Vanlig variabel immunsvikt: symptomer, diagnose, behandling

Vanlig variabel immunsvikt (CVID) er en heterogen gruppe sykdommer som er karakterisert ved en defekt i antistoffsyntesen. Prevalensen av CVID varierer fra 1:25 000 til 1:200 000, med et likt kjønnsforhold.

Patogenesen til vanlig variabel immunsvikt

Den molekylære defekten hos de fleste pasientene er ukjent, og denne gruppen kombinerer sannsynligvis flere enheter. De fleste tilfeller av CVID er sporadiske, men familiære varianter er observert, samt tilfeller av vanlig variabel immunsvikt og selektiv IgA-mangel i samme familie, noe som tyder på at disse to sykdommene kan være alleliske varianter av en enkelt genmutasjon.

Tallrike forsøk på å finne det genetiske grunnlaget for felles variabel immunsvikt førte til identifiseringen av den første defekten i denne gruppen, en mutasjon i genet for induserbart kostimulerende molekyl (ICOS) som ligger på den lange armen til kromosom 2. ICOS uttrykkes av aktiverte T-lymfocytter, og interaksjonen med liganden på B-lymfocytter er nødvendig for sen B-celledifferensiering og dannelsen av minne-B-celler. Ni pasienter med denne mutasjonen er beskrevet til dags dato.

Nylig ble en mutasjon i TNFRSF13B-genet som koder for transmembranaktivatoren og modulatoren av kalsium (TACI) funnet hos 17 pasienter med CVID (av 181 screenede). TACI uttrykkes av B-lymfocytter og er viktig for deres interaksjon med makrofager og dendrittiske celler.

For tiden klassifiseres vanlig variabel immunsvikt av WHO-eksperter som en gruppe immunsviktsykdommer med en overveiende forstyrrelse i antistoffproduksjonen, men det er avdekket mye data som indikerer skade på T-lymfocytter. Dermed er nedgangen i produksjonen av immunglobuliner sannsynligvis assosiert med en forstyrrelse i T-cellereguleringen av deres syntese, det vil si at CVID i større grad er en kombinert immunsvikt,

Lab-endringer

Som regel, ved vanlig variabel immunsvikt, reduseres konsentrasjonene av tre hovedklasser av immunglobuliner; det er mulig å redusere bare to, for eksempel IgA og IgG, eller til og med ett IgG. Alle pasienter har et brudd på spesifikk antistoffdannelse,

Antallet B-lymfocytter hos de fleste pasienter endres ikke, men de har ofte en umoden fenotype med begrensede hypermutasjoner, samt en reduksjon i antallet B-hukommelsesceller.

Mange pasienter har T-lymfopeni, et unormalt CD4/CD8-forhold (på grunn av en reduksjon i CD4+ og en økning i CD8+), og et begrenset T-lymfocyttrepertoar. Lymfocyttproliferasjon og IL-2-produksjon under påvirkning av uspesifikke og spesielt spesifikke mitogener er betydelig svekket hos pasienter med CVID. Det finnes tegn på en reduksjon i uttrykket av CD40-liganden av aktiverte T-celler og defekter i signaloverføring gjennom de kostimulerende molekylene CD40-CD40L og CD28-B7, noe som forårsaker svekket B-celledifferensiering hos noen pasienter med vanlig variabel immunsvikt.

En betydelig rolle i utviklingen av en kaskade av cellulære lidelser ved vanlig variabel immunsvikt spilles av en defekt i makrofagkoblingen, i form av en økning i antall monocytter som inneholder intracellulær IL-12, som er assosiert med en økning i antall IFN-y-positive T-celler. Denne ubalansen forskyver immunresponsen til Th1-typen og forklarer også manglende evne hos T-celler ved vanlig variabel immunsvikt til å danne antigenspesifikke hukommelsesceller og pasientenes tendens til å utvikle kronisk betennelse og granulomatøse komplikasjoner.

I tillegg finnes det tegn på svekket modning og differensiering av dendrittiske celler, noe som resulterer i svekket antigenpresentasjon som er nødvendig for at T-lymfocytter skal fungere effektivt.

Symptomer på vanlig variabel immunsvikt

De første symptomene på vanlig variabel immunsvikt kan oppstå i alle aldre, vanligvis diagnostiseres vanlig variabel immunsvikt i alderen 20–40 år. Hos barn debuterer vanlig variabel immunsvikt ofte i ungdomsårene, men det er ikke utelukket at de første symptomene oppstår i tidlig alder, slik tilfellet er ved agammaglobulinemi.

Spekteret av kliniske manifestasjoner basert på hvilke man kan mistenke vanlig variabel immunsvikt er svært bredt: hos noen pasienter er de første kliniske manifestasjonene gjentatte lungebetennelser, hos andre - trombocytopenisk purpura, autoimmun hemolytisk anemi eller kolitt.

Infeksiøse komplikasjoner ved vanlig variabel immunsvikt er hovedsakelig representert ved bakterielle lesjoner i luftveiene og mage-tarmkanalen, purulent meningitt og giardiasis. Lungebetennelse er en av de vanligste manifestasjonene av vanlig variabel immunsvikt. De er ofte ledsaget av dannelse av bronkiektasi eller en tendens til kronisk sykdom. I tillegg til banale bakterielle infeksjoner kan opportunistiske infeksjoner som pneumocystis-pneumoni også utvikle seg.

Pasienter med CVID er utsatt for å utvikle purulent artritt forårsaket av mykoplasmer og ureaplasmer. Septisk artritt utvikles ofte hos pasienter med CVID som allerede lider av revmatoid artritt. Et tilfelle av septisk artritt mot bakgrunn av generalisert infeksjon Penirittium marneffe er beskrevet, hvis behandling med en kombinasjon av soppdrepende og substitusjonsterapi viste seg effektiv.

Viral hepatitt (spesielt hepatitt C) er alvorlig (noen ganger dødelig) i generell variabel immunsvikt, med uttalte kliniske og laboratorieavvik, og fører raskt til komplikasjoner i form av kronisk aktiv hepatitt og kan komme tilbake selv etter levertransplantasjon. Ved CVID er herpes simplex-infeksjon vanlig og kan være alvorlig.

Pasienter med CVID, så vel som med andre former for humorale defekter, er svært følsomme for enterovirus. Enterovirusencefalomyelitt er ekstremt alvorlig og utgjør en alvorlig livstruende tilstand; enteroviruspoliomyelitt og dermatomyosittlignende sykdommer, hud- og slimhinneskader er mulige.

Andre virus kan også forårsake alvorlige sykdommer. For eksempel kan parvovirus B19 forårsake erytroid aplasi.

I tillegg til infeksiøse lungelesjoner er ikke-kasedannende granulomer beskrevet hos pasienter med CVID, som har mye til felles med sarkoidose. Aseptiske ikke-kasedannende og kasedannende granulomer kan forekomme i lunger, hud, lever og milt. Årsaken til granulomatøs betennelse som oppstår i ulike organer hos pasienter med vanlig variabel immunsvikt er sannsynligvis et brudd på T-celle-reguleringen av makrofagaktivering.

Autoimmune manifestasjoner er alvorlige og kan bestemme prognosen. Noen ganger er autoimmune lidelser de første kliniske manifestasjonene av CVID: leddgikt, uspesifikk ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, skleroserende kolangitt, malabsorpsjon og enteropati, systemisk lupus erythematosus, nefritt, myositt, autoimmun lungesykdom i form av lymfoid interstitiell pneumonitt, nøytropeni, trombocytopenisk purpura, hemolytisk anemi, pernisiøs anemi, total alopecia, retinal vaskulitt. Én pasient kan utvikle flere autoimmune syndromer samtidig, for eksempel: leddgikt, alopecia og cytopeni, eller systemisk lupus erythematosus, og senere - enteropati og nefritt.

Gastroenterologisk patologi inntar en betydelig plass blant symptomene på vanlig variabel immunsvikt. I 25 % av tilfellene med vanlig variabel immunsvikt oppdages gastroenterologiske lidelser i form av ulcerøs kolitt, proktitt og Crohns sykdom, nodulær lymfoid hyperplasi i tarmen, malabsorpsjon, giardiasis, proteintapende enteropati, sprue-lignende syndrom, campylobakteriose og andre sjeldnere syndromer. Sammen med infeksjonssykdommer spiller autoimmune mekanismer for utvikling av gastroenterologiske lesjoner absolutt en betydelig rolle.

Pasienter med CVID har en betydelig økt forekomst av ondartede neoplasmer, sarkoidlignende granulomer og ikke-ondartet lymfoproliferasjon. Generelt sett oppdages variabel immunsvikt ofte ikke bare perifer, men også intratorakal lymfeknuteforstørrelse. Ved analyse av forekomsten av ondartede neoplasmer ble forskjellige svulster oppdaget i 15 % av tilfellene. En økt forekomst av ikke-Hodgkins lymfomer og mageadenokarsinomer er påvist; Hodgkins lymfomer, tarmkreft, brystkreft, prostatakreft og eggstokkreft forekommer også.

Diagnose av vanlig variabel immunsvikt

Siden bekreftende molekylærgenetiske studier ikke er tilgjengelige i de fleste tilfeller av vanlig variabel immunsvikt, er det spesielt viktig å utelukke andre årsaker til hypogammaglobulinemi.

Basert på kriteriene til European Society for the Study of Immunodeficiencies (ESID) er diagnosen vanlig variabel immunsvikt svært sannsynlig med en signifikant reduksjon (mer enn 2 SD fra medianen) i to eller tre viktige immunglobulin-isotyper (IgA, IgG, IgM) hos individer av begge kjønn i kombinasjon med ett av følgende trekk:

• debut av immunsvikt i en alder av over 2 år;
• fravær av isohemagglutininer og/eller dårlig respons på vaksiner;
• Andre kjente årsaker til agammaglobulinemi må utelukkes.

Behandling av vanlig variabel immunsvikt

Som med andre humorale defekter er behandlingsgrunnlaget for vanlig variabel immunsvikt immunglobulinerstatningsterapi. I de fleste tilfeller forhindrer det imidlertid ikke alle infeksjonsproblemer, og derfor trenger mange pasienter profylaktisk antibakteriell behandling. Kortikosteroider brukes i behandlingen av granulomatøs sykdom. Ved behandling av autoimmun og tumorpatologi brukes protokoller som er passende for sykdommen. Transplantasjon av hematopoietiske stamceller ved vanlig variabel immunsvikt utføres ikke.

Prognose

Ved utførelse av erstatnings- og antibakteriell behandling er gjennomsnittsalderen for død hos pasienter med vanlig variabel immunsvikt, ifølge en studie, 42 år. De viktigste dødsårsakene er svulster og kroniske lungesykdommer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]