Generell Variabel Immundefekt: Symptomer, Diagnose, Behandling

Vanlig variabel immundefekt (CVID) er en heterogen gruppe av sykdommer som er karakterisert ved en defekt i syntese av antistoffer. Utbredelsen av OVIN varierer fra 1: 25.000 til 1: 200.000, kjønnsforholdet er det samme.

Pathogenese av total variabel immundefekt

Den molekylære mangelen hos de fleste pasienter er ukjent, og trolig i denne gruppen er flere nosologier kombinert. De fleste tilfeller er sporadisk CVID imidlertid spores familie varianter, såvel som tilfeller av vanlig variabel immunsvikt, og en selektiv IgA-svikt i en familie, noe som tyder på at disse to sykdommer kan være alleliske varianter av et enkelt gen-mutasjon.

Tallrike forsøk på å påvise genetiske grunnlag av vanlig variabel immunsvikt førte til identifikasjon av defekten i den første gruppen av mutasjoner som induseres av flette-timulyatornoy molekyl (1C0S), som ligger på den lange arm av kromosom 2. ICOS uttrykkes av aktiverte T-lymfocytter, dets interaksjon med sin ligand på B-lymfocytter er nødvendig for sen differensiering av B-celler og dannelsen av B-minneceller. Til nå har 9 pasienter med denne mutasjonen blitt beskrevet.

Mer nylig ble det registrert en mutasjon av genet TNFRSF13B som koder for en transmembranaktivator og en kalsiummodulator (TACI) hos 17 pasienter med OVIN (med 181 scribbles) . TACI uttrykkes i lymfocytter og er viktig for deres interaksjon med makrofager og dendritiske celler.

I øyeblikket er den totale variabel immunsvikt tilskrevet av WHO eksperter i gruppen med primær immunsvikt brudd på produksjon av antistoffer, men fant en rekke bevis for tap av T-lymfocytter. Dermed er reduksjonen i produksjonen av immunoglobuliner sannsynligvis forbundet med et brudd på T-cellregulering av deres syntese, det vil si at OVIN i større grad er en kombinert immunbrist,

Laboratorieendringer

Som regel, med en generell variabel immunmangel, reduseres konsentrasjonene av de tre hovedklassen av immunglobuliner; det er mulig å redusere bare to, for eksempel IgA og IgG eller enda en IgG. Alle pasienter har et brudd på spesifikk antistoffdannelse,

Antallet B-lymfocytter hos de fleste pasienter endres ikke, men ofte har de en umoden fenotype med begrensning av hypermutasjoner, samt en reduksjon i antall B-minneceller.

Mange pasienter viste T-lymfopeni, svekket CD4 / CD8 forhold (på grunn av redusert CD4 + og CD8 + styrke), begrenset repertoar av T-lymfocytter. Spredning av lymfocytter og produksjon av IL-2 under påvirkning av ikke-spesifikke og spesielt spesifikke mitogener, er signifikant svekket hos pasienter med CVID. Det er bevis for reduksjon i ekspresjon av CD40-ligand aktivert T-celle-signaliseringsfeil og kostimulyatsionnye molekylet via CD40-CD40L, B7 og CD28, noe som fører til brudd på differensiering av B-celler hos noen pasienter med vanlig variabel immunsvikt.

Essensiell rolle i utviklingsfasen cellelidelser med vanlig variabel immunsvikt makrofag spiller nivå defekt i form av økt antall monocytter som inneholder intracellulær IL-12 som er forbundet med en økning i IFN-y-positive T-celler. Denne ubalansen fortrenger immunresponsen til Th1-type og forklarer den manglende evne av T-celler med vanlig variabel immunsvikt danne en antigen-spesifikke hukommelsesceller og tendensen hos pasienter til utvikling av kronisk inflammasjon og granulomatøse komplikasjoner.

I tillegg er det data om forstyrret modning og differensiering av dendritiske celler, noe som resulterer i et brudd på antigenpresentasjonen som er nødvendig for effektiv funksjon av T-lymfocytter.

Symptomer på generell variabel immunmangel

De første symptomene på en generell variabel immunmangel kan opptre i alle aldre, vanligvis er den generelle variabelen immunmangel diagnostisert i alderen 20-40 år. Hos barn utvikler den generelle variabelen immunmangel vanligvis i ungdomsårene, men utseendet til de første symptomene er også mulig i en tidlig alder, slik det er tilfellet med agammaglobulinemi.

Spekteret av kliniske manifestasjoner, på grunnlag av hvilke kan mistenkes vanlig variabel immunsvikt, i stor grad: hos noen pasienter første kliniske tegn gjentas lungebetennelser, andre - trombocytopenisk purpura, autoimmun hemolytisk anemi, eller kolitt.

Infeksiøse komplikasjoner med den generelle variable immunmangel er hovedsakelig representert av bakterielle lesjoner i luftveiene og mage-tarmkanalen, purulent meningitt, giardiasis. Lungebetennelse er en av de hyppigste manifestasjonene av en generell variabel immundefekt. De blir ofte ledsaget av dannelse av bronkiektase eller en tendens til kronisk. I tillegg til banale bakterier kan opportunistiske infeksjoner også utvikles i form av pneumocystis lungebetennelse.

Pasienter med OVIN er tilbøyelige til utvikling av purulent leddgikt forårsaket av mykoplasmer og ureoplasmer. Ofte utvikler septisk leddgikt hos pasienter med sau, som allerede lider av revmatoid artritt. Et tilfelle av septisk leddgikt er beskrevet mot bakgrunnen av en generalisert infeksjon av Penirittium marneffe, hvis behandling med antifungal og erstatningsterapi har vist seg å være effektiv.

Viral hepatitt (spesielt hepatitt C) forekommer ved vanlig variabel immunsvikt vanskelig (noen ganger dødelig) med en tydelig kliniske og laboratoriemessige forstyrrelser og raskt å produsere komplikasjoner i form av kronisk aktiv hepatitt, og kan gjenta seg selv etter levertransplantasjon. I OVIN er infeksjonen forårsaket av Herpes simplex ofte funnet og kan være vanskelig å utføre .

Pasienter med CVID, så vel som med andre former for humorale defekter, er svært sensitive for enterovirus. Enterovirus encefalomyelitt skje er ekstremt vanskelig og utgjør en alvorlig trussel mot menneskers liv, mulig enterovirus poliemielito - og dermatomiozitopodobnye sykdom, lesjoner i hud og slimhinner.

Andre virus kan også forårsake alvorlige sykdommer. For eksempel kan parvovirus B19 forårsake erytroidea aplasi.

I tillegg til smittsomme lungelesjoner hos pasienter med CVID, er ikke-tilfeldig granulomer blitt beskrevet som har mye felles med sarkoidose. Aseptisk noncaseating og caseous granulomas kan forekomme i lungene, huden, leveren, milten. Årsaken til utviklingen av granulomatøs betennelse som forekommer i forskjellige organer av pasienter med en generell variabel immunmangel er trolig et brudd på T-cellregulering av makrofagaktivering.

Autoimmune manifestasjoner er vanskelige og kan bestemme prognosen. Noen ganger er det autoimmune lidelser er de første kliniske manifestasjoner av CVID er: artritt, ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, skleroserende kolangitt, malabsorpsjon og enteropati, systemisk lupus erythematosus, nefritt, myositt, autoimmun lungesykdom i form av lymfoide interstitiell pneumonitt, neutropeni, trombocytopeni purpura, hemolytisk anemi, pernistisk anemi, total alopeci, retinal vaskulitt. En pasient kan utvikle flere autoimmunsyndromer, slik som artritt, alopesi og cytopeni, eller systemisk lupus erythematosus, og senere - enteropati, og nefritt.

Gastroenterologi patologi er et betydelig sted blant symptomene på en generell variabel immunmangel. I 25% av de vanlig variabel immunsvikt detektert gastroenterologisk- lidelser som ulcerøs kolitt, Crohns sykdom og proktitt, intestinal nodulær lymfoid hyperplasi, sprue, giardiasis, protein-enteropati, sprue-lignende syndrom, Campylobacteriose og andre mer sjeldne syndromer. Sammen med infeksiøse sykdommer, selvfølgelig, spiller en viktig rolle, og autoimmune mekanismer for gastrointestinale lesjoner.

Pasienter med OVIN økte signifikant forekomsten av ondartede svulster, sarcoidgranulomer og ikke-malign lymfoproliferasjon. Med en generell variabel immunmangel er det ofte funnet en økning i ikke bare de perifere men også de intratorakale lymfeknuter. Ved analyse av forekomsten av ondartede svulster ble det påvist ulike svulster i 15% tilfeller. Den økte forekomsten av ikke-Hodgkins lymfomer og adenokarcinomer i magen, Hodgkins lymfomer, tarm, bryst, prostata og eggstokkreft.

Diagnose av total variabel immunmangel

I forbindelse med umuligheten av å utføre bekreftende molekylære genetiske studier i de fleste tilfeller av generell variabel immundefekt, er det spesielt viktig å utelukke andre årsaker til hypogammaglobulinemi.

Basert på kriteriene til European Society for studier av immunsvikt (esid) diagnose vanlig variabel immunsvikt er det høyst sannsynlig med en betydelig reduksjon (mer enn 2 standardavvik for gjennomsnittet) av de to-yl og tre hoved ieotipov immunoglobuliner (IgA, IgG, IgM) i begge kjønn kombinert med ett av følgende:

• utbruddet av immundefekt i en alder av mer enn 2 år;
• fravær av isohemagglutininer og / eller dårlig respons på vaksiner;
• Andre kjente årsaker til agammaglobulinemi bør utelukkes.

Behandling av total variabel immundefekt

Som med andre humorale defekter, er substitusjonsbehandling med immunoglobuliner grunnlaget for å behandle den totale variable immunmangelen. Imidlertid hindrer det i de fleste tilfeller ikke alle smittsomme problemer. Mange pasienter krever forebyggende antibakteriell behandling i denne forbindelse. Ved behandling av granulomatøs sykdom brukes kortikosteroider. Ved terapi av autoimmun og tumorpatologi brukes protokoller som er passende for sykdommen. Transplantasjon av hematopoietiske stamceller med en generell variabel immunmangel utføres ikke.

Outlook

Ved utføring av substitusjon og antibakteriell terapi er gjennomsnittlig alder av dødelighet hos pasienter med generell variabel immunmangel, ifølge en av studiene, 42 år. Hovedårsaken til døden er svulster og kroniske lungesykdommer.

[1], [2], [3], [4]