Behandling av glomerulonefritt

Behandling av glomerulonefritt har følgende mål:

• å vurdere hvor stor aktiviteten og sannsynligheten for progresjon av nefritt er, og om de rettferdiggjør risikoen ved bruk av visse terapeutiske tiltak;
• oppnå reversering av nyreskade (ideelt sett fullstendig bedring);
• stoppe utviklingen av nefritt eller i det minste bremse økningsraten i nyresvikt.

Etiologisk behandling av glomerulonefritt

Reversering av nyreskade kan primært oppnås ved en etiologisk tilnærming til behandling, men slik behandling av glomerulonefritt er bare mulig hos noen få pasienter. Etiologisk behandling er bruk av antibiotika for poststreptokokknefritt og nefritt assosiert med subakutt infeksiøs endokarditt; antivirale legemidler for virusassosiert glomerulonefritt; spesifikk behandling av syfilitisk og malaria-, paratuberkuløs nefritt med frigjøring fra immunkomplekser og fullstendig helbredelse; tumorfjerning ved paraneoplastisk nefrotisk syndrom; seponering av det tilsvarende legemidlet som forårsaket legemiddelindusert nefritt; vedvarende avholdenhet ved alkoholisk nefritt, utelukkelse av allergifremkallende faktorer ved atopisk nefritt.

Muligheten for reversert utvikling med rettidig eliminering av den etiologiske faktoren er ganske reell, noe som fremgår av våre observasjoner av pasienter med nefritt forårsaket av subakutt infeksiøs endokarditt, paraneoplastisk nefritt, paratuberkuløs IgA-nefritt, etc.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenetisk behandling av glomerulonefritt

Patogenetisk behandling av glomerulonefritt, rettet mot visse ledd i patogenesen: immunprosesser, betennelse, intravaskulær koagulasjon, kan føre til reversert utvikling av glomerulonefritt, stoppe eller bremse progresjonen. Til en viss grad er antihypertensiv behandling og i noen tilfeller diuretisk behandling også relatert til patogenetisk behandling.

De fleste midlene for patogenetisk behandling av nefritt ( glukokortikoider, cytostatika, inkludert selektive, heparin, plasmaferese) har et bredt virkningsspekter, forstyrrer homeostatiske prosesser og forårsaker ofte alvorlige komplikasjoner, noe som gjør at de kan kalles metoder for "aktiv" eller "aggressiv" behandling av nefritt. Utnevnelse av aktiv behandling er indisert i de stadiene av nefritt når rollen til immuninflammatoriske prosesser eller intravaskulære koagulasjonsprosesser i sykdomsprogresjonen er åpenbar.

En omfattende vurdering av kliniske manifestasjoner og det morfologiske bildet av sykdommen er den optimale tilnærmingen for å bestemme graden av aktivitet i prosessen og alvorlighetsgraden av nefrosklerose.

Behandling av glomerulonefritt er som følger:

• Ved høy glomerulonefrittaktivitet, spesielt glomerulonefritt med nefrotisk syndrom, er immunsuppressiv behandling nødvendig. Bare ved kontraindikasjoner for aktiv behandling eller umulighet for implementering av en eller annen grunn, er symptomatisk behandling begrenset, samt forskrivning av ACE-hemmere og statiner;
• Ved nyutviklet nefrotisk syndrom, spesielt uten hematuri og hypertensjon, er behandling av glomerulonefritt med glukokortikoider indisert. Ved senere tilbakefall starter behandlingen med glukokortikoider (hvis den første episoden med glukokortikoidbehandling var effektiv), deretter foreskrives cytostatika eller ciklosporin;
• ved progressive former for nefritt (med rask økning i kreatininnivåer) foreskrives store doser glukokortikoider og cytostatika oralt og/eller i form av pulser;
• Ved latent nefritt med proteinuri > 1 g/dag er ACE-hemmere indisert;
• Det finnes ingen enkelt taktikk for hematuriske former (se «Behandling av IgA-nefropati»).

For tiden brukes følgende grupper av legemidler til behandling av nefritt: glukokortikoider, cytostatika, ACE-hemmere, antikoagulantia, blodplatehemmende midler, lipidsenkende legemidler; i noen situasjoner er metoden med "mekanisk" immunsuppresjon - plasmaferese - av stor betydning.

Glukokortikoider og behandling av glomerulonefritt

Glukokortikoider har vært et av de viktigste middelene for patogenetisk behandling av nefritt i flere tiår.

Virkningsmekanismer

Glukokortikoider har både antiinflammatoriske og immunsuppressive effekter, og forstyrrer på den ene siden funksjonen til alle inflammatoriske celler og dannelsen av humorale inflammatoriske faktorer, og på den andre siden immunresponsen, mer den cellulære enn den humorale.

De viktigste virkningsmekanismene til glukokortikoider som fører til undertrykkelse av den inflammatoriske reaksjonen og immunresponsen er:

• omfordeling av inflammatoriske celler og immunsystemet fra blodet til andre organer i immunsystemet, noe som reduserer strømmen deres til betennelsesstedet og dermed hemmer utviklingen av den inflammatoriske reaksjonen;
• undertrykkelse av produksjonen av mange mediatorer involvert i implementering og vedvarende immunrespons og betennelse (cytokiner, arakidonsyremetabolitter, aktive oksygenradikaler, proteolytiske enzymer, etc.), samt en reduksjon i følsomheten til inflammatoriske og immunceller for disse mediatorene (undertrykkelse av syntesen av membranreseptorer for cytokiner, økt produksjon av reseptorantagonister, etc.).

Effekt på den inflammatoriske responsen

Glukokortikoider forstyrrer alle stadier av den inflammatoriske responsen. Graden av antiinflammatorisk aktivitet til glukokortikoider er assosiert med konsentrasjonen deres på betennelsesstedene, derfor avhenger den av dose og administrasjonsvei.

Glukokortikoider forstyrrer adhesjonen av nøytrofiler til kapillærendotelet, hemmer tilstrømningen av makrofager, påvirker deres funksjon, blokkerer frigjøringen av cytokiner (IL-1, IL-6, TNF-a, etc.), og undertrykker også produksjonen av visse proteolytiske enzymer av makrofager (kollagenase, elastase, plasminogenaktivator); samtidig hemmer glukokortikoider antitumor- og antimikrobiell aktivitet til makrofager.

I tillegg, når glukokortikoider administreres intravenøst i høye doser, endrer de den kjemiske strukturen til den glomerulære basalmembranen, noe som resulterer i en reduksjon i proteinuri.

Påvirkning på immunresponsen

Hos mennesker forårsaker glukokortikoider forbigående lymfopeni, undertrykker presentasjonen av antigener til T-celler av makrofager og aktivering av T-lymfocytter (på grunn av en reduksjon i IL-2-produksjon) - hjelper-, suppressor- og cytotoksiske subpopulasjoner.

I motsetning til T-celler er B-celler mindre følsomme for glukokortikoider. Effekten av glukokortikoider på antistoffproduksjon avhenger av dosen: lave doser påvirker den ikke, mens høye doser kan redusere nivået av immunglobuliner (på grunn av undertrykkelse av T-hjelperaktivitet).

Når glukokortikoider administreres intravenøst i høye doser, har de en mer uttalt effekt på T-celler: undertrykkelse av produksjonen av en rekke cytokiner som øker permeabiliteten til den glomerulære basalmembranen; reduksjon av vaskulær permeabilitet forårsaket av immunkomplekser.

Fra et klinisk perspektiv er det viktig å huske at lavere doser glukokortikoider er nødvendige for å undertrykke migrasjonen av leukocytter til betennelsessteder og den cellulære immunresponsen, mens høyere doser glukokortikoider er nødvendige for å undertrykke den funksjonelle aktiviteten til leukocytter og humoral immunitet.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Indikasjoner for bruk av glukokortikoider ved nefritt

Generelle indikasjoner for administrering av glukokortikoider for nefritt er:

• uttalt aktivitet i nyreprosessen;
• tilstedeværelsen av nefrotisk syndrom uten uttalt hypertensjon og hematuri (morfologisk - minimale endringer i glomeruli, mesangioproliferativ og membranøs nefritt).

Behandling er mindre lovende ved fokal segmental glomerulosklerose, mesangiokapillær glomerulonefritt og diffus glomerulosklerose som følge av enhver variant av glomerulonefritt.

Spesifikke indikasjoner for individuelle kliniske og morfologiske varianter av glomerulonefritt vil bli diskutert nedenfor.

Metoder (ordninger) for glukokortikoidbehandling for nefritt

Det finnes ulike måter (moduser) å bruke glukokortikoider på ved glomerulonefritt. For å oppnå effektive konsentrasjoner av glukokortikoider i områder med immunbetennelse og ødem i nyrevevet, hvor blodstrømmen er betydelig redusert, er to måter å administrere glukokortikoider effektive på - langvarig daglig administrering av høye og moderat høye doser glukokortikoider (prednisolon) oralt og intravenøs administrering av ultrahøye doser (såkalt pulsering) av glukokortikoider (metylprednisolon eller prednisolon).

Tar høye doser prednisolon oralt hver dag

Avhengig av alvorlighetsgraden av glomerulonefritt, kan høye doser prednisolon [1-2 mg/kg/dag) i 1-2 måneder] gis oralt i 2-3 doser (hoveddelen om morgenen) eller én gang om morgenen. I det første tilfellet, med fraksjonert administrering av prednisolon, oppnås bedre kontroll over nyrebetennelse, men umiddelbare bivirkninger utvikler seg oftere og er mer uttalte. Derfor anbefaler noen forfattere å bytte pasienten fra fraksjonert til enkeltdose ved første anledning (kliniske tegn på bedring). Deretter, når en positiv effekt oppnås, reduseres den daglige dosen sakte til lavest mulig vedlikeholdsdose.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tar høye doser prednisolon annenhver dag

Når glukokortikoider tas annenhver dag, undertrykkes hypothalamus-hypofyse-binyresystemets funksjon i mye mindre grad enn ved daglig bruk. I dette tilfellet tilsvarer dosen prednisolon som pasienten tar annenhver dag én gang om morgenen en dobbel daglig dose. Denne metoden brukes oftest i pediatrisk praksis, sjeldnere hos voksne. Effektiviteten er nær den allment aksepterte ordningen, men bivirkninger observeres sjeldnere, og veksthemming observeres ikke hos barn. Et slikt alternerende regime er spesielt indisert for vedlikeholdsbehandling.

Metylprednisolon pulsbehandling

For raskt å oppnå svært høye plasmakonsentrasjoner av glukokortikoid har intravenøse metylprednisolonpulser blitt brukt i mange år for å behandle kriser med avstøting av nyretransplantat. Komplikasjonsratene har generelt vært lave. En lignende tilnærming brukes til å behandle raskt progressiv halvmåneformet glomerulonefritt og andre alvorlige former for glomerulonefritt med eller uten halvmåneforming (f.eks. diffus proliferativ glomerulonefritt hos pasienter med systemisk lupus erythematosus). Prosedyren involverer intravenøs dryppinfusjon av 0,5–1,5 g metylprednisolon (eller prednisolon, som er noe mindre effektivt i denne situasjonen) over 20–40 minutter, gjentatt to ganger til påfølgende dager for å oppnå en total dose på 3–4 g. Med nesten 30 års erfaring med bruk av denne metoden for glukokortikoidadministrasjon (siden 1977), anser vi det som en relativt sikker metode for raskt å oppnå kontroll over alvorlig glomerulær betennelse. Metoden er kontraindisert hos pasienter med alvorlig hypertensjon, samt myokarditt eller alvorlig kardiomyopati.

Støttende terapi

Etter en behandling med høye doser (vanligvis i 2 måneder), reduseres dosen (vanligvis i samme periode, og saktere ved systemiske sykdommer) til en vedlikeholdsdose (10-20 mg/dag). Varigheten av vedlikeholdsbehandlingen bestemmes empirisk, vanligvis 2 måneder, noen ganger (spesielt ved glomerulonefritt assosiert med systemiske sykdommer) er lengre vedlikeholdsbehandling nødvendig, selv i flere år, mens bruk av legemidlet annenhver dag forårsaker færre bivirkninger enn daglig glukokortikoidbehandling, inkludert når dosen av glukokortikoider ved alternerende behandling er 2-3 ganger høyere enn ved daglig administrering. I denne forbindelse anses den beste taktikken for vedlikeholdsbehandling med glukokortikoider å være en reduksjon av den daglige dosen til lavest mulig nivå, og deretter en overgang til et alternerende regime med en dobbel dose daglig.

Hvis uakseptabelt høye doser glukokortikoider er nødvendige for å undertrykke aktiviteten til glomerulonefritt eller opprettholde normal nyrefunksjon, og hvis bivirkninger av glukokortikoidbehandling raskt oppstår, anbefales det å foreskrive cytostatika. Dette gjør det mulig å bruke mindre doser glukokortikoider og dermed redusere risikoen for bivirkninger.

Bivirkninger av glukokortikoider

Bivirkninger av glukokortikoider kan oppstå raskt (eufori, depresjon, søvnløshet, økt appetitt, kortikosteroidpsykose, væskeretensjon, redusert glukosetoleranse) og en stund etter behandlingsstart (fedme, myopati, striae, hudatrofi, hirsutisme, grå stær, veksthemming, steroiddiabetes, osteoporose, aseptisk nekrose og beinbrudd, akne og opportunistiske infeksjoner). Førstnevnte forsvinner etter seponering av glukokortikoidbehandling, sistnevnte kan vedvare i lang tid.

Brå seponering av glukokortikoider etter langvarig bruk fører til livstruende binyrebarkkrise. Tegn på en forestående binyrebarkkrise inkluderer uvelhet, feber, muskel- og hodepinesmerter, svetting og hypotensjon med varme ekstremiteter på grunn av utvidelse av perifere kar.

Cytostatiske (cytotoksiske) legemidler og behandling av glomerulonefritt

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alkyleringsmidler (cyklofosfamid og klorbutin)

Cyklofosfamid (CFA) og klorbutin er alkylerende forbindelser som, når de tas oralt, absorberes i tarmen og deretter omdannes til aktive metabolitter i leveren. Hovedvirkningsmekanismen til disse metabolittene er tverrbinding av nukleinsyrer, noe som forstyrrer transkripsjonsprosessen for informasjon som er nødvendig for proteinsyntese og dermed celledeling.

[ 26 ], [ 27 ]

Syklofosfamid

Halveringstiden til cyklofosfamid er 6 timer, og den forlenges ved samtidig administrering av allopurinol. I svært høye doser undertrykker cyklofosfamid delingen av alle celler i kroppen, der effekten av benmargssuppresjon er klinisk viktigst. Når det tas oralt i doser som reduserer antallet hvite blodlegemer til 3000 celler/µl (antall nøytrofiler 1500 celler/µl), undertrykkes immunresponsen på nye antigener (mediert av både T- og B-celler). Ved disse dosene har cyklofosfamid mindre effekt på betennelse, kan undertrykke fibroblastproliferasjon og dermed utviklingen av fibrose, men hovedeffekten er undertrykkelse av immunsystemet.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Tar cyklofosfamid oralt

Cyklofosfamid tas vanligvis oralt i en dose på 2–2,5 mg/(kg x dag). Ved alvorlig nyreskade (som raskt progressiv glomerulonefritt) og systemisk vaskulitt kan en dose på 3,5–4 mg/kg x dag startes. En reduksjon i antall leukocytter i perifert blod forventes å være omtrent 3500 celler/μl (men ikke mindre enn 3000 celler/μl), mens nøytrofilinnholdet bør være 1000–1500 celler/μl. Antall leukocytter avtar over flere dager eller uker. I løpet av denne perioden med induksjon av immunsuppresjon er det svært viktig å kontrollere antall leukocytter i perifert blod minst annenhver dag, slik at hvis antallet leukocytter synker under det tillatte nivået, kan dosen av legemidlet reduseres eller seponeres.

Fra det øyeblikket leukocyttnivået stabiliserer seg, bør innholdet overvåkes minst én gang annenhver uke. Over tid må dosen cyklofosfamid som kreves for å opprettholde leukocyttnivået reduseres. Hvis prednisolon (som beskytter benmargen mot undertrykkelse) foreskrives samtidig med cyklofosfamid, må dosen cyklofosfamid også reduseres når dosen prednisolon reduseres.

Bivirkninger av cyklofosfamidbehandling

Bivirkninger under behandling med cyklofosfamid kan være kortvarige og forsvinne etter seponering av behandlingen (kvalme, oppkast, diaré, hårtap og infeksjoner som utvikler seg i løpet av leukopeniperioden), og langvarige (gonadefeil med mulighet for påfølgende infertilitet, som pasienter bør advares om; hemoragisk blærekatarr, teratogen effekt, svulster og kroniske infeksjoner). Med en kumulativ dose på opptil 200 mg/kg er sannsynligheten for alvorlige bivirkninger lav, men den øker betydelig med en kumulativ dose over 700 mg/kg. I denne forbindelse bør pasienter (spesielt unge menn) informeres om mulige komplikasjoner når man bestemmer seg for langtidsbehandling med cyklofosfamid. Ved svært høye doser kan det utvikles syndrom med upassende ADH-sekresjon.

Intravenøs cyklofosfamidpulsbehandling

En gruppe nefrologer ledet av J. Balow og A. Steinberg (National Institutes of Health, USA) foreslo "pulsbehandling" med cyklofosfamid for behandling av pasienter med lupus glomerulonefritt tidlig på 1980-tallet. Det anses i dag å være svært effektivt og har samtidig færre bivirkninger enn konvensjonelt oralt cyklofosfamid. Doser på 0,5–2,0 g/m2 kroppsoverflate ble brukt ^, noe som forårsaket et fall i leukocyttnivået til maksimalt 2000–3000 celler/μl, som oppstår mellom den 8. og 12. dagen. Deretter går leukocyttene tilbake til normalen omtrent i den 3. uken. Pulsbehandling ble brukt hver 3. måned, og behandlingsvarigheten var 2 år eller mer. Det ble funnet at hyppigheten av komplikasjoner fra urinblæren med dette regimet (1 puls per 3 måneder) reduseres betydelig. Dette skyldes sannsynligvis at varigheten av kontakten mellom giftige metabolitter av cyklofosfamid og blæreveggen reduseres til omtrent 36 timer hver tredje måned, og den totale dosen av legemidlet i løpet av disse tre månedene reduseres også. Infeksjoner, både alvorlige og mindre alvorlige (f.eks. herpes zoster), fortsatte å bli observert, spesielt i perioden med maksimal nedgang i antall hvite blodlegemer. Amenoré forble et alvorlig problem, selv om forekomsten var noe redusert (45 % i stedet for 71 %, som observeres ved langvarig oral behandling).

I de påfølgende årene foreslo vårt senter og flere andre sentre nye måter å bruke cyklofosfamid på, spesielt å øke pulsfrekvensen til én gang i måneden i den innledende fasen av behandlingen for lupus og kronisk idiopatisk glomerulonefritt. Effektiviteten av behandlingen kan bedømmes tidligst etter 6 måneder. Hvis det er tegn til bedring, fortsett behandlingen av glomerulonefritt i ytterligere 3 måneder. Deretter, hvis det er nødvendig å fortsette behandlingen, bør intervallene mellom pulsene økes til 2-3 måneder. Risikoen for å utvikle bivirkninger avhenger av den totale dosen av legemidlet.

Ved administrering av pulsbehandling med cyklofosfamid må følgende betingelser være oppfylt:

• For å forhindre alvorlig benmargssuppresjon, bør dosen av legemidlet tilsvare nivået av SCF, siden cyklofosfamidmetabolitter skilles ut av nyrene (legemidlet administreres intravenøst i 150-200 ml isotonisk natriumkloridløsning i 30-60 minutter):
  • med normal CF - 15 mg/kg av pasientens kroppsvekt (eller omtrent 0,6–0,75 g/m2 ^{kroppsoverflate} );
  • med en CF på mindre enn 30 ml/min – 10 mg/kg (eller omtrent 0,5 g/m2 ⁾.
• Streng overvåking av leukocyttnivået er nødvendig den 10. og 14. dagen etter pulsbehandling: hvis leukocyttnivået faller til <2000 celler/μl, reduser neste dose med 25 %; hvis leukocyttnivået er >4000 celler/μl, øk neste dose cyklofosfamid med 25 % (opptil 1 g/m2 ⁾;
• For å forebygge kvalme og oppkast anbefales serotoninreseptorantagonister: cerucal 10 mg 3 ganger daglig, ondansetron 4–8 mg oralt 3–4 ganger hver 4. time (som et alternativ – navoban eller latran); kan kombineres med en enkelt dose på 10 mg deksametason oralt;
• for å forhindre den toksiske effekten av cyklofosfamidmetabolitter på blærens slimhinne: stimulering av hyppig vannlating (økt væskeinntak) og inntak av mesna, som binder giftige metabolitter i blæren (4 ganger hver 3. time, totaldosen tilsvarer 80 % av cyklofosfamiddosen).

Ved hjelp av matematiske modelleringsmetoder er det identifisert prognostiske trekk som gjør det mulig å forutsi pasientens følsomhet for behandling med ultrahøye doser cyklofosfamid på forhånd, og dermed unngå uberettiget forskrivning av immunsuppressive midler. Resultatene av analysen som ble utført på 44 pasienter med glomerulonefritt indikerer at:

• Behandling av glomerulonefritt med ultrahøye doser cyklofosfamid tolereres tilfredsstillende av majoriteten (89 %) av pasientene med kronisk glomerulonefritt;
• Ved behandlingens slutt ble det registrert en positiv effekt hos nesten 50 % av pasientene som tidligere var resistente mot oral immunsuppressiv behandling;
• Et godt langtidsresultat kan forventes hos pasienter med normale kreatininnivåer og en sykdomsvarighet på ikke mer enn 2 år. Prognosens nøyaktighet (spesielt ved forhøyede kreatininnivåer og en sykdomsvarighet på mer enn 2 år) økes ved å utføre en nyrebiopsi: høyere effektivitet kan antas for MN, MPGN og MCGN, lavere - for fokal segmental glomerulosklerose og skleroserende glomerulonefritt. Imidlertid er graden av aktivitet i den immuninflammatoriske prosessen av avgjørende betydning: for alle morfologiske varianter er overlevelsen høyere med en høy morfologisk aktivitetsindeks;
• For å oppnå effekten (hos pasienter som potensielt er følsomme for cyklofosfamid) er langvarig behandling av glomerulonefritt nødvendig (minst 6,0 g cyklofosfamid i 6 måneder eller mer). Utilstrekkelig behandling forverrer prognosen betydelig, spesielt ved forhøyede kreatininnivåer;
• En positiv respons fra pasienten ved slutten av behandlingsforløpet (fullstendig eller delvis remisjon) er en indikator på en god langsiktig prognose;
• Mangelen på et umiddelbart svar gjør en god prognose usannsynlig.

Klorbutin

Det foreskrives i en dose på 0,1–0,2 mg/kg x dag. Halveringstiden er 1 time; det metaboliseres fullstendig. Klorbutin virker saktere enn cyklofosfamid, og den tilhørende benmargssuppresjonen utvikler seg mindre raskt og er ofte reversibel. Bivirkninger inkluderer gastrointestinale forstyrrelser og gonadesvikt. Mindre vanlige bivirkninger inkluderer lungefibrose, anfall, dermatitt og toksisk leverskade. Svulster utvikler seg sjeldnere enn med cyklofosfamid.

Hos unge menn er cyklofosfamid å foretrekke (mindre gonadotoksisk enn klorbutin) i en dose på <2 mg/(kg x dag); hos kvinner og eldre menn - klorbutin (eggstokkene er mindre følsomme for de toksiske effektene av alkylerende legemidler) i en dose på 0,15 mg/(kg x dag).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetabolitter og behandling av glomerulonefritt

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azatioprin

Azatioprin, en analog av purinbasen hypoksantin, er et derivat av 6-merkaptopurin. Azatioprinmetabolitter hemmer enzymer som kreves for DNA-syntese, og undertrykker dermed enhver immunrespons som krever celledeling. Azatioprin tas i en dose på 1–3 mg/mg/kg/dag, med dosen valgt slik at antallet hvite blodlegemer opprettholdes på minst 5000 celler/μl. Den viktigste bivirkningen er benmargssuppresjon, spesielt nøytropeni med utvikling av infeksjoner. Andre komplikasjoner inkluderer anemi, trombocytopeni, hepatitt, dermatitt, stomatitt, alopecia, mage-tarmlidelser og økt risiko for svulster, spesielt hudkreft og lymfomer.

Generelt sett virker azatioprin mindre aktivt på nyrebetennelse sammenlignet med cyklofosfamid, men forårsaker færre alvorlige komplikasjoner. Hos pasienter med tegn på nyresvikt anbefales det ikke å foreskrive azatioprin sammen med allopurinol, som blokkerer inaktivering av azatioprin.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selektive immunsuppressiva og behandling av glomerulonefritt

Ciklosporin A

Ciklosporin A er et syklisk polypeptid av soppopprinnelse, syntetisert i 1980. Det elimineres fra kroppen av leveren gjennom gallegangene. Effekten av ciklosporin A på immunresponsen skyldes undertrykkelsen av ikke bare aktiviteten til T-hjelpere ved antigenpresentasjon, men også produksjonen av interleukin-2, proliferasjonen av cytotoksiske T-celler og indirekte (gjennom undertrykkelse av T-celler) aktiveringen av B-celler. Ciklosporin A har ingen effekt på en allerede utviklet antistoffrespons.

Den største erfaringen med bruk av ciklosporin A er samlet innen nyretransplantasjon. I de senere år har det blitt brukt til å behandle steroidresistent nefrotisk syndrom, med lavere doser foreskrevet for å forhindre nefrotoksisitet enn ved nyretransplantasjon. Ifølge noen data er effekten av ciklosporin A hos pasienter med glomerulonefritt, i motsetning til pasienter med transplantert nyre, ikke så tydelig relatert til konsentrasjonen av legemidlet i blodplasmaet.

Ciklosporin A kan være en alternativ behandling for pasienter med glomerulonefritt med steroidresistent eller steroidavhengig nefrotisk syndrom. Dette er hovedsakelig pasienter med minimale forandringer (lipoid nefrose) og fokal segmental glomerulosklerose, i patogenesen der hyperproduksjonen av lymfokiner, undertrykt av ciklosporin A, spiller en rolle.

Frekvensen av positive behandlingsresultater er omtrent 80 % med minimale endringer, og 50 % med FSGS. I våre observasjoner ble behandling av glomerulonefritt med ciklosporin A ledsaget av remisjon hos 20 av 25 pasienter med steroidavhengig og steroidresistent nefrotisk syndrom.

Før behandling er en nyrebiopsi obligatorisk: interstitiell sklerose, tubulær atrofi eller vaskulær skade forhindrer administrering av ciklosporin A. Hos pasienter over 60 år øker legemidlet risikoen for å utvikle svulster.

Den første daglige dosen av ciklosporin A for voksne er 2,5–5 mg/kg, for barn – 6 mg/kg. Avhengig av glomerulonefritts morfologi observeres vanligvis en reduksjon i proteinuri innen 1–3 måneder. Nivået av ciklosporin A i blodet korrelerer ikke alltid med behandlingens effektivitet, men er nyttig for å overvåke nøyaktigheten av pasientens legemiddelinntak og oppdage mulige interaksjoner mellom ciklosporin A og andre legemidler. Overvåking av nyrefunksjonen er obligatorisk: en økning i kreatinin på 30 % i forhold til startnivået krever en reduksjon i dosen av ciklosporin A på 30–50 %.

De mest alvorlige bivirkningene er nefrotoksisitet, som er doseavhengig og vanligvis reversibel, og utvikling av arteriell hypertensjon, som er assosiert med spasmer i den afferente glomerulære arteriolen.

Andre bivirkninger inkluderer hypertrikose og gingival hypertrofi (azitromycin hjelper med sistnevnte; metronidazol kan også hjelpe).

Nefrotoksisiteten til ciklosporin ved langvarig administrering er ofte vanskelig å vurdere klinisk. Kontinuerlig administrering av ciklosporin i 12–38 måneder er ledsaget av en betydelig økning i tubulointerstitiell fibrose, og alvorlighetsgraden ved gjentatte biopsier korrelerer med antall glomeruli med segmental sklerose i den første biopsien, kreatininnivået ved tidspunktet for den første biopsien, og med en ciklosporindose som overstiger 5,5 mg/kg per dag. Utviklingen av nefrotoksisitet er kanskje ikke klinisk merkbar, siden det ikke er noen direkte korrelasjon mellom alvorlighetsgraden av strukturell skade og nyrefunksjonens tilstand. For å forhindre nefrotoksisitet er tilstrekkelig væskeinntak og utelukkelse, så langt som mulig, av andre nefrotoksiske legemidler, spesielt NSAIDs, nødvendig, siden hos pasienter med hypovolemi kan blokade av prostaglandinproduksjon forverre nyreblodstrømmen kraftig.

Etter seponering av ciklosporin A er tilbakefall av nefrotisk syndrom mulig, og steroidavhengig nefrotisk syndrom kan bli ciklosporin A-avhengig. Pasienter med komplikasjoner av steroidbehandling tolererer imidlertid ciklosporin A ganske godt.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takrolimus (FK-506) og mykofenolatmofetil

For tiden gjøres det forsøk på å bruke nye immunsuppressive midler innen nefrologi - takrolimus og mykofenolatmofetil.

Takrolimus (FK-506) er en kalsineurinhemmer, med lignende virkningsmekanisme som ciklosporin A, som relativt selektivt undertrykker CD4 T-hjelpere; muligens undertrykker den cytokinfrigjøring noe sterkere; en hemmende effekt på produksjonen av vaskulær permeabilitetsfaktor kan ikke utelukkes. I et eksperiment forhindret introduksjonen av FK-506 utviklingen av autoimmun nefritt hos rotter.

Takrolimus har samme spekter av en rekke bivirkninger som ciklosporin A: akutt og kronisk nefrotoksisitet, nevrotoksisitet, hypertensjon, hyperlipidemi, økte kalium- og urinsyrenivåer.

Mykofenolatmofetil, et derivat av mykofenolsyre, er en hemmer av inosinmonofosfatdehydrogenase som reduserer guanidinnukleotider i celler, selektivt hemmer proliferasjonen av T- og B-lymfocytter, antistoffproduksjon og dannelsen av cytotoksiske T-lymfocytter. I tillegg hemmer det glykosylering av adhesjonsmolekyler, noe som kan påvirke tilstrømningen av lymfocytter til betennelsessteder i avstøtte transplantater. Det brukes primært i transplantasjon. Det undertrykker proliferasjonen av rotte- og humane mesangialceller i vevskultur uten utvikling av cellulær nekrose eller apoptose.

Mykofenolatmofetil forårsaker en rekke alvorlige gastrointestinale bivirkninger: kvalme, oppkast, diaré, som krever en reduksjon av legemiddeldosen eller til og med seponering av behandlingen for glomerulonefritt. Leukopeni utvikler seg med samme frekvens som ved forskrivning av azatioprin. Risikoen for opportunistiske infeksjoner øker.

Den nye formen av legemidlet (Mayfortic), som bare er løselig i tarmen, forårsaker færre mage-tarmbivirkninger og åpner for bredere bruk av dette legemidlet.

Kliniske observasjoner av glomerulonefritt er fortsatt få. F. Schweda et al. (1997) oppnådde dermed remisjon under takrolimusbehandling av en ung kvinne med minimale endringer i glomeruli og NS, resistent mot glukokortikoider og ciklosporin A, i 20 måneder uten synlige bivirkninger. M. Choi et al. (1997) brukte mykofenolatmofetil til å behandle 8 pasienter med steroid- eller ciklosporin A-avhengig nefrotisk syndrom (med ulikt morfologisk grunnlag) - tilstanden ble bedre hos 6 pasienter. Den største erfaringen ble oppnådd i kontrollerte studier hos pasienter med diffus proliferativ lupusnefritt, hvor mykofenolatmofetil ble brukt som suppressiv [Chan, 2000] eller vedlikeholdsbehandling [Contreras, 2004]. Hovedkonklusjonen av disse studiene er at mykofenolatmofetil er like effektivt som cyklofosfamid til å forårsake remisjon av nefritt, men øker pasientenes overlevelse på grunn av et lavere antall septiske komplikasjoner.

Kombinerte behandlingsregimer for glomerulonefritt

Blant de kombinerte behandlingsregimene er de vanligste behandlingsregimene glukokortikoider med cytostatika og den såkalte 4-komponenten.

Glukokortikoider i kombinasjon med ulike cytostatika kan administreres oralt, så vel som parenteralt. For eksempel administreres pulsbehandling med metylprednisolon etterfulgt av oral administrering av prednisolon og cytostatika, pulsbehandling med cyklofosfamid og metylprednisolon. Følgende kombinerte pulsbehandlingsregimer brukes: på den første dagen administreres 800–1200 mg cyklofosfamid og 1000 mg metylprednisolon eller prednisolon intravenøst, de neste to dagene – kun metylprednisolon eller prednisolon.

Et unikt behandlingsregime med alternerende glukokortikoider og cytostatika ble foreslått av S. Ponticelli et al. (1984). I løpet av de første 3 dagene av den første behandlingsmåneden administreres metylprednisolon intravenøst (1000 mg), i de påfølgende 27 dagene gis metylprednisolon oralt daglig i en dose på 0,4 mg/kg, dvs. 28 mg for en kroppsvekt på 70 kg; i løpet av den andre behandlingsmåneden tar pasienten kun klorbutin i en svært høy dose - 0,2 mg/kg x dag), dvs. 14 mg for en kroppsvekt på 70 kg. Denne 2-måneders syklusen gjentas 3 ganger; den totale behandlingsvarigheten er 6 måneder.

[ 53 ], [ 54 ]

Seks måneders behandling med metylprednisolon og klorbutin (PONTICELLI-regime)

A. Måned 1., 3., 5.

Metylprednisolon – 1000 mg intravenøst i 3 dager, etterfulgt av oral administrering av prednisolon, 0,5 mg/kg/dag) – i 27 dager.

B. Måned 2., 4., 6.

Klorbutin – 0,2 mg/kg/dag) – i 30 dager

Anbefalinger:

Intravenøs metylprednisolon – dosen kan reduseres til 500 mg per puls hos pasienter som veier mindre enn 50 kg.

Klorbutin – dosen bør reduseres til 0,1 mg/kg/dag) hvis leukocyttnivået er mindre enn 5000 celler/mm3 ^og seponeres helt hvis nivået er mindre enn 3000 celler/ ^mm3.

Mulige modifikasjoner

Klorbutin er indisert i en dose på 0,1 mg/kg per dag:

• hos unge menn for å forhindre azoospermi;
• hos pasienter som utviklet leukopeni etter 1 måneds behandling.

I 1968 foreslo P. Kincaid-Smith å kombinere immunsuppressive midler (prednisolon og cytostatika) med antikoagulantia (heparin etterfulgt av erstatning med warfarin) og platehemmende midler (dipyridamol 400 mg/dag) i behandlingen av raskt progredierende glomerulonefritt. Senere ble en slik kombinasjon kalt et 4-komponentskjema. Lignende skjemaer brukes også, der klorbutin foreskrives i stedet for cyklofosfamid. I tillegg ble et modifisert skjema foreslått: prednisolon i en dose på 60 mg/dag, azatioprin 2 mg/kg x dag, dipyridamol 10 mg/kg x dag og heparin i en dose som forårsaker en dobling av trombintiden foreskrives i 8 uker. Deretter fortsetter behandlingen av glomerulonefritt i ett år med azatioprin og dipyridamol i samme doser, og heparin erstattes med fenylin (i en dose som forårsaker en dobling av protrombintiden). Lignende regimer uten prednisolon anbefales.

Hos noen pasienter med sakte progressiv nyresvikt kan aggressiv behandling med kortikosteroider og/eller cytostatika forbedre nyrefunksjonen. Pasienter med nyresvikt er imidlertid mer følsomme for bivirkningene av immunsuppressiva. Derfor bør behandling av glomerulonefritt kun brukes hvis det er en reell sjanse for bedring.