Hva forårsaker glomerulonefritt?

Årsakene til glomerulonefritt er fortsatt ukjente. I utviklingen av noen av dem er infeksjonens rolle fastslått - bakterielle, spesielt nefritogene stammer av beta-hemolytisk streptokokk gruppe A (epidemier av akutt poststreptokokk glomerulonefritt er fortsatt en realitet i dag), virale, spesielt hepatitt B- og C-virus, HIV-infeksjon; legemidler (gull, D-penicillamin); svulster og andre faktorer av eksogen og endogen opprinnelse.

Patogenesen av glomerulonefritt

Infeksiøse og andre stimuli induserer glomerulonefritt ved å forårsake en immunrespons med dannelse og avsetning av antistoffer og immunkomplekser i glomeruli i nyrene og/eller ved å forsterke den cellemedierte immunreaksjonen. Etter den første skaden skjer komplementaktivering, rekruttering av sirkulerende leukocytter, syntese av forskjellige kjemokiner, cytokiner og vekstfaktorer, utskillelse av proteolytiske enzymer, aktivering av koagulasjonskaskaden og dannelse av lipidmediatorstoffer. Aktivering av residente celler i nyrene fører til ytterligere intensivering av destruktive endringer og utvikling av ekstracellulære matrikskomponenter (fibrose). Slike endringer (ombygging) av den glomerulære og interstitielle matriksen forenkles av hemodynamiske faktorer: systemisk og adaptiv intraglomerulær hypertensjon og hyperfiltrering, nefrotoksisk effekt av proteinuri, svekket apoptose. Med vedvarende inflammatoriske prosesser er det en økning i glomerulosklerose og interstitiell fibrose - det patofysiologiske grunnlaget for utviklingen av nyresvikt.

Med immunofluorescensmikroskopi observeres følgende i glomeruli i nyrene:

• hos 75–80 % av pasientene – granulær avsetning av immunkomplekser som inneholder IgG på glomerulære basalmembraner og i mesangiet;
• hos 5 % av pasientene - kontinuerlig lineær avsetning av IgG langs kapillærveggene;
• Hos 10–15 % av pasientene oppdages ikke immunforekomster.

Antistoff (anti-GBM) glomerulonefritt. Antistoffene er rettet mot antigenet i den ikke-kollagene delen av den glomerulære basalmembranen (glykoprotein), noen av dem reagerer også med antigener i basalmembranen i nyretubuli og lungealveolene. Den mest alvorlige strukturelle skaden på den glomerulære basalmembranen observeres ved utvikling av halvmåner, massiv proteinuri og tidlig nyresvikt. Hovedformidleren av skaden er monocytter, som infiltrerer glomeruli og også danner halvmåner i hulrommet i Bowmans kapsel (glomerulær kapsel), og penetrerer dit etter fibrin gjennom anatomiske defekter i den glomerulære basalmembranen.

Immunfluorescens av antistoffer mot den glomerulære basalmembranen viser en karakteristisk lineær luminescens av immunglobuliner langs den glomerulære basalmembranen. Diagnosen anti-GBM glomerulonefritt er basert på immunfluorescensdeteksjon av karakteristiske avleiringer av IgG-antistoffer (men noen ganger IgA eller IgM-AT) langs den glomerulære basalmembranen. Hos 2/3 av pasientene er immunglobulinavleiringer ledsaget av avleiringer av C3 og komponenter fra den klassiske komplementveien. Sirkulerende antistoffer mot den glomerulære basalmembranen detekteres ved indirekte immunfluorescens eller en mer sensitiv radioimmunoassay.

Immunkompleks nefritt

Immunkomplekser (IC) er makromolekylære forbindelser som oppstår ved interaksjon mellom et antigen og antistoffer, som kan forekomme både i blodet (sirkulerende immunkomplekser) og i vev. Sirkulerende immunkomplekser fjernes fra blodet hovedsakelig av fikserte mononukleære fagocytter i leveren.

I nyreglomeruli, under fysiologiske forhold, avsettes sirkulerende immunkomplekser i mesangiet, hvor de fagocytiseres av residente mesangiale fagocytter eller monocytt-makrofager som kommer fra sirkulasjonen. Hvis mengden av avsatte sirkulerende immunkomplekser overstiger mesangiets clearingkapasitet, blir de sirkulerende immunkompleksene beholdt i mesangiet i lang tid, aggregeres med dannelse av store uoppløselige immunkomplekser, noe som skaper betingelser for skadelig aktivering av hele komplementkaskaden.

Avleiringer av immunkomplekser kan også dannes i glomeruli på en annen måte – lokalt (in situ) med avsetning av først antigenet i glomeruli, og deretter antistoffet, som kombinerer seg med antigenet lokalt, og danner avleiringer av immunkomplekser i mesangiet og subendotelialt. Med økt permeabilitet av kapillærveggen kan molekyler av antigener og antistoffer krysse basalmembranen i glomeruli og kombinere seg med hverandre i det subepiteliale rommet.

Den negative ladningen i den glomerulære basalmembranen fremmer «implantasjonen» av positivt ladede antigenmolekyler (bakterielle, virale, tumorantigener, medisinske haptener, etc.) i kapillærveggen, etterfulgt av dannelsen av immunkomplekser in situ.

I immunofluorescensstudier av nyrevev produserer immunkomplekser en karakteristisk granulær fluorescens av immunglobuliner i mesangiet eller langs den glomerulære basalmembranen.

Komplementets rolle i glomerulær skade er assosiert med dets lokale aktivering i glomeruli av immunkomplekser eller antistoffer mot den glomerulære basalmembranen. Som et resultat av aktiveringen dannes faktorer som har kjemotaktisk aktivitet for nøytrofiler og monocytter, noe som forårsaker degranulering av basofiler og mastceller, samt en "membranangrepsfaktor" som direkte skader membranstrukturer. Dannelsen av "membranangrepsfaktor" er en mekanisme for skade på den glomerulære basalmembranen ved membranøs nefropati, assosiert med lokal aktivering av komplement ved subepiteliale avleiringer av immunkomplekser.

Cytokiner og vekstfaktorer produseres av både infiltrerende inflammatoriske celler (lymfocytter, monocytter, nøytrofiler) og glomeruli og interstitiets egne celler. Cytokiner virker parakrin (på naboceller) eller autokrin (på cellen som syntetiserer dem). Vekstfaktorer av ekstrarenal opprinnelse kan også forårsake inflammatoriske reaksjoner i glomeruli. Naturlige hemmere av cytokiner og vekstfaktorer er identifisert, inkludert løselige former og reseptorantagonister. Cytokiner med proinflammatoriske (interleukin-1, TNF-alfa), proliferative (blodplateavledet vekstfaktor) og fibroserende (TGF-b) effekter er identifisert, selv om denne inndelingen er noe kunstig på grunn av den betydelige overlappingen av deres virkningsspektre.

Cytokiner interagerer med andre mediatorer av nyreskade. Angiotensin II (All) induserer in vivo uttrykket av blodplateavledet vekstfaktor og TGF-b i glatt muskel og mesangialceller, noe som fører til celleproliferasjon og matriksproduksjon. Denne effekten hemmes betydelig ved administrering av ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptorantagonister.

Typiske manifestasjoner av den glomerulære inflammatoriske responsen på immunskade er proliferasjon (hypercellularitet) og ekspansjon av mesangialmatrisen. Hypercellularitet er et vanlig trekk ved mange former for glomerulær betennelse, en konsekvens av glomerulær infiltrasjon av sirkulerende mononukleære og nøytrofile leukocytter, som er årsaken til skaden, og økt proliferasjon av glomerulus' egne mesangiale, epiteliale og endotelceller. Mange vekstfaktorer har vist seg å stimulere individuelle populasjoner av glomerulære og tubulære celler til å syntetisere komponenter i den ekstracellulære matrisen, noe som fører til akkumulering av den.

Opphopning av glomerulær matriks er en manifestasjon av langvarig betennelse, ofte ledsaget av sklerose og utslettelse av glomeruli og interstitiell fibrose. Dette er igjen det mest slående tegnet på den jevne sykdomsprogresjonen og utviklingen av kronisk nyresvikt.

Den patologiske immunresponsen som forårsaker skade på nyrevevet: glomeruli, interstitium og tubuli, opphører i mange tilfeller over tid, og skaden den forårsaker ender i reparasjon (heling) med ulike utfall – fra fullstendig gjenoppretting av den glomerulære strukturen til global glomerulosklerose – grunnlaget for progressiv nyresvikt.

Nåværende konsepter for regulering av fibrogenese antyder at forskjellene mellom helbredelse med gjenoppretting av normal struktur og funksjon og utvikling av vevsfibrose er en konsekvens av en forstyrrelse av den lokale balansen mellom endokrine, parakrine og autokrine faktorer som regulerer proliferasjonen og den syntetiske funksjonen til fibroblaster. En spesiell rolle i denne prosessen spilles av vekstfaktorer som TGF-beta, blodplateavledet vekstfaktor, basisk fibroblastvekstfaktor og angiotensin II, bedre kjent for sine hemodynamiske effekter.

Resorpsjon og utnyttelse av avsatt mesangial og interstitiell matriks skjer under påvirkning av utskilte proteolytiske enzymer. Normale glomeruli inneholder matriksnedbrytende enzymer som serinproteaser (plasminogenaktivatorer, elastase) og matriksmetalloproteinaser (interstitiell kollagenase, gelatinase, stromlysin). Hvert av disse enzymene har naturlige inhibitorer, blant hvilke plasminogenaktivatorinhibitor type 1 spiller en viktig regulerende rolle i nyren. En økning i utskillelsen av fibrinolytisk enzym eller en reduksjon i aktiviteten til inhibitoren kan fremme resorpsjonen av tidligere avsatte proteiner i den ekstracellulære matriksen. Dermed skjer akkumulering av ekstracellulær matriks på grunn av både en økning i syntesen av en rekke av dens komponenter og en reduksjon i deres nedbrytning.

Ideen om den ledende rollen til fibrogenese-reguleringsforstyrrelser i utviklingen av nyresykdommer forklarer i stor grad hypotesen om viktigheten av hemodynamiske faktorer og glomerulær hypertrofi. Selv om AN er bedre kjent som en faktor som påvirker vaskulær tonus, har det nå blitt funnet å være en viktig faktor i proliferasjonen av vaskulære glatte muskelceller og relaterte mesangialceller i nyreglomeruli, induksjon av deres syntese av TGF-beta, blodplateavledet vekstfaktor, og aktivering av TGF-beta fra sin latente form.

Angiotensin IIs rolle som en potensielt skadelig vekstfaktor kan delvis forklare observasjonen om at bruk av ACE-hemmere beskyttet mot sykdomsprogresjon i fravær av endringer i glomerulær hemodynamikk eller økning i glomerulært kapillærtrykk, dvs. mekanismer for tilpasning til nyremassetap, kan stimulere produksjonen og virke i samspill med faktorer som fremmer fibrose.

Et konstant trekk ved proteinuriske former for nefritt er tilstedeværelsen av både glomerulær og tubulointerstitiell betennelse. I de senere år har det blitt fastslått at alvorlig og langvarig proteinuri virker på interstitiet som et internt toksin, siden reabsorpsjon av filtrerte proteiner aktiverer epitelet i de proksimale tubuli.

Aktivering av tubulære celler som respons på proteinoverbelastning fører til stimulering av gener som koder for inflammatoriske og vasoaktive stoffer - proinflammatoriske cytokiner, MCP-1 og endoteliner. Disse stoffene, syntetisert i store mengder, skilles ut gjennom de basolaterale delene av tubulære celler og bidrar, ved å tiltrekke seg andre inflammatoriske celler, til den inflammatoriske interstitielle reaksjonen, som i de fleste former for glomerulonefritt ofte går forut for utviklingen av nefrosklerose.

TGF-beta er det viktigste fibrogene cytokinet, ettersom det forbedrer syntesen og undertrykker matriksnedbrytning, og er en sterk kjemoattraktant for monocytter og fibroblaster. Hovedkilden til TGF-beta-produksjon ved interstitiell betennelse er tilsynelatende interstitielle og tubulære celler. Blodplateavledet vekstfaktor har også en fibrogen effekt, og kan, i likhet med TGF-beta, transformere interstitielle fibroblaster til myofibroblaster. AN produseres også av tubulære celler; det stimulerer TGF-beta-produksjon i nyre-tubulære celler og induserer TGF-beta-ekspresjon i fibroblaster. Til slutt er en annen fibrogen mediator endotel-1, som i tillegg til andre residente celler uttrykkes av proksimale og distale tubulære celler. Det er i stand til å stimulere proliferasjonen av nyrefibroblaster og forbedre kollagensyntesen i dem.