Ehrlichiose

Ehrlichiose er en gruppe akutte zoonotiske, hovedsakelig overførbare, infeksjonssykdommer karakterisert ved polymorfisme av kliniske manifestasjoner.

Epidemiologi av ehrlichiose

Opprettholdelse og spredning av patogener av monocyttisk og granulocytisk ehrlichiose i naturen er assosiert med ixodid flått, og patogenet av sennetsu-ehrlichiose er antagelig assosiert med bløtdyr og fisk.

I USA overføres den forårsakende agensen for monocytisk ehrlichiose av flått A. americanum, D. variabilis, I. pacificus, i en betydelig del av Eurasia - I. persulcatus. Hovedbæreren av granulocytisk anaplasmose i USA er flåtten I. scapularis, i Europa - I. ricinus, i Vest-Sibir-regionen - I. persulcatus. Infeksjonsraten for forskjellige ixodide flått med ehrlichia kan variere fra 4,7 til 50 %. I tillegg kan flere forskjellige mikroorganismer sameksistere i kroppen til en flått (for eksempel ehrlichia, borrelia og flåttbåren encefalittvirus), og det er mulig for en person å bli smittet med disse patogenene samtidig.

De viktigste reservoarvertene for E. canis regnes som hunder, og vertene for E. chaffeensis er hjort. Hunder og hester kan også være mulige reservoarer for E. chaffeensis. Antistoffer mot E. phagocytophila er funnet i flere arter av ville gnagere, men i USA er hovedverten for disse ehrlichiaene visstnok hvitfothamsteren, samt skogrotter, og i Storbritannia rådyr. I Russland og Ukraina er hovedverten for Anaplasma phagocytophilum markmus.

Ehrlichia kommer inn i menneskekroppen med spyttet til en infisert flått. Ved sennetsu-feber er infeksjonen forbundet med å spise rå fisk.

Mennesker i alle aldre er mottakelige for sykdommen; menn dominerer blant de som blir syke. I USA er det fastslått at monocyttisk ehrlichiose forekommer blant fastboende i noen stater sør i landet med samme frekvens som Rocky Mountain-flekkfeber, som er endemisk for disse områdene. Jegere, bygdebeboere og folk som ofte besøker skoger og taigaer har større sannsynlighet for å bli syke. Gruppesykdommer er også mulige.

Ehrlichiose er for tiden registrert i mange land. I USA er monocyttisk ehrlichiose bekreftet ved serologisk testing i nesten hele landet. Isolerte tilfeller av monocyttisk ehrlichiose er registrert serologisk i Europa (Spania, Belgia, Portugal), så vel som i Afrika (Mali). Granulocytisk anaplasmose er, i tillegg til USA, registrert blant personer angrepet av ixodid-flått i England, Italia, Danmark, Norge og Sverige.

Monocytisk og granulocytisk ehrlichiose er også blitt påvist i Russland. En PCR-studie av flått samlet i Perm-territoriet viste at I. persulcatus var infisert med monocytisk ehrlichia, som er klassifisert som E. muris. Denne typen ehrlichia ble beskrevet i Japan, men dens patogenitet for mennesker var ukjent. Siden 1999-2002 har antistoffer mot E. muris og E. phagocytophila, samt mot A. phagocytophilum, blitt påvist hos pasienter som har blitt bitt av en flått. I Perm-territoriet i Russland er andelen granulocytisk anaplasmose i strukturen til flåttbårne infeksjoner 23 % og er nest etter flåttbåren borreliose; i mer enn 84 % av tilfellene forekommer disse sykdommene som blandede infeksjoner.

Dødeligheten i USA er 3–5 % for monocytisk ehrlichiose og 7–10 % for granulocytisk anaplasmose.

Aktivering av flått i varmere årstider bestemmer sesongmessigheten til monocyttisk ehrlichiose: april–september med en topp i mai–juli. Granulocytisk anaplasmose er preget av to topper i forekomsten: den mest signifikante toppen i mai–juni er assosiert med aktiviteten til bærerens nymfestadium, og den andre toppen i oktober (frem til desember) er assosiert med overvekt av voksne flått på dette tidspunktet.

Spesifikk akuttprofylakse bør utføres i endemiske områder når et flåttbitt oppdages (enkeltdose på 0,1 g doksycyklin). Uspesifikk profylakse består av anti-flåtttiltak før man besøker et område som er endemisk for ixodid-flått (spesielle lukkede klær, behandling med sekaricider). Etter å ha besøkt et endemisk område, er gjensidig og selvransakelse nødvendig for å identifisere vedsittende flått.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hva forårsaker ehrlichiose?

Det generiske navnet Ehrlichia ble foreslått i 1945 av Sh.D. Moshkovsky til ære for Paul Ehrlich. Ehrlichia er ikke-bevegelige, gramnegative, rickettsiose-lignende organismer, obligate intracellulære parasitter som reproduserer seg ved binær fisjon og ikke danner sporer. I følge den moderne klassifiseringen er Ehrlichia-stammen en del av Rickettsiaceae-familien i Rickettsiales-ordenen av α-proteobakteriestammen. I tillegg til uklassifiserte slekter og selve slekten Ehrlichia, inkluderer stammen også tre andre slekter av bakterier (Anaplasma, Cowdria, Neorickettsia) som forårsaker sykdommer hos pattedyr. Selve slekten Ehrlichia er delt inn i tre genogrupper. Canis-genogruppen forener fire arter av Ehrlichia: E. canis, E. chaffeensis, E. ewingii, E. muris. Genogruppen *phagocytophila* inkluderer E. bovis, E. equi, E. phagocytophila og E. platus. Flere genoarter av *Ehrlichia* spp. Genogruppen *risticii* inkluderer to arter - E. risticii og E. sennetsu. Noen Ehrlichia-arter er ennå ikke klassifisert og er kombinert til *Ehrlichia* spp.

Minst fire arter av disse bakteriene kan forårsake sykdommen hos mennesker. To arter av Ehrlichia anses å være de etiologiske agensene for monocytisk ehrlichiose: E. chaffeensis og E. muris. Anaplasma phagocytophilum, den forårsakende agensen for menneskelig granulocytisk ehrlichiose (som har blitt kalt granulocytisk anaplasmose siden 2004), er også klassifisert som et medlem av Ehrlichia-stammen (Anaplasma-slekten). E. sennetsu, den forårsakende agensen for sennetsu-feber, er svært endemisk til et begrenset område i Sør-Japan.

Morfologisk sett er alle typer Ehrlichia små pleomorfe kokkoide eller ovale mikroorganismer, som har et mørkeblått eller lilla skjær når de farges i henhold til Romanovsky-Giemsa. De finnes i vakuoler - fagosomer i cytoplasmaet til berørte eukaryote celler (hovedsakelig leukocyttserier) i form av kompakte klynger av individuelle partikler av patogenet, kalt morulae på grunn av deres utseende. Cytoplasmatiske vakuoler inneholder vanligvis 1-5 Ehrlichia, og antallet slike vakuoler kan nå 400 eller mer i én celle. Elektronmikroskopi av Ehrlichia avdekket en ultrastruktur som ligner på Rickettsia og samme reproduksjonsmetode - enkel binær fisjon. Et trekk ved celleveggen til en individuell Ehrlichia er at den ytre membranen henger etter den cytoplasmatiske membranen og dens bølgete utseende. Den indre membranen opprettholder en jevn konturert profil.

Basert på fordelingen av ribosomer og DNA-fibriller, er Ehrlichia, spesielt monocytisk Ehrlichiose, representert av to typer celler som er morfologisk forskjellige.

• Med jevn fordeling gjennom cytoplasmaet - retikulære celler; de har dimensjoner på 0,4-0,6x0,7-2,0 µm.
• Med konsentrasjonen og komprimeringen av de spesifiserte komponentene i midten av cellen. Denne typen celler har dimensjoner på 0,4–0,8 x 0,6 µm.

Det antas at cellene av den retikulære typen er et tidlig stadium i mikrobeutviklingen, og cellene av den andre typen reflekterer den stasjonære fasen av livssyklusen. Ehrlichia forlater cellene når membranen i morula-vakuolen brister, og deretter celleveggen i målcellen, eller ved eksocytose (klemming) av Ehrlichia fra morulaen, eller ved at morulaen forlater cellen fullstendig.

Når det gjelder antigensammensetning, har Ehrlichia ingen felles egenskaper med flåttbåren og tyfusgruppe rickettsia, samt med Borrelia. Innenfor selve Ehrlichia-gruppen finnes det kryssantigener.

Ehrlichia vokser ikke på kunstige næringsmedier. Det eneste tilgjengelige substratet for akkumulering av Ehrlichia for å studere dem og fremstille spesifikke antigener er makrofaglignende (hundemakrofaglinje DN 82) eller epitellignende (menneskelige endotelcellelinje, VERO, HeLa, LEC-celler) transplanterbare eukaryote celler. Denne prosessen er arbeidskrevende og tar lang tid; akkumuleringen av Ehrlichia i disse cellene er ubetydelig. I tillegg kan hvite mus brukes til reproduksjon av E. sennetsu, der Ehrlichia forårsaker en generalisert prosess med akkumulering av patogenet i makrofagene i peritonealvæsken og i milten.

Patogenesen til ehrlichiose

Patogenesen og patomorfologien til ehrlichioser har ikke blitt tilstrekkelig studert på grunn av begrenset tilgjengelighet av obduksjonsdata, men eksperimentelle studier på makaker har gjort det mulig å studere denne sykdommen mer detaljert på histomorfologisk nivå.

Patogenesen til monocyttisk og granulocytisk ehrlichiose i den innledende fasen er forårsaket av at patogenet trenger inn i huden og er identisk med rickettsioser. Det er ingen spor igjen på stedet der flåtten har festet seg. Patogenet trenger inn i det underliggende vevet og sprer seg hematogent gjennom hele kroppen. Akkurat som ved rickettsioser trenger patogenet inn i cellene, formerer seg i den cytoplasmatiske vakuolen og forlater den deretter. Makrofager i milten, leveren, lymfeknuter og benmargen er hovedsakelig påvirket. Fokal nekrose og perivaskulære lymfohistiocytiske infiltrater kan utvikle seg i mange organer og huden. Megakaryocytose og hemofagocytose utvikler seg i milten, leveren, lymfeknuter og benmargen, og myeloid hypoplasi dannes som respons. Perivaskulær infiltrasjon av lymfohistiocytter i flere organer, hemofagocytose i organer og benmarg, nedsatt vaskulær permeabilitet og utvikling av blødning i indre organer og hud er spesielt uttalt i alvorlige tilfeller av sykdommen. Ved dødelig utgang av monocyttisk ehrlichiose oppstår total skade på vitale organer med irreversibel svekkelse av deres funksjon. E. chaffeensis er i stand til å trenge inn i cerebrospinalvæsken og forårsake hjernehinnebetennelse. Endringer i blodets cellesammensetning beskrives som "hemofagocytosesyndrom". Mekanismen for undertrykkelse av immunforsvaret ved ehrlichiose er fortsatt ukjent, men dødelig utgang utvikler seg oftere hos pasienter med kliniske tegn på sekundære lesjoner av sopp- eller viral natur. Det finnes eksperimentelle data som tyder på at ehrlichia kan karakteriseres av prosessen med L-transformasjon.

Ved sennetsu-feber er inngangsporten lokalisert i munnslimhinnen eller svelget. Infeksjonen sprer seg deretter gjennom lymfe- og blodårene og ledsages av generalisert lymfadenopati, benmargsskade og leukopeni. Kapillærendotelet er noen ganger involvert i den infeksjonelle prosessen, noe som fremgår av forekomsten av et petechialt eller erytematøst utslett.

Ved ehrlichiose reduseres produksjonen av cytokiner, regulatorer av immunresponsen til ulike familier (TNF-α, IL-6, granulocytt-makrofag kolonstimulerende faktor), og produksjonen av IL-1beta, IL-8 og IL-10 øker, noe som bidrar til døden av fagocytiserte bakterier og indikerer deltakelse av immunkompetente celler i lokale inflammatoriske reaksjoner.

Symptomer på ehrlichiose

Ehrlichiose har en inkubasjonsperiode på 1–21 dager, og klinisk uttrykt sykdom – 2–3 uker, men kan noen ganger vare opptil 6 uker. Symptomer på ehrlichiose varierer – fra asymptomatiske til uttalt klinisk bilde med alvorlig, livstruende forløp. Vanlige symptomer på ehrlichiose: plutselig utvikling av feber, frysninger, tretthet, hodepine, muskelsmerter, anoreksi, kvalme og oppkast, samt andre uspesifikke symptomer på rusmiddel observert ved rickettsialinfeksjoner. Ved sennetsu-ehrlichiose er dødelig utfall ikke beskrevet, og utslett observeres sjelden, mens dødeligheten ved monocyttisk og granulocytisk ehrlichiose når 3–10 %, og erytematøst eller petechialt utslett registreres i henholdsvis 2–11 (opptil 36) % av tilfellene. Hovedsymptomene på sennetsu-feber er en økning i kroppstemperatur til 38–39 °C, generalisert lymfadenopati og økt innhold av monocytter i perifert blod.

Varigheten av feberperioden ved sennetsu-feber overstiger ikke 2 uker, ved monocyttisk ehrlichiose - 23 dager, ved granulocytisk anaplasmose - 3–11 uker. Siden ehrlichiose ikke har kliniske patognomoniske tegn, mistenkes pasienter oftest for å ha ulike typer rickettsiose, sepsis, influensa, øvre luftveisinfeksjoner, infeksiøs mononukleose, etc.

Hos pasienter med granulocytisk anaplasmose begynte sykdommen akutt, med en temperaturøkning i løpet av den første dagen til 39-40 °C, som var ledsaget av frysninger. Samtidig oppsto alvorlig hodepine, verkende smerter i muskler og store ledd. Etter hvert som sykdommen utviklet seg, klaget pasientene over vedvarende søvnløshet, urolig søvn og døsighet i løpet av dagen. Ingen av pasientene hadde nevrologiske lidelser. Takykardi, hypotensjon og dempede hjertelyder ble observert; halvparten av pasientene hadde kvalme og oppkast i løpet av de to første dagene av sykdommen. I følge litteraturen oppdages erytematøst, papuløst eller petechialt utslett tidligere hos 10 % av pasientene, i den første uken av sykdommen - hos 23 %, og gjennom hele sykdomsperioden - hos 36,2 %. Utslettet sprer seg over hele kroppen, unntatt håndflater og fotsåler. I Khabarovsk-territoriet ble utslettet registrert i 87 % av tilfellene; det dukket opp på den 1.-8. dagen, oftere på den 3. dagen av sykdommen. Utslettet var overveiende flekkete, blekrosa, elementene smeltet ikke sammen, størrelsene oversteg ikke 10 mm. Fenomenet utslett ble ikke observert. Utslettet gikk tilbake uten gjenværende effekter, vanligvis på 8.-9. dag. Hos noen pasienter ble det observert et tett infiltrat på opptil 20 mm på stedet for flåttfeste, dekket i midten med en mørkebrun skorpe (denne lokale reaksjonen var kun hos pasienter med langvarig, mer enn 24 timers flåttfeste). Ingen pasienter hadde lymfadenopati. Mot bakgrunn av høy temperatur ble det observert munntørrhet, anoreksi og avføringsretensjon i flere dager. Mørkfarging av urin og ikterus i senehinnen ble oppdaget hos 20 % av pasientene; forstørret lever ble funnet hos 33 % av pasientene. Det mest konstante laboratorietegnet hos de fleste pasienter med monocytisk og granulocytisk ehrlichiose var en økning i aktiviteten til levertransferaser i blodserumet (ALAT - 3-4 ganger, ASAT - 1,5-2,5 ganger). Leukopeni, nøytropeni (ikke mer enn 2,0x10 ⁹ /l) og en markant venstresving i formelen ble observert i hemogrammet. Moderat trombocytopeni ble registrert hos 71 % av pasientene, ESR var ofte økt (i gjennomsnitt opptil 23 mm/t). Endringer i urin ble observert hos 40 % av pasientene, som var karakterisert av proteinuri (0,033–0,33 g/l) til moderat leukocyturi (opptil 30–40 i synsfeltet).

Hos pasienter med monocytisk ehrlichiose fra Perm-territoriet (1999-2000) ble nesten de samme symptomene observert, med unntak av katarrfenomener hos 1/4 av pasientene, forstørrede submandibulære lymfeknuter opptil 1,5 cm, og utvikling av hjernehinnebetennelse hos en rekke pasienter. Noen av dem hadde skade på ansiktsnerven av sentral type. I motsetning til pasienter med granulocytisk anaplasmose, hadde pasienter med monocytisk ehrlichiose ikke utslett. Injeksjon av karene i senehinne og konjunktiva ble observert hos 42 %. Hepatomegali, subicterisk senehinne og mørkfarging av urinen med en økning i bilirubinnivå og aminotransferaseaktivitet er mulig. Hos noen pasienter ble det observert et tobølgeforløp av sykdommen: den andre bølgen hadde et mer alvorlig forløp, som manifesterte seg ved høy og langvarig feber, alvorlig forgiftning: hos noen pasienter utviklet serøs hjernehinnebetennelse på dette tidspunktet. En økning i kreatininnivåer ble også observert, men det var ingen kliniske manifestasjoner av nyresvikt. Trombocytopeni, økt ESR (16–46 mm/t): leukopeni (2,9–4,0 x ^{10 9} /l) ble registrert hos halvparten av pasientene.

Kliniske symptomer forsvinner på 3.-5. dag etter oppstart av antibiotikabehandling. Rekonvalesente pasienter beholder asteni i 4-6 uker etter utskrivelse. I alvorlige tilfeller av monocyttisk og granulocytisk ehrlichiose og fravær av etiotropisk behandling, ble nyredysfunksjon oftest observert, opptil nyresvikt (9%), utvikling av DIC-syndrom med gastrointestinal, pulmonal eller multippel blødning. Hos 10 % av pasientene med granulocytisk anaplasmose ble det observert utvikling av lungeinfiltrater. Noen pasienter opplevde anfall ved sykdomsdebut, og en komatøs tilstand utviklet seg.

Diagnose av ehrlichiose

De viktigste tegnene som tillater en diagnose av ehrlichiose er kliniske og laboratoriedata i kombinasjon med en epidemiologisk historie: pasientens opphold i et område endemisk for ehrlichiose, et flåttangrep.

Undersøkelse av blodutstryk farget i henhold til Romanovsky-Giemsa gir positive funn (vakuoler i cytoplasmaet til nøytrofiler eller monocytter som inneholder klynger av Ehrlichia) sjelden, og bare i den akutte fasen av sykdommen.

Serologisk diagnostikk av ehrlichiose utføres ved hjelp av RNIF, ELISA og, sjeldnere, immunoblotting. Serokonversjon skjer i løpet av den første uken av sykdommen, og antistoffer oppdaget hos de som har blitt friske kan vedvare i 2 år. Minimum diagnostisk titer er 1:64–1:80 ved undersøkelse av én serumprøve tatt i løpet av feberperioden eller tidlig rekonvalesens, samt innen en periode som ikke overstiger ett år etter sykdomsdebut. Maksimale antistofftitre ved monocyttisk ehrlichiose i 3.–10. uke av sykdommen var 1:640–1:1280. Hvis resultatene av serologisk testing er ufullstendige, er PCR lovende.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Differensialdiagnostikk av ehrlichiose

Siden det ikke finnes patognomoniske symptomer på ehrlichiose, og sykdommen kan utvikle seg som en blandet infeksjon, er differensialdiagnostikk vanskelig. Det er ganske vanskelig å stille en klinisk diagnose, selv om man tar hensyn til endringer i blodbildet. Informasjon om et flåttangrep 1–3 uker før sykdommen gir grunnlag for å mistenke systemisk flåttbåren borreliose (Lyme-borreliose), og i endemiske områder – andre flåttbårne febersykdommer (Colorado, Rocky Mountain flekkfeber). Differensialdiagnostikk utføres også ved infeksiøs mononukleose, tyfus og tyfoidfeber, leptospirose. Den hyppig forekommende blandede infeksjonen (ehrlichiose med den klassiske formen for flåttbåren borreliose og flåttbåren encefalitt) setter sitt preg på sykdomsbildet og har ofte ikke klare differensialtegn som er nødvendige for klinisk diagnose. Ved granulocytisk anaplasmose kan imidlertid støttesymptomene være akutt anicterisk hepatitt, samt alvorlig leukopeni, lymfopeni og en økning i antall båndelementer ved sykdomsutbrudd.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Indikasjoner for konsultasjon med andre spesialister

Livstruende komplikasjoner (alvorlig nyresvikt, massiv blødning osv.) krever konsultasjon med gjenopplivningspersonell med påfølgende behandling av pasienten på intensivavdelingen.

Indikasjoner for sykehusinnleggelse

Indikasjoner for sykehusinnleggelse anses som alvorlig sykdomsforløp og utvikling av komplikasjoner. Sykehusinnleggelse er nødvendig for 50–60 %, og omtrent 7 % av pasientene trenger intensivbehandling.

Behandling av ehrlichiose

Ehrlichia er følsomme for legemidler i tetracyklin-serien (tetracyklin, doksycyklin), og i mindre grad for kloramfenikol.

De mest effektive er tetracyklin (0,3–0,4 g fire ganger daglig i 5–10 dager) eller doksycyklin (0,1 g to ganger den første dagen, deretter én gang): Levomycetin kan brukes. Behandling av ehrlichiose bør kombineres med patogenetiske og symptomatiske midler (avgiftning, kontroll av komplikasjoner, etc.).

Klinisk undersøkelse

Legeundersøkelse er ikke regulert. Legetilsyn anbefales inntil arbeidsevnen er gjenopprettet.

[ 18 ], [ 19 ]

Hva er prognosen for ehrlichiose?

Ehrlichiose har en alvorlig prognose når alvorlige komplikasjoner utvikler seg i mangel av rettidig omfattende behandling.