Behandling glomerulonephritis

Behandling av glomerulonephritis setter seg selv i følgende oppgaver:

• å vurdere hvor stor aktiviteten og sannsynligheten for fremgangen av jade og om de rettferdiger risikoen for å anvende visse terapeutiske effekter;
• oppnå omvendt utvikling av nyrebeskadigelse (ideelt - fullstendig gjenoppretting);
• stopp progresjonen av jade eller i det minste sakte økningsraten i nyresvikt.

Etiologisk behandling av glomerulonephritis

Den omvendte utviklingen av nyreskade kan oppnås hovedsakelig gjennom en etiologisk tilnærming til behandling, men denne behandlingen av glomerulonephritis er bare mulig hos noen få pasienter. Etiologisk behandling er bruk av antibiotika i poststreptokokkfri nefrit og nephritis assosiert med subakut infeksiv endokarditt; antivirale legemidler for virusrelatert glomerulonefritis; spesifikk behandling av syfilitisk og malarial, paratuberculous nefritis med frigjøring av immunkomplekser og fullstendig kur; fjerning av svulsten i paraneoplastisk nefrotisk syndrom; opphør av å ta passende stoff som forårsaket nephritis av narkotika; vedvarende avholdenhet i alkoholisk nephritis, utelukkelse av allergiske faktorer ved atopisk nephritis.

Reversering av ved rettidig eliminering av årsaksfaktoren er svært reell, noe som gjenspeiles av vår observasjon av pasienter nefritt forårsaket av subakutt infeksiøs endokarditt, paraneoplastic jade paratuberkuloznym IgA-nefritt og andre.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenetisk behandling av glomerulonephritis

Føre til regresjon av glomerulonefritt, stoppe eller forsinke progresjon kan patogenetisk behandling av glomerulonefritt, rettet mot dem eller annet patogenesen: immunologiske prosesser, betennelse, intravaskulær koagulasjon. I en viss grad gjelder også antihypertensiv terapi for patogenetisk behandling, og i noen tilfeller også diuretisk terapi.

De fleste av de midler patogenetisk behandling av nefritt ( glukokortikoider, cytotoksiske midler, inkludert selektiv, heparin, plasmaferese) har et bredt spekter av handlinger som interfererer i den homeostatiske prosessene ofte skape alvorlige komplikasjoner, som gjør det mulig å kalle fremgangsmåter for deres "aktive" eller "aggressiv" behandling av nefritt. Tilsetting aktiv behandling er vist i disse stadier av nefritt når den åpenbare rolle immun inflammatoriske prosesser eller intravaskulær koagulasjon i sykdomsprogresjon.

Kompleks evaluering av kliniske manifestasjoner og morfologisk bilde av sykdommen er en optimal tilnærming til å bestemme aktivitetsgraden av prosessen og alvorlighetsgraden av nephrosclerose.

Behandling av glomerulonephritis er som følger:

• med glomerulonephritis med høy aktivitet, spesielt glomerulonephritis med nefrotisk syndrom, er immunosuppressiv behandling nødvendig. Kun i nærvær av kontraindikasjoner til aktiv terapi eller umuligheten av å gjennomføre den av en eller annen grunn er begrenset til symptomatisk behandling, samt utnevnelse av ACE-hemmere og statiner;
• med det første nevrale nefrotiske syndromet, spesielt uten hematuri og hypertensjon, er behandling av glomerulonephritis med glukokortikoider indikert. Ved påfølgende relapses begynner behandlingen med glukokortikoider (hvis den første episoden av behandling med glukokortikoider var effektiv), da er krevende cytostatika eller cyklosporin;
• med progressive former for nefritis (med en rask økning i nivået av kreatinin) administreres store doser glukokortikoider og cytostatika innvendig og / eller i form av pulser;
• for latent nefrit med proteinuri> 1 g / dag ACE-hemmere er indikert;
• Det finnes ingen uniform taktikk for hematuriske former (se "Behandling av IgA nefropati").

For tiden brukes følgende grupper av legemidler til å behandle nefrit: glukokortikoider, cytotoksiske stoffer, ACE-hemmere, antikoagulanter, antiaggreganter, lipidsenkende stoffer; I noen situasjoner er metoden for "mekanisk" immunosuppresjon - plasmaferese - av stor betydning.

Glukokortikoider og behandling av glomerulonephritis

Glukokortikoider i flere tiår er fortsatt et av de viktigste virkemidlene for patogenetisk terapi av nephritis.

Handlingsmekanismer

Glukokortikoider har begge antiinflammatoriske og immunundertrykkende effekter, forstyrrer den ene side til funksjonen av inflammatoriske celler og dannelsen av humorale inflammasjon faktorer, og andre - i immunresponsen, med flere i cellen enn i antistoffet.

De viktigste virkningsmekanismene til glukokortikoider, som fører til undertrykkelse av inflammatorisk respons og immunrespons, er:

• omfordeling av inflammatoriske celler og immunsystemet fra blodet til andre organer i immunsystemet, noe som reduserer inngangen til det inflammatoriske fokuset og dermed hemmer utviklingen av den inflammatoriske reaksjonen;
• inhibering av produksjonen av mange mediatorer er involvert i persistenskriteriet og immunrespons og inflammasjon (cytokiner, metabolitter av arakidonsyre, de aktive oksygenradikaler, proteolytiske enzymer, etc.), samt redusert følsomhet for disse mediatorer av inflammatoriske og immunceller (hemming av syntesen av membranreseptorer for cytokiner, økning av produksjon av reseptorantagonister, etc.).

Innflytelse på inflammatorisk reaksjon

Glukokortikoider forstyrrer alle stadier av inflammatorisk respons. Graden av anti-inflammatorisk aktivitet av glukokortikoider er relatert til konsentrasjonen i inflammasjonssteder, og avhenger derfor av dosen og administrasjonsveien.

Glukokortikoider forstyrrer adhesjonen av humane neutrofiler til endotelet av blodkar, hemme tilstrømningen av makrofager, påvirke deres funksjon blokk frigivelse av cytokiner (IL-1, IL-6, TNF-alfa og andre.) Og hemmer produksjon av makrofager visse proteolytiske enzymer (collagenase, elastase, aktivator av plasminogen); mens glukokortikoider hemme antitumor og antimikrobiell aktivitet av makrofager.

I tillegg, når intravenøst administreres i høye doser, endrer glukokortikoider den kjemiske strukturen til glomeruliets basale membran med en etterfølgende reduksjon i proteinuri.

Effekt på immunresponsen

Hos mennesker, glukokortikoider forårsake forbigående, lymfopeni, hemmer makrofag-antigen presentasjon til T-celler, aktivering av T-lymfocytter (ved å redusere IL-2-produksjon) - hjelper, suppressor og cytotoksiske undergrupper.

I motsetning til T-celler er B-celler mindre sensitive for glukokortikoider. Effekten av glukokortikoider på produksjon av antistoffer avhenger av dosen: lav påvirker ikke den, mens høye kan redusere nivået av immunglobuliner (ved å undertrykke aktiviteten til T-hjelpere).

Når de administreres intravenøst ved høye doser, har glukokortikoider en mer uttalt effekt på T-celler: undertrykkelse av produksjonen av et antall cytokiner som øker permeabiliteten til glomeruliets basalmembran; reduksjon av vaskulær permeabilitet forårsaket av immunkomplekser.

Med kliniske stillinger er viktig å huske på: å undertrykke migreringen av leukocytter til inflammasjonssteder og cellulære immunresponser kreve lavere doser av glukokortikoider, og for undertrykkelse av funksjonell aktivitet av leukocytter og humoral immunitet - høyere doser av glukokortikoider.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indikasjoner for utpeking av glukokortikoider i nefrit

Vanlige indikasjoner for utpeking av glukokortikoider i nefrit er:

• merket nyreaktivitet;
• Tilstedeværelse av nefrotisk syndrom uten alvorlig hypertensjon og hematuri (morfologisk - minimal glomerulær forandring, mesangioproliferativ og membranøs nefrit).

Behandling på mindre lovende fokal segmentell glomerulosklerose-, mesangiokapillær glomerulonefritt og diffus glomerulosclerosis i resultatet av en hvilken som helst utførelsesform glomerulonefritt.

Spesielle indikasjoner på individuelle klinisk-morfologiske varianter av glomerulonephritis vil bli vurdert nedenfor.

Metoder (ordninger) av glukokortikoidbehandling i nephritis

Det er forskjellige måter (moduser) av glukokortikoid bruk for glomerulonephritis. For å oppnå effektive konsentrasjoner av glukokortikoider innen feltene immun inflammasjon og ødem i nyrevevet, hvor blodstrømmen er redusert betydelig, effektiv 2 administreringsmåte av glukokortikoider - langt daglig administrering av høye og moderat høye doser av glukokortikoider (prednisolon) innover og intravenøse ultrahøy doser (kalt pulser) glukokortikoider (metylprednisolon eller prednisolon).

Daglig inntak av høye doser prednisolon

Avhengig av alvorligheten av glomerulonefritt prednisolon i høye doser [1-2 mg / kghsut) i 1-2 måneder] kan gi innover 2-3 time (hoveddelen i morgentimene), eller en gang om morgenen. I det første tilfellet, med fraksjonert administrering av prednisolon, oppnås bedre kontroll over nyrebetennelse, men flere umiddelbare bivirkninger er mer sannsynlig å utvikle seg og mer uttalt. Derfor anbefaler noen forfattere ved den første muligheten (kliniske tegn på forbedring) å overføre pasienten fra en brøkdel til en engangsopptak. Da, når den positive effekten oppnås, reduseres den daglige dosen sakte til det laveste mulige støttenivå.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Tar høye doser prednisolon annenhver dag

Når du tar glukokortikoider på en dag, er det mye mindre enn med daglig inntak, undertrykkes funksjonen til hypotalamus-hypofysen-adrenalsystemet. I dette tilfellet er dosen av prednisolon, som pasienten tar hver annen dag hver morgen, tilsvarer en dobbel daglig dose av daglig inntak. Denne metoden brukes oftest i pediatrisk praksis, mindre ofte hos voksne. Effektiviteten er nær den konvensjonelle ordningen, men bivirkningene er mindre vanlige, barna har ingen vekstretardasjon. Et slikt alternerende regime er spesielt indikert for vedlikeholdsbehandling.

Pulsterapi med metylprednisolon

Hurtig til meget høye konsentrasjoner av glukokortikoider i blodplasma fra puls intravenøs metylprednisolon i mange år benyttet til behandling av renal allograft avvisning kriser. Antall komplikasjoner, som regel, var små. En lignende fremgangsmåte brukes for behandling av hurtig progressiv crescentic glomerulonefritt, og andre alvorlige former av glomerulonefritt, og uten å flyte dannelse halvmåneformet (f.eks diffus proliferativ glomerulonefritt hos pasienter med systemisk lupus erythematosus). Prosedyren består av intravenøst drypp i 20-40 min 0,5-1,5 g metylprednisolon (eller prednisolon, er noe mindre effektive i denne situasjon) som er gjentatt ytterligere 2 ganger i løpet av de følgende dager for en total dose på 3 til 4 g av stoffet . Med nesten 30 års erfaring i bruk av en slik metode for administrasjon av glukokortikoider (siden 1977), mener vi det er en relativt trygg måte å raskt oppnå kontroll av alvorlig betennelse i glomeruli. Fremgangsmåten er kontraindisert i pasienter med alvorlig hypertensjon, så vel som myokarditt eller alvorlig kardiomyopati.

Støttende terapi

Etter forløpet av høydose behandling (vanligvis innen 2 måneder) redusere dosen (vanligvis i løpet av samme periode, og på systemiske sykdommer langsommere) for å støtte (10-20 mg / dag). Timing vedlikeholdsbehandling bestemmes empirisk, typisk 2 måneder, noen ganger (særlig i glomerulonefritt forbundet med systemiske sykdommer) krever en langvarig vedlikeholdsterapi, kanskje i flere år, samtidig som tar stoffet annenhver dag forårsaker færre bivirkninger enn daglig glukokortikoidterapi, i inkludert når dosen av glukokortikoider for vekslende terapi er 2-3 ganger høyere enn ved daglig inntak. I denne henseende er den beste taktikk vedlikeholdsterapi med glukokortikoider ansett for å redusere den daglige dose av den lavest mulige nivå og deretter bytte til et vekslende regime ved hjelp av en to-gangers daglig dose av mottak.

Ved undertrykkelse av aktiviteten av glomerulonefritt eller opprettholde normal nyrefunksjon kreve uakseptable høye doser av glukokortikoider, hvis det finnes raske bivirkninger av glukokortikoid-terapi, er det tilrådelig resepter cytostatisk virkning. Dette tillater bruk av mindre doser glukokortikoider og reduserer dermed risikoen for bivirkninger.

Bivirkninger av glukokortikoider

Ugunstige virkninger av glukokortikoider kan skje raskt (eufori, depresjon, søvnløshet, økt appetitt, kortikosteroid psykose, væskeretensjon, nedsatt glukosetoleranse), og noen tid etter begynnelsen av behandlingen (fedme, myopati, striae, hudatrofi, hirsutisme, grå stær, veksthemming , steroid diabetes, osteoporose, avaskulær nekrose og benbrudd, akne og opportunistiske infeksjoner). Den første forsvinner etter avskaffelsen av glukokortikoidbehandling, sistnevnte kan vare lenge.

Abrupt eliminering av glukokortikoider etter lang mottakelse fører til livstruende binyrekrise. Tegn på en kommende binyrekrise inkluderer ubehag, feber, muskel og hodepine, svette og hypotoni med varme lemmer på grunn av utvidelse av perifere kar.

Cytostatiske (cytotoksiske) legemidler og behandling av glomerulonephritis

[22], [23], [24], [25]

Alkyleringsmidler (cyklofosfamid og klorbutin)

Cyclofosfamid (CFA) og klorbutin er alkyleringsforbindelser som absorberes i tarmene når de inntas, og deretter omdannes til aktive metabolitter i leveren. Den viktigste virkemekanismen for disse metabolittene er tverrbindingen av nukleinsyrer, som forstyrrer prosessen med informasjonstransskripsjon som er nødvendig for proteinsyntese og følgelig celledeling.

[26], [27]

Cyklofosfamid

Halveringstiden for cyklofosfamid er 6 timer, og den forlenges med samtidig mottak av allopurinol. I svært høye doser hemmer syklofosfamid delingen av alle celler i kroppen, og klinisk de viktigste konsekvensene av benmargsundertrykkelse. Når det tas oralt i doser som reduserer nivået av hvite blodceller til 3000 celler. / Ml (antall celler 1500 nøytrofiler. / L), immunrespons til nye antigener (mediert av både T- og B-celler) hemmet. Disse doser av cyklofosfamid mindre effekt på inflammasjon, kan inhibere proliferasjonen av fibroblaster og dermed utviklingen av fibrose, men dets hovedeffekt - undertrykkelse av immunsystemet.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Tar syklofosfamid inne

Cyclofosfamid tas oralt vanligvis i en dose på 2-2,5 mg / (kilogram). Ved alvorlig skade på nyrene (etter type rask progressiv glomerulonephritis) med systemisk vaskulitt kan man begynne med en dose på 3,5-4 mg / kghsut). Forventet nedgang i antall leukocytter i perifert blod til 3500 celler. / Ul (men ikke mindre enn 3000 celler. / L), er de nøytrofile innholdet 1000-1500 Cl. / Ml. Antall hvite blodlegemer minker innen få dager eller uker. I denne perioden er det svært viktig å indusere immunsuppresjon minst annenhver dag for å sjekke antall leukocytter i perifert blod, slik at når redusere antall tall under den tillatte dosenivået kan bli redusert eller avskaffet.

Siden stabiliseringen av nivået av leukocytter bør innholdet monitoreres minst en gang hver 2. Uke. Over tid må dosen av cyklofosfamid, som er nødvendig for å opprettholde leukocytter på riktig nivå, reduseres. Hvis prednisolon foreskrives samtidig med cyklofosfamid (som beskytter benmarget mot undertrykkelse), så med en reduksjon i dosen prednisolon, er det nødvendig å redusere dosen av cyklofosfamid.

Bivirkninger av cyklofosfamidbehandling

Bivirkninger ved behandling av cyklofosfamid kan være kortvarig, forsvinner etter avslutning av behandlingen (kvalme, oppkast, diaré, alopesi og infeksjon utvikler seg i løpet av leukopeni), og langsiktige (svikt av gonadene med sannsynligheten for påfølgende sterilitet, hva det er nødvendig for å advare pasienter, hemoragisk cystitt, teratogen effekt, svulster og kroniske infeksjoner). Når den kumulative dose på 200 mg / kg tung sannsynligheten for bivirkninger er meget lav, men den øker betydelig ved høyere kumulativ dose på 700 mg / kg. I denne forbindelse, da ta opp spørsmålet om langtidsbehandling med cyklofosfamid pasienter (spesielt unge menn) trenger å informere dem om mulige komplikasjoner. Ved svært høye doser kan utvikle syndromet av upassende sekresjon av ADH.

Intravenøs pulsbehandling av cyklofosfamid

Undersøkelsesgruppen Nephrology, ledet av J. Balow og A. Steinberg (National Institutes of Health, USA), i begynnelsen av 80-tallet foreslått for behandling av pasienter med lupus glomerulonefritt 'pulsbehandling' cyklofosfamid, som regnes i øyeblikket, og er meget effektiv samtidig har færre bivirkninger enn konvensjonell syklofosfamidinntak. Vi brukte en dose på 0,5 til 2,0 g / m ² kroppsoverflate, fører til en reduksjon i antall hvite blodlegemer maksimum på 2000- 3000 celler. / L, som oppstår mellom dagene 8-12 m, og deretter leukocyttene blir returnert til det normale ca. 3 minutter uke. Pulser ble brukt hver 3. Måned, varigheten av behandlingen var 2 år eller mer. Det ble funnet at hyppigheten av komplikasjoner fra blæren i denne modusen (1 puls i 3 måneder) er betydelig redusert. Dette er sannsynligvis på grunn av det faktum at varigheten av kontakten av toksiske metabolitter av cyklofosfamid med veggen av blæren er redusert til omtrent 36 timer hver 3. Måned, og den totale dose i løpet av 3 måneder avtar også. Infeksjoner, både alvorlige og mindre alvorlige (f.eks. Herpes zoster), ble fortsatt observert, spesielt i perioden med den maksimale reduksjonen i antall leukocytter. Alvorlig problem forble amenoré, selv om frekvensen min ble noe (45% i stedet for 71%, som observeres ved langvarig oral behandling).

I senere år, ble dette og mer i noen få sentre tilbudt nye måter for bruk av cyklofosfamid, spesielt en økning av pulshastigheten opp til 1 gang per måned i den innledende fase av behandlingen ved behandling av lupus, så vel som kronisk idiopatisk glomerulonefritt. Effektiviteten av behandlingen kan dømmes ikke tidligere enn 6 måneder. Hvis det er tegn på forbedring, fortsett behandlingen med glomerulonephritis i ytterligere 3 måneder; i fremtiden - om nødvendig for å fortsette behandlingen, bør pauser mellom pulser økes til 2-3 måneder. Risikoen for å utvikle bivirkninger avhenger av total dose av legemidlet.

Ved utførelse av pulsbehandling med cyklofosfamid, må følgende betingelser være oppfylt:

• for å forhindre alvorlig benmargs undertrykke dose av medikamentet bør tilsvare nivået av GFR, som cyklofosfamid metabolitter utskilles av nyrene (preparatet administreres intravenøst på 150-200 ml isoton natriumklorid-oppløsning i 30-60 minutter):
  • ved normal CF - 15 mg / kg kroppsvekt (eller omtrent 0,6 til 0,75 g / m ² kroppsoverflate);
  • KF på minst 30 ml / min - 10 mg / kg (eller ca. 0,5 g / m ² ).
• streng kontroll hvite blodlegemer i den 10. Og 14. Dag etter puls terapi: Falling hvite blodlegemer - 4000 celler / mm - øke den neste dosen <2,000 celler / mm redusere neste dose med 25%, med leukocyttnivåer.>. Cyklofosfamid med 25% (opptil 1 g / m ² );
• for forebygging av kvalme og oppkast anbefale serotonin-reseptorantagonister: Reglan 10 mg tre ganger daglig, 4-8 mg ondansetron-innad 3-4 ganger hver 4 h (alternativt - eller navoban Latran); kan kombineres med en enkelt dose på 10 mg dexametason inne
• for å forhindre den giftige virkningen av metabolitter av cyklofosfamid på slimhinnen i blæren: hyppig vannlating stimulering (høyt forbruk inne i fluidet) og mottak av mesna bindingsblære toksiske metabolitter (4 ganger hver 3. Time tilsvarer den totale dosen til 80% av den dose av cyklofosfamid).

Ved hjelp av matematisk modellering identifisert prognostiske skilt, slik at pasienten for å anta på forhånd følsomheten til ultra-høye doser av cyklofosfamid, for derved å unngå unødig destinasjons immunsuppressiva. Resultatene fra analysen, utført hos 44 pasienter med glomerulonephritis, indikerer at:

• behandling av glomerulonefrit med ultrahøye doser syklofosfamid tolererer tilfredsstillende de fleste (89%) av pasienter med kronisk glomerulonephritis;
• Ved behandlingens slutt ble en positiv effekt registrert hos nesten 50% av pasientene som tidligere var resistente mot oral immunosuppressiv terapi;
• god langtids resultat kan forventes hos pasienter med normal kreatinin og varighet av sykdommen er ikke mer enn 2 år. Varsel nøyaktighet (spesielt ved forhøyet kreatinin begrensning og mer enn 2 års sykdom) øker i løpet av nyrebiopsi: en høyere virkningsgrad kan antas med MN og MPGN uH, lavere - med fokal segmentell glomerulosklerose, glomerulonefritt og skleroserende utførelse. Imidlertid avgjørende immunologisk aktivitet trinns prosess: når alle morfologiske ovennevnte utførelsesformer overlevelse ved høye morfologisk indeks aktivitet;
• For å oppnå effekten (hos pasienter som er potensielt følsomme overfor cyklofosfamid) er langvarig behandling med glomerulonephritis (minst 6,0 g cyklofosfamid i 6 måneder eller mer) nødvendig. Utilstrekkelig behandling forverrer prognosen, spesielt med forhøyet nivå av kreatinin.
• positiv respons fra pasienten til slutten av behandlingsforløpet (fullstendig eller delvis remisjon) - en indikator på en god langdistanse prognose;
• Fraværet av et øyeblikkelig svar gjør en god prognose usannsynlig.

Hlorbutin

Tilordne en dose på 0,1-0,2 mg / kght). Halveringstiden er 1 time; Det metaboliseres fullstendig. Klorbutin virker sakte enn cyklofosfamid, og den tilhørende benmargsundertrykkelsen utvikles mindre raskt og er oftest reversibel. Bivirkninger inkluderer gastrointestinale sykdommer og gonadal insuffisiens. De mer sjeldne bivirkningene er lungefibrose, kramper, dermatitt og giftig leverskade. Tumorer utvikles sjeldnere enn når de behandles med cyklofosfamid.

Hos unge menn er cyklofosfamid foretrukket (mindre gonadotoksisk enn klorbutin) i en dose på <2 mg / (kilogram); hos kvinner og eldre menn - klorbutin (eggstokkene er mindre følsomme overfor den giftige effekten av alkylerende legemidler) i en dose på 0,15 mg / (kilogram).

[36], [37]

Antimetabolitter og behandling av glomerulonephritis

[38], [39], [40]

Azatioprin

Azathioprin, en analog av purinbase av hypoksantin, er et derivat av 6-merkaptopurin. Metabolitter av azathioprin hemmer enzymene som kreves for DNA-syntese, så undertrykker enhver immunrespons som krever cellefordeling. Azathioprin tas i en dose på 1-3 mg / mg / kght), og dosen velges på en slik måte at det opprettholdes et antall leukocytter i blodet på ikke mindre enn 5000 celler / μl. Hovedbivirkningen er benmargsundertrykkelse, spesielt nevropati med utvikling av infeksjoner. Andre komplikasjoner inkluderer anemi, trombocytopeni, hepatitt, dermatitt, stomatitt, alopecia, gastrointestinale sykdommer og økt risiko for utvikling av svulster, spesielt hudkreft og lymfomer.

Generelt, i forhold til sykloposfamid, virker azathioprin mindre aktivt på nyrebetennelse, men forårsaker færre alvorlige komplikasjoner. Hos pasienter med tegn på nyresvikt, anbefales ikke azathioprin å bli administrert sammen med allopurinol, som blokkerer inaktivering.

[41], [42], [43], [44],

Selektive immunosuppressiva og behandling av glomerulonephritis

Syklosporin A

Cyklosporin A - cyklisk polypeptid fungal opprinnelse - syntetiseres i 1980. På grunn av at legemet blir eliminert via leveren via gallegangen. Effekt av cyklosporin A på immunrespons ikke bare på grunn av undertrykkelse aktiviteten av T-hjelperceller ved antigen-presentasjon, men produksjon av IL-2, proliferasjon av cytotoksiske T-celler, og også indirekte (via hemming av T-celle) aktivering av B-celler. På den allerede utviklede antistoffresponsen har syklosporin A ingen effekt.

Den største opplevelsen med syklosporin A har blitt akkumulert ved nyretransplantasjon. I de senere år har den blitt brukt til behandling av et steroidresistent nefrotisk syndrom, med lavere doser foreskrevet for å forhindre nefrotoksiske effekter enn ved nyretransplantasjon. Ifølge noen data, er det i motsetning til pasienter med en transplantert nyre effektiviteten av cyklosporin A hos pasienter med glomerulonephritis ikke så tydelig relatert til konsentrasjonen av stoffet i blodplasmaet.

Syklosporin A kan være en alternativ behandling for pasienter med glomerulonephritis med et steroidresistent eller steroidavhengig nefrotisk syndrom. Hovedsakelig er det pasientene med minimale forandringer (lipoid nefrose) og fokal segmentell glomerulosklerose i patogenesen til som spiller en rolle overproduksjons lymfokiner undertrykt med cyklosporin A.

Hyppigheten av positive resultater av behandlingen er minst endringer på ca. 80%, med FSGS - 50%. I vår observasjon ble behandling med glomerulonephritis med syklosporin A ledsaget av remisjon hos 20 av 25 pasienter med steroid-avhengig og steroidresistent nefrotisk syndrom.

Før behandlingen, være sikker på å kunne foreta en nyrebiopsi : interstitiell sklerose, rørformet atrofi og vaskulære lesjoner hindre oppnevning av cyklosporin A. Hos pasienter eldre enn 60 år, øker medikament risikoen for utvikling av svulster.

Den første dosen av syklosporin A per dag for voksne er 2,5-5 mg / kg, for barn 6 mg / kg. Avhengig av morfologien til glomerulonephritis, observeres en reduksjon i proteinuri vanligvis innen 1-3 måneder. Nivået av syklosporin A i blodet korrelerer ikke alltid med effektiviteten av behandlingen, men det er nyttig for å overvåke klarheten om å ta stoffet til pasienter og oppdage mulig interaksjon av cyklosporin A med andre legemidler. Obligatorisk kontroll av nyrefunksjon: økning av kreatininivået med 30% i forhold til opprinnelsen krever reduksjon i dosen av syklosporin A med 30-50%.

De alvorligste bivirkningene er nefrotoksisitet, som avhenger av dosen og er vanligvis reversibel, og utviklingen av hypertensjon, som er forbundet med en spasme av afferente glomerulære arterioler.

Andre bivirkninger er hypertrichose, gingival hypertrofi (med azitromycin og muligens metronidazol).

Ciklosporin nefrotoksisitet når kronisk administrering av klinisk er det ofte vanskelig å vurdere. Kontinuerlig mottar cyklosporin-i 12-38 måneder fulgt av en betydelig økning av tubulointerstitiell fibrose, med sin vekt i gjentatte biopsier korrelerer med mengden segment glomerulær sklerose i et første biopsi, er nivåene av kreatinin i den første tiden av biopsi, og en dose av cyklosporin som overstiger 5 , 5 mg / kg per dag. Nyretoksisitet kan være klinisk ubetydelig, da en direkte sammenheng mellom graden av strukturell skade og tilstanden av nyrefunksjonen no. For å hindre nefrotoksisitet nødvendig for tilstrekkelig væsketilførsel og utdriving så langt som mulig, andre nefrotoksiske legemidler, spesielt steroide antiinflammatoriske midler, som hos pasienter med hypovolemia av prostaglandin blokade kan drastisk nedsette nyreblodstrøm.

Etter avskaffelsen av cyklosporin A kan et tilbakefall av det nefrotiske syndromet og et steroidavhengig ikke-rytmisk syndrom bli en cyclosporin A-avhengig. Imidlertid tolererer pasienter med komplikasjoner av steroidbehandling cyklosporin A ganske bra.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Takrolimus (FK-506) og mykofenolatmofetil

Foreløpig forsøkes det å søke nye immunsuppressiva stoffer i nefrologi - takrolimus og mykofenolatmofetil.

Takrolimus (FK-506) - en kalsineurininhibitor, ved virkningsmekanismen ligger nær cyklosporin A, undertrykker CD4 T-hjelpere relativt selektivt; muligens, noe undertrykker frigjøringen av cytokiner; det er mulig at den hemmeffekten på produksjonen av vaskulær permeabilitetsfaktoren ikke er utelukket. I forsøket forhindret introduksjonen av FK-506 utviklingen av autoimmun nefritis hos rotter.

Tacrolimus har samme spektrum som de tallrike bivirkninger som cyklosporin A: akutt og kronisk nefrotoksisitet, nevrotoksisitet, hypertensjon, hyperlipidemi, øket nivå av kalium, og urinsyre.

Mykofenolat mofetil, mykofenolsyre derivat - en inhibitor av inosinmonofosfatdehydrogenase, tapper guanidin nukleotider i celler, selektivt hemmer proliferasjon av T- og B-lymfocytter, antistoffproduksjon og dannelsen av cytotoksiske T-lymfocytter. Videre inhiberer glykosylering adhesjonsmolekyler som kan påvirke tilstrømningen av lymfocytter i inflammatoriske lesjoner i transplantasjon blir forkastet. Brukes primært i transplantologi. Hemmer proliferasjon i vevskultur, mesangiale celler fra rotte og human utvikling uten celle-nekrose eller apoptose.

Mykofenolat mofetil er en rekke alvorlige bivirkninger fra mage-tarmkanalen: kvalme, oppkast, diaré, - på grunn av noe som er nødvendig for å redusere dosen eller avbryte behandling av glomerulonefritt. Leukopeni utvikler seg med samme frekvens som ved utnevnelsen av azathioprin. Risikoen for å utvikle opportunistiske infeksjoner øker.

Den nye formen av stoffet (myfortisk), oppløselig bare i tarmene, forårsaker færre bivirkninger av mage-tarmkanalen og åpner veien for en bredere bruk av dette stoffet.

Kliniske observasjoner med glomerulonefrit er fortsatt få. Således F. Schweda et al. (1997) oppnådde remisjon under takrolimusbehandling ung kvinne med minimal endring glomerulær og NA motstandsdyktig mot glukokortikoider og cyklosporin A, i 20 måneder uten noen åpenbare bivirkninger. M. Choi et al. (1997) ble brukt for mykofenolatmofetil terapi hos 8 pasienter med steroid eller et cyklosporin A avhengig nefrotisk syndrom (med forskjellig morfologisk basis) - tilstand forbedres hos 6 pasienter. Den største praktiske erfaringer i kontrollerte studier i pasienter med proliferativ diffundere lupus nefritt, som ble anvendt som den overveldende mofetilamikofenolat [Chan, 2000] eller bære [Contreras, 2004] terapi. Hoved avslutningen av disse studiene: Mykofenolatmofetil er like effektiv som cyklofosfamid, forårsaker nefritt remisjon, men øker overlevelse av pasienter på grunn av færre septiske komplikasjoner.

Kombinert behandling av glomerulonephritis

Blant de kombinerte behandlingsregimer er de vanligste behandlingsregimene glukokortikoider med cytostatika og den såkalte 4-komponentregimet.

Glukokortikoider i kombinasjon med ulike cytostatika kan administreres oralt, så vel som parenteralt. For eksempel pulsbehandling med metylprednisolon etterfulgt av oral inntak av prednisolon og cytostatika, pulsbehandling med cyklofosfamid og metylprednisolon. Søke å være kombinert ordning puls terapi: i 1. Dag av intravenøs cyklofosfamid 800 til 1200 mg og 1000 mg methylprednisolon eller prednisolon i løpet av de neste to dagene - bare metylprednisolon eller prednisolon.

Et særegent mottakssystem med veksling av glukokortikoider og cytostatika ble foreslått av S. Ponticelli et al. (1984). I løpet av de første 3 dagene i den første behandlingsmåned injiseres intravenøs metylprednisolon (1000 mg) intravenøst og metylprednisolon daglig i en dose på 0,4 mg / kg i de neste 27 dagene, dvs. 28 mg med en kroppsvekt på 70 kg; I løpet av den andre behandlingsmåneden tar pasienten bare klorbutin i en svært høy dose på 0,2 mg / kg. 14 mg med en kroppsvekt på 70 kg. Denne 2-måneders syklusen gjentas 3 ganger; Den totale behandlingsvarigheten er 6 måneder.

[53], [54]

Seks måneders terapi med metylprednisolon og klorbutin ("PONTICELLI Scheme")

A. Måneder 1, 3, 5, 5

Metylprednisolon - 1000 mg intravenøst i 3 dager med påfølgende inntak av prednisolon i munnen, 0,5 mg / kg) - i 27 dager.

B. Måneder 2 nd, 4 th, 6 th

Klorbutin - 0,2 mg Dkgsut) - innen 30 dager

Anbefalinger:

Intravenøs metylprednisolon - en dose kan reduseres til 500 mg per puls hos pasienter med en kroppsvekt på mindre enn 50 kg.

Klorbutin - dosen skal reduseres til 0,1 mg / kght) med et hvite blodlegemer på mindre enn 5000 celler / mm ³ og eliminert fullstendig på et nivå på mindre enn 3000 celler / mm ³.

Mulige modifikasjoner

Klorbutin er vist i en dose på 0,1 mg / kg per dag:

• hos unge menn for å forhindre azoospermia;
• hos pasienter som utviklet leukopeni etter 1 måneders behandling.

I 1968 g. P.Kincaid-Smith foreslått å kombinere behandlingen av hurtig progressive glomerulonefritt immunsuppressive midler (prednison og cytotoksiske midler) med antikoagulanter (heparin, etterfulgt av erstatning warfarin) og antiblodplate (Dipyridamol 400 mg / dag). Senere ble denne kombinasjonen kalt 4-komponentskjemaet. Anvendt også tilsvarende ordninger, der i stedet for cyklofosfamid administreres hlorbutin. Videre er det tilveiebragt en modifisert ordning for 8 uker prednisolon 60 mg / dag, azatioprin 2 mg / kghsut) Dipyridamol 10 mg / kghsut), heparin - i en dose som forårsaker en dobling trombin tid. Deretter, i løpet av året fortsette behandling med azatioprin glomerulonefritt og dipyridamol i de samme doser som heparin fenilinom byttes ut (ved en dose som forårsaker en fordobling av protrombintiden). Lignende ordninger anbefales uten prednisolon.

Hos noen pasienter med langsom progressiv nyresvikt kan aggressiv behandling med kortikosteroider og / eller cytostatika forbedre nyrefunksjonen. Samtidig er pasienter med nedsatt nyrefunksjon mer følsomme overfor bivirkningen av immunosuppressive midler. I denne forbindelse bør behandling av glomerulonephritis kun brukes med realistiske sjanser til å få en forbedring.