "eldret" pasient er sterkt svekket av samtidig patologi, bør økning av vinorelbindosen imidlertid gjøres med forsiktighet.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dosering og administrasjon

Antitumormedisinen Navirel brukes utelukkende under veiledning av en onkolog med erfaring i kjemoterapeutisk behandling. Administrasjonsmåte og dosering fastsetter intravenøs administrering av vinorelbin og kun i form av infusjoner. Intratekal bruk av legemidlet er strengt kontraindisert.

Ved ikke-småcellet lungekreft. Ved bruk som et behandlingsforløp basert på utelukkende bruk av Navirel, foreskrives doseringen for voksne pasienter fra 25 til 20 mg per kvadratmeter. Legemidlet administreres til pasienten én gang i uken.

Hvis kompleks terapi brukes, sammen med andre cytostatika, bestemmes den nøyaktige mengden vinorelbin som administreres i samsvar med behandlingsprotokollen. Navirel foreskrives hovedsakelig i samme dosering som ved monoterapi (25–30 mg/m² kroppsoverflate). Intervallet mellom legemiddeladministrasjoner justeres og kan velges til den første og femte dagen av behandlingsforløpet, samt den første og åttende. Dette kriteriet bestemmes av behandlende lege. Varigheten av cellegiftbehandlingen er vanligvis tre uker.

Ved ondartede neoplasmer i brystkjertelen, komplisert av metastaser og utbredt forekomst, administreres vinorelbin hovedsakelig i en mengde på 25 til 30 mg/m² av pasientens kroppsoverflate én gang i uken.

Maksimal tillatt enkeltdose av Navirel er 35,4 mg/m².

Antitumormidlet må administreres til pasienten svært forsiktig, ved bolusinfusjon (over fem til ti minutter), umiddelbart etter fortynning i 50 mg/ml 5 % glukoseløsning eller 0,9 % natriumkloridløsning i en mengde på 20–50 ml. Og også ved kort intravenøs penetrasjon (tjue til tretti minutter) etter fortynning i 125 ml 0,9 % natriumkloridløsning eller 5 % glukoseløsning 50 mg/ml. Etter at prosedyren for administrering av cytostatika er fullført, er det viktig å skylle venen med 0,9 % natriumkloridløsning.

Hos pasienter med brystkreft som har en historie med moderat patologisk leverskade (metastaser opptar mindre enn 75 % av levervolumet), endres ikke clearance av vinorelbin. Det vil si at det ikke finnes noen farmakokinetisk begrunnelse for å redusere doseringen av Navirel for slike pasienter.

Ved omfattende metastaser i pasientens lever (dvs. mer enn 75 % av organvolumet er erstattet av en ondartet svulst), har den reelle effekten av et redusert volum av legemiddeleliminasjon fra leveren ikke blitt studert. Derfor ble det i denne situasjonen foreslått en empirisk reduksjon av mengden administrert Navirel med en tredjedel. I dette tilfellet er det nødvendig å overvåke hematologisk toksisitet nøye.

Hvis pasientens nyrer er patologisk påvirket, er det ingen farmakokinetisk begrunnelse for å redusere mengden vinorelbin som tas.

Nøytropeni kan føre til en begrensning eller reduksjon av den administrerte dosen av legemidlet på grunn av antitumormiddelets toksisitet. På den 8.–12. dagen etter bruk av Navirel observeres en reduksjon i nivået av nøytrofiler, men den er kortvarig og viser ingen tendens til å akkumuleres i kroppen.

Hvis antallet nøytrofiler er mindre enn 2 tusen/mm3 ^og /eller antallet blodplater er mindre enn 75 tusen/mm3 ^, bør behandlingen utsettes til nivåene er gjenopprettet. Det forventes at legemiddeladministrasjonen vil bli utsatt i løpet av den første uken i omtrent 35 % av behandlingsforløpene. Maksimal enkeltdose av legemidlet er 60 mg.

Klinisk erfaring har ikke vist signifikante forskjeller i resultater og kjennetegn ved komplikasjoner hos eldre pasienter, selv om det ikke kan utelukkes at noen av dem har større følsomhet og påvirkning fra samtidige aldersrelaterte patologier. Alder påvirker ikke den farmakologiske kinetikken til virkestoffet Navirel.

Ved bruk av kreftmedisiner må spesielle sikkerhetsregler tas.

Hvis Navirel sprayes under trykk, er det risiko for alvorlig irritasjon og til og med sårdannelse på hornhinnen. Det er svært viktig å unngå kontakt mellom legemidlet og øynene. Hvis legemidlet kommer i kontakt med øynene, må de umiddelbart og grundig skylles med isotonisk natriumkloridløsning eller med rikelig med vann. Etter at løsningen er tilberedt, må alle overflater som har vært i kontakt med legemidlet tørkes av, og hender og ansikt må vaskes.

Tilberedning og administrering av vinorelbin utføres kun av erfarent personell som er i stand til å arbeide med slike stoffer. Før prosedyren er det nødvendig å ta på seg verneklær: engangshansker, vernebriller og verneklær. Hvis løsningen søles, må den samles opp nøye og stedet vaskes grundig. Ubrukt legemiddel må destrueres i samsvar med standardene for avhending av giftige kjemiske forbindelser.

1. Antitumormedisinen bør administreres intravenøst med stor forsiktighet. Før infusjon av vinorelbin startes, er det nødvendig å kontrollere at kanylen er nøyaktig plassert i den cubitale venen. Ekstravasasjon av legemidlet under intravenøs administrering kan forårsake alvorlig lokal irritasjon. I en slik situasjon stoppes infusjonen umiddelbart, den berørte venen vaskes med 0,9 % natriumkloridløsning, og det gjenværende legemidlet injiseres i venen på den andre armen. Ved ekstravasasjon kan glukokortikosteroider administreres intravenøst for å redusere risikoen for flebitt.
2. Behandling bør igangsettes ved å bestemme hematologiske parametere (antall hvite blodlegemer, hemoglobinnivå, granulocytter og blodplater før hver ny injeksjon). Hvis antallet nøytrofiler er mindre enn 2000/mm3 ^og /eller antallet blodplater er mindre enn 75 000/mm3 ^, bør behandlingen utsettes til nivåene er gjenopprettet, og pasientens tilstand bør overvåkes kontinuerlig.
3. Hvis en pasient viser tegn eller symptomer som tyder på infeksjon, bør en grundig undersøkelse utføres umiddelbart.
4. Ved betydelig leverskade bør dosen reduseres (men dette bør kun gjøres av en lege - onkolog): forsiktighet og obligatorisk nøye overvåking av hematologiske parametere anbefales.
5. Ved nedsatt nyrefunksjon er dosejustering ikke nødvendig på grunn av lav renal utskillelseshastighet.
6. Navirel gis ikke i kombinasjon med strålebehandling hvis behandlingsområdet omfatter leveren.
7. Sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer bør brukes med forsiktighet på grunn av risikoen for endringer i vinorelbinkonsentrasjoner.
8. Som regel anbefales ikke dette legemidlet til bruk i kombinasjon med levende, svekkede vaksiner.
9. Som regel anbefales ikke dette legemidlet til bruk i kombinasjon med itrakonazol og fenytoin.
10. Vinorelbin kan ha gentoksiske effekter. Derfor anbefales det at menn som behandles ikke unnfanger barn i løpet av hele behandlingsperioden, samt i de neste seks månedene etter at behandlingen er avsluttet.
11. For å unngå bronkospasme, spesielt ved samtidig bruk med mitomycin C, bør passende forholdsregler vurderes. Pasienter som behandles poliklinisk bør rådes til å kontakte legen sin dersom dyspné oppstår.
12. Det anbefales å måle doseringen av det administrerte legemidlet spesielt nøye hvis pasienten har en historie med iskemisk hjertesykdom.
13. Siden behandling med kreftmedisiner kan føre til irreversibel infertilitet, anbefales menn som ønsker å oppleve gleden ved farskap i fremtiden å spille det trygt og ty til sædkryopreservasjon før de starter behandlingsforløpet.
14. Når Navirel brukes i medisinsk behandling, er det en mulighet for at det påvirker reaksjonskvaliteten og oppmerksomheten ved arbeid med bevegelige mekanismer og ved kjøring av kjøretøy.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Bruk Navirel under graviditet

Til dags dato finnes det ingen informasjon om bruk av Navirel under graviditet og resultatene av denne effekten. I løpet av dyrestudier ble det funnet at vinorelbin har en teratogen effekt på den biologiske organismen, samt en embryo-letal og foster-letal effekt. Kvinner anbefales sterkt å unngå unnfangelse i løpet av behandlingsperioden med vinorelbin. I løpet av denne tiden er det verdt å beskytte seg selv ved å bruke effektive prevensjonsmidler. Du bør ikke nekte dem i ytterligere tre måneder fra datoen for slutt på det aktuelle legemidlet. Dette legemidlet bør ikke foreskrives til kvinner under graviditet. De eneste unntakene kan være tilfeller på grunn av medisinske indikasjoner knyttet til pasientens vitale nødvendighet. Hvis en kvinne blir gravid under behandlingen, er det viktig å informere legen sin og gjennomgå genetisk testing for risikoen for patologiske forandringer hos fosteret.

Legemidlet Navirel kan ha en gentoksisk effekt på pasientens kropp. Derfor anbefales det ikke at menn som behandles med vinorelbin unnfanger et barn i løpet av hele behandlingsforløpet, samt i ytterligere seks måneder etter at det er fullført.

Det finnes ingen informasjon om hvorvidt virkestoffet går over i morsmelk. Amming av nyfødte må derfor opphøre før legemidlet administreres til kroppen. Dette legemidlet er ikke foreskrevet til barn.

Kontra

Ethvert farmakologisk legemiddel er et kompleks av kjemiske forbindelser som kan påvirke menneskekroppen, både positivt og negativt. Derfor, før det introduseres i behandlingsprotokollen, er det nødvendig å kjenne godt til ikke bare årsakene til bruk, men også kontraindikasjonene for bruk av Navirel. I vårt tilfelle er disse:

• Individuell intoleranse hos pasienten mot vinorelbin, så vel som andre alkaloider fra periwinkle.
• Lavt nivå av nøytrofiler i pasientens blod (mindre enn 2000 per kubikkmillimeter).
• En alvorlig pågående eller nylig, innen de siste to ukene, smittsom sykdom.
• Nivået av blodplater i plasma er under 75 tusen per kubikkmillimeter.
• Det skal ikke administreres i kombinasjon med andre levende, svekkede vaksiner.
• En alvorlig form for patologiske forandringer i leveren, ikke forbundet med utviklingen av onkologiske neoplasmer.
• Navirel er kontraindisert for bruk i kombinasjon med gulfebervaksinen.
• Legemidlet anbefales ikke å inkluderes i behandlingsprotokollen for pasienter i reproduktiv alder dersom de ikke bruker effektiv prevensjon.
• Samtidig bruk med itrakonazol og fenytoin er ikke tillatt.

Det er strengt forbudt å administrere legemidlet intratekalt (administrering av legemidlet i subaraknoidalrommet i ryggmargen og hjernen eller i hjernens ventrikler).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Bivirkninger Navirel

Det farmakologiske stoffet er klassifisert som et giftig kjemikalie. Derfor er bivirkningene av Navirel ganske omfattende ved monoterapi og påvirker oftest mage-tarmkanalen og benmargen. Det er også nødvendig å forstå at bruk av virkestoffet i kombinasjonskjemoterapi sammen med andre antitumormedisiner oftere forårsaker bivirkningene som er oppført nedenfor enn ved monoterapi. Samtidig er intensiteten av manifestasjonen mye sterkere. Spesifikke bivirkninger og tandemlegemidler i behandlingsforløpet bør ikke avsløres.

• Sekundærinfeksjon med progressiv superinfeksjon - sopp-, virus- eller bakterieinfeksjon i forskjellige lokalisasjoner.
• Anemi.
• Sjeldnere kan alvorlig sepsis med svikt i indre organer observeres.
• I isolerte tilfeller diagnostiseres komplisert sepsis.
• Paralytisk ileus. Undertrykkelse av benmargsfunksjonen, som i de fleste tilfeller resulterer i nøytropeni (tredje eller fjerde grad – med monoterapi).
• Akutte manifestasjoner av trombocytopeni.
• En allergi som manifesterer seg som en hudreaksjon - rødhet, kløe og utslett, samt problemer med luftveiene.
• Det finnes isolerte tilfeller av angioødem og anafylaktisk sjokk.
• Hyponatremi er et lavt nivå av natriumioner i blodet.
• Forstoppelse.
• Redusert respons av dype senereflekser.
• Nevrologiske lidelser.
• Parestesi i mage-tarmkanalen med sensoriske og motoriske symptomer.
• Svekkelse av muskelaktivitet i underekstremitetene.
• I sjeldne tilfeller kan negative symptomer fra det kardiovaskulære systemet observeres: iskemisk hjertesykdom, takykardi, hjerteinfarkt, hjerterytmeforstyrrelser.
• Arteriell hypotensjon.
• Nedsatt følsomhet i lemmene.
• Svikt i termoregulering av ekstremitetene.
• Dyspné.
• Spasmer i bronkialvevet. En slik reaksjon kan manifestere seg både umiddelbart etter at legemidlet kommer inn i kroppen og etter flere timer.
• Interstitiell lungesykdom.
• Det finnes isolerte tilfeller av respirasjonssvikt.
• Leverdysfunksjon (økte nivåer av alkalisk fosfatase, aspartataminotransferase, alaninaminotransferase og total bilirubin).
• Elveblest.
• Erytematøs lesjon i huden lokalisert på håndflatene og fotsålene.
• Myalgi er et smertefullt symptom i muskelvev.
• Artralgi er utseendet av smerter i leddene.
• Mindre vanlig er smerter i kjeveområdet.
• Økte kreatininnivåer.
• Redusert generell tone i kroppen, rask tretthet.
• Feber.
• Rødhet, smerte og flebitt på injeksjonsstedet. Mindre vanlig - cellulitt og vevsnekrose rundt injeksjonsstedet.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Overdose

Med alle antitumormedisiner er det nødvendig å være ekstremt forsiktig. Dette gjelder også for Navirel. Når en økt dose av legemidlet administreres, oppstår en overdose, og pasientens kropp er i stand til å reagere med patologiske symptomer. Dette kan være:

• Benmargshypoplasi er underutvikling av vevet.
• Kan være ledsaget av en sekundær infeksjon – superinfeksjon.
• Feber.
• Paralytisk tarmobstruksjon.

Slike overdosesymptomer behandles med støttende symptomatisk behandling, som blodtransfusjoner eller bredspektrede antibiotika. Ingen enkelt motgift er for tiden kjent.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Det aktuelle legemidlet oppfører seg på mange måter likt alle cytotoksiske legemidler. Siden det brukes i cellegiftbehandling av onkologiske sykdommer, er det nødvendig å studere interaksjonene mellom Navirel og andre legemidler med spesiell oppmerksomhet.

Bruk av vinorelbin i kombinasjon med cisplatin (en ganske vanlig kombinasjon) påvirker ikke de farmakokinetiske egenskapene til begge legemidlene. Sannsynligheten for å utvikle granulocytopeni ved bruk av en kombinasjon av Navirel og cisplatin er imidlertid høyere enn ved monoterapi med det aktuelle legemidlet.

L-asparaginase kan redusere clearance av vinorelbin i leveren, noe som øker toksisiteten. For å redusere manifestasjonene av denne interaksjonen, bør Navirel administreres 12–24 timer før bruk av L-asparaginase.

Ved forskrivning av takrolimus eller ciklosporin må risikoen for å utvikle overdreven immunsuppresjon med lymfoproliferasjon tas i betraktning.
Samtidig bruk med vinkaalkaloider og mitomycin C øker risikoen for å utvikle bronkospasme og dyspné. I isolerte tilfeller, spesielt ved bruk i kombinasjon med mitomycin, er det observert tilfeller av interstitiell pneumoni.

Siden CYP3A4 primært er involvert i metabolismen av vinorelbin, kan kombinasjon med indusere (f.eks. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital) eller hemmere av dette enzymet (f.eks. ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, erytromycin og klaritromycin) føre til endringer i vinorelbins farmakologiske kinetikk.

Itrakonazol bør ikke administreres samtidig med Navirel på grunn av muligheten for progressiv nevrotoksisitet.

Vinorelbin er et substrat av P-glykoprotein, derfor kan samtidig administrering med hemmere (for eksempel kinidin, ciklosporin, verapamil) eller indusere av dette transportproteinet påvirke konsentrasjonen av det aktive stoffet i det aktuelle legemidlet.

Hvis pasienten får antikoagulasjonsbehandling, er det nødvendig å øke hyppigheten av overvåkingen av koagulasjonsindeksen (INR) på grunn av den høye individuelle variasjonen i koagulasjonsnivået gjennom sykdomsforløpet og muligheten for interaksjoner mellom orale antikoagulantia og cellegift mot kreft.

Navirel antas å øke bindingen av metotreksat til celler når legemidlene brukes samtidig. I denne situasjonen er det nødvendig å redusere mengden metotreksat som administreres for å oppnå en terapeutisk effekt. Gulfebervaksiner bør ikke brukes under behandling med Navirel på grunn av en ganske høy sannsynlighet for å utvikle en patologi som kan føre til pasientens død. Andre levende svekkede vaksiner bør ikke brukes parallelt (spesielt hos pasienter med lav immunbeskyttelse på grunn av en eksisterende sykdom) på grunn av den potensielle risikoen for å utvikle en systemisk, muligens dødelig sykdom. Inaktiverte vaksiner bør brukes hvis de finnes (for eksempel mot polio).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Lagringsforhold

Oppbevaringsforholdene for kreftmedisinen Navirel krever et rom som oppfyller visse krav.

• Romtemperaturen er mellom to og åtte grader over null (kjøleskap).
• Legemidlet skal ikke fryses.
• Beskyttelse mot lys og direkte sollys.
• Stedet må være utilgjengelig for barn.

[ 32 ], [ 33 ]

Holdbarhet

Tre år er holdbarheten til det aktuelle legemidlet. Produksjonsdato og utløpsdato må angis på emballasjen, og det er nødvendig å følge utløpsdatoen svært nøye. Hvis legemidlet ikke har blitt brukt innen anbefalt periode, er videre bruk strengt forbudt.

Etter at løsningen er tilberedt, observeres den fysiske og kjemiske stabiliteten til Navirel i ytterligere 24 timer dersom lagringstemperaturen varierte mellom to og åtte grader over null. Fra et mikrobiologisk synspunkt må produktet brukes umiddelbart etter fortynning. Ansvaret for de relevante indikatorene ligger hos en spesialisert medisinsk personell.

[ 34 ], [ 35 ]