Hva forårsaker glomerulonephritis?

Årsakene til glomerulonephritis er fortsatt ukjente. I utviklingen av noen av dem etablerte rollen til infeksjon - bakteriell, særlig nefritogennyh stammer av beta-hemolytiske streptokokker gruppe A (epidemi av akutt post-streptokokk glomerulonefritt, og i dag utgjør virkelighet), en virus, spesielt av hepatitt B og C, HIV-infeksjon; medisinske preparater (gull, D-penicillamin); svulster og andre faktorer av eksogen og endogen opprinnelse.

Pathogenese av glomerulonephritis

Infeksiøse og andre stimuli indusere glomerulonefritt, forårsaker en immunrespons med dannelsen og avsetningen av antistoffer og immunkomplekser i nyrene glomerulus og / eller ved å øke den celleformidlede immunrespons. Etter den innledende aktivering av komplement skade oppstår, tiltrekningen av sirkulerende leukocytter syntese av forskjellige kjemokiner, cytokiner og vekstfaktorer vschelenie proteolytiske enzymer, aktivering av koagulasjonskaskaden, dannelsen av lipid mediator-substanser. Aktivering av bosatt celler i nyrene fører til ytterligere styrking av destruktiv endring og utvikling av ekstracellulære matrikskomponenter (fibrose). En slik endring (remodellering) glomerulær og interstitial matrise bidra til hemodynamiske faktorer: systemisk og adaptiv vnutriglomerulyarnaya hypertensjon og hyperfiltrering, nefrotoksisitet av proteinuri, svekket apoptose. Når utholdenhet av inflammasjon er en økning av glomerulosklerose og interstitiell fibrose - patofysiologiske baser av progresjon av nyresvikt.

Når immunfluorescensmikroskopi i glomeruli hos nyrene observerte:

• 75-80% av pasientene - granulær deponering av immunkomplekser som inneholder IgG, på glomerulære kjellermembraner og i mesangium;
• hos 5% av pasientene - kontinuerlig lineær avsetning av IgG langs veggene i kapillærene;
• hos 10-15% av pasientene blir ikke immunforekomster påvist.

Antibody (anti-BMC) glomerulonephritis. Antistoffer rettet mot antigenet ikke-kollagene del glomerulære basalmembran (glykoprotein), hvorav en del reagerer også med antigener av basalmembranen i renale tubuli og alveoli i lungene. Observert mest alvorlige strukturelle skader på basalmembranen av glomeruli med halvmåner utvikling, tidlig massiv proteinuri og nyresvikt. Skade er en hovedformidler av monocytter som infiltrerer glomeruli og halvmåne dannet i Bowmans kapsel hulrom (glomerulær kapsel), etterfulgt av gjennomtrengende der gjennom fibrin anatomiske defekter i den glomerulære basalmembran.

Immunofluorescens av antistoffer mot den basale membranen til glomeruli gir en karakteristisk lineær luminescens av immunoglobuliner langs glomeruliets basalmembran. Diagnose anti-BMP-immunofluorescens glomerulonefritt er basert på deteksjon av de karakteristiske avsetning IgG klasse antistoffer (men noen ganger IgA- eller IgM-AT) langs den glomerulære basalmembran. Hos 2/3 av pasientene er avsetningene av immunglobuliner ledsaget av C3-avsetninger og komponenter av den klassiske vei for komplementaktivering. Sirkulerende antistoffer mot den basale membranen til glomeruli blir påvist ved indirekte immunfluorescens eller ved en mer sensitiv radioimmunoanalyse.

Immunokompleks nefritis

Immunkomplekser (IC) - makromolekylære forbindelse er dannet ved vekselvirkning av antigenet med antistoffer som kan oppstå i blodet (sirkulerende immunkomplekser), så vel som i vev. Fra blodbanen fjernes sirkulerende immunkomplekser hovedsakelig av faste mononukleære fagocytter i leveren.

Glomerulus under fysiologiske betingelser, sirkulerende immunkomplekser deponert i mesangium hvor de er utsatt for fagocytose av hjemmehørende mesangiale fagocytter eller som kommer fra sirkulerende monocytter-makrofager. Hvis antallet av sirkulerende immunkomplekser avsatt overstiger vaskeevnen til mesangium, de sirkulerende immunkomplekser permanent lagret i mesangium gjennomgå aggregering for å danne store uoppløselige immunkomplekser, noe som skaper betingelser for å skade hele komplementkaskaden aktivering.

Innskudd kan danne immunkomplekser i glomeruli, og den andre veien - lokalt (in situ) med den deponering i glomeruli første antigen, deretter antistoffer som binder til antigenet lokalt danner avleiringer av immunkomplekser i mesangium og subendoteliale. Ved å øke permeabiliteten av kapillære vegg antigener og antistoffmolekyler kan krysse den glomerulære basalmembran og subepitele plass kommunisere med hverandre.

Den negative ladning av den glomerulære basalmembran fremmer "fester seg" i de positivt ladet kapillære vegg antigene molekyler (bakterier, virus, tumorantigener, haptener, medikamenter, etc.), etterfulgt ved dannelsen av immunkomplekser in situ.

I immunfluorescensstudier av nyresvikt gir immunkomplekser karakteristisk granulær luminescens av immunglobuliner i mesangium eller langs glomeruliets basale membran.

Komplementets rolle i glomerulær skade er forbundet med lokal aktivering i glomeruli av immunkomplekser eller antistoffer mot glomeruliets basale membran. Som et resultat av aktivering av faktorene som dannes ha kjemotaktisk aktivitet til neutrofiler og monocytter, forårsaker degranulering av basofiler og mastceller, samt "membran-angreps faktor", direkte å skade membranstruktur. Dannelsen av en "membranangrepfaktor" er en mekanisme for skade på glomerulær basalmembran i membranøs nefropati assosiert med lokal aktivering av komplement med subepitelial forekomster av immunkomplekser.

Cytokiner og vekstfaktorer blir produsert som infiltrerings inflammatoriske celler (lymfocytter, monocytter, neutrofiler), og sine egne celler av glomeruli og interstitium. Cytokiner virker parakrine (på nabo celler) eller autokratisk (på cellen som syntetiserer dem). Vekstfaktorer som har ekstern opprinnelse kan også forårsake inflammatoriske reaksjoner i glomeruli. Naturlige inhibitorer av cytokiner og vekstfaktorer, som inkluderer oppløselige former og reseptorantagonister, har blitt identifisert. Oppnådd med proinflammatoriske cytokiner (interleukin-1, TNF-alfa), proliferative (blodplateavledet vekstfaktor) og fibrose (TGF-b) effekter, selv om denne divisjonen er noe kunstig på grunn av den betydelige overlappingen av spektrene av deres virkning.

Cytokiner interagerer med andre mediatorer av nyreskade. Angiotensin II (All) in vivo inducerer ekspresjonen av blodplanteavledet vekstfaktor og TGF-b i glattmuskel- og mesangialceller, som fører til celleproliferasjon og matriseproduksjon. Denne effekten blir signifikant undertrykt ved administrering av ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptorantagonister.

Typiske manifestasjoner av den inflammatoriske reaksjonen av glomeruli til immunskade er proliferasjon (hypercellularitet) og utvidelse av mesangialmatrisen. Hypercellularitet - et felles trekk ved mange former for glomerulær inflammasjon, en konsekvens av infiltrasjon av glomeruli sirkulerende mononukleære leukocytter og neutrofiler, som er årsaken til skade, og forhøyet proliferasjon egen mesangial, epitel- og endotelceller i glomerulus. Det funnet at mange av de vekstfaktorer stimulerer atskilte populasjoner av glomerulære og tubulære celler til syntese av ekstracellulære matriks-komponenter, noe som resulterer i en oppkonsentrering.

Akkumulering av den glomerulære matrisen er en manifestasjon av langvarig betennelse, ofte ledsaget av sklerose og utslettelse av glomeruli og interstitial fibrose. Dette er i sin tur det tydeligste tegn på sykdommens stadig utvikling og utviklingen av kronisk nyresvikt.

Patologisk immunrespons som forårsaker skade på nyre: glomeruli, interstitium og tubuli - i mange tilfeller til slutt stopper, og det forårsakes skade på fiberenden ved reparasjon (helbredelse) med forskjellige utfall - fra full restaurering av strukturen i glomeruli til global glomerulosklerose - basis av progressiv nyresvikt.

Moderne ideer om regulering fibrogenese tyder på at forskjellene mellom den helbredende med restaurering av normal struktur og funksjon og utvikling av vevfibrose forstyrrelser er et resultat av lokal balanse mellom endokrine, parakrine og autokrine faktorer som regulerer proliferasjon og syntetisk funksjon av fibroblaster. En spesiell rolle i denne prosessen blir spilt ved hjelp av slike vekstfaktorer som TGF-beta, blodplateavledet vekstfaktor, basisk fibroblast vekstfaktor, og angiotensin II, bedre kjent for sin hemodynamiske effekter.

Resorpsjon og utnyttelse av den deponerte mesangiale og interstitiale matrisen forekommer under virkningen av de frigjorte proteolytiske enzymer. I normale glomeruli er matrise-nedbrytende enzymer så som serin-proteaser (plasminogenaktivator, elastase), og matriks-metalloproteinaser (interstitiell kollagenase, gelatinase, stromolizin). Hvert av disse enzymer har naturlige inhibitorer, blant hvilke en viktig regulatorisk rolle i nyrene spiller en plasminogenaktivator-inhibitor type 1. Øket fibrinolytisk enzym sekresjon eller reduksjon inhibitor-aktivitet kan fremme resorpsjon tidligere avsetning av ekstracellulære matriksproteiner. Således er akkumulering av ekstracellulær matriks oppstår på grunn av både øke syntesen av et antall av dets komponenter og redusere deres avspaltning.

Presentasjon av den ledende rolle i reguleringen av brudd på fibrogenese i progresjonen av nyresykdom i mange henseender forklarer hypotesen om viktigheten av hemodynamiske faktorer og glomerulær hypertrofi. Selv om en bedre kjent som en faktor som påvirker vaskulær tone, på det nåværende tidspunkt er det kjent at det er en viktig faktor i proliferasjon av glatte muskelceller i blodkar og lignende mesangialceller av glomeruli, syntese induksjon av TGF-beta, blodplateavledet vekstfaktor og aktivering av TGF -beta fra latent form.

Rollen til angiotensin II som en potensielt skadelig vekstfaktor kan delvis forklare den observasjon at ved bruk av ACE-hemmere beskytte mot progresjon av sykdommen i fravær av eventuelle endringer i hemodynamikk glomerulyarnoi eller øke trykket i de glomerulære kapillærer, d.v.s. Mekanismer for tilpasning til tap av nyremasse kan stimulere produksjon og virke sammen med faktorer som bidrar til utvikling av fibrose.

En permanent funksjon av proteinuriske former av nefrit er tilstedeværelsen samtidig med glomerulær og tubulointerstitial betennelse. I de senere år funnet at det uttalt og forlenget effekt på proteinuri interstitium som en indre toksin siden reabsorpsjon av filtrert protein aktiverer proksimale tubuli epitel.

Aktivering av rørformede celler som respons på proteinoverbelastninger fører til stimulering av inflammatoriske gener og vasoaktive substanser, - proinflammatoriske cytokiner, MCP-1 og endotelin. Disse stoffene blir syntetisert i store mengder, som utskilles gjennom basolaterale avdelinger tubulære celler og tiltrekker andre inflammatoriske celler bidrar interstitiell inflammatorisk reaksjon som i de fleste former av glomerulonefritt er ofte går forut for utviklingen nefrosklerose.

TGF-beta er det viktigste fibrøst cytokinet, da det forbedrer syntesen og hemmer ødeleggelsen av matrisen, er en sterk kjemoattraktant for monocytter og fibroblaster. Den viktigste produksjonskilden til TGF-beta i interstitiell betennelse er tilsynelatende interstitiale og rørformede celler. Trombocyttvekstfaktoren har også en fibrogen effekt, og kan, som TGF-beta, transformere interstitiale fibroblaster i myofibroblaster. AN er også produsert av rørformede celler; det stimulerer produksjonen av TGF-beta i nyre-tubulære celler og induserer ekspresjonen av TGF-beta i fibroblaster. Endelig er en annen fibrogen mediator endotel-1, som i tillegg til andre residente celler uttrykkes av cellene i de proximale og distale tubuli. Det er i stand til å stimulere spredning av nyrene fibroblaster og forbedre syntesen av kollagen i dem.