Årsaker til og patogenese av forstyrrelser i seksuell utvikling

I henhold til etiologi og patogenese kan medfødte former for seksuelle utviklingsforstyrrelser deles inn i gonadale, ekstragonadale og ekstraføtale former. Blant de to første faller en stor andel på genetisk patologi. De viktigste genetiske faktorene i etiologien til former for medfødt patologi for seksuell utvikling er fravær av kjønnskromosomer, deres overskudd eller deres morfologiske defekter, som kan oppstå som følge av forstyrrelser i den meiotiske delingen av kromosomer (oogenese og spermiogenese) i foreldrenes kropp eller i tilfelle en defekt i delingen av det befruktede egget (zygoten) i de første stadiene av kløyvingen. I sistnevnte tilfelle forekommer "mosaikk"-varianter av kromosompatologi. Hos noen pasienter manifesterer genetiske defekter seg i form av autosomale genmutasjoner og gjenkjennes ikke ved lysmikroskopi av kromosomer. I gonadale former er gonademorfogenesen forstyrret, noe som er ledsaget av både patologi av testiklenes anti-Müllerske aktivitet og gonadens hormonelle (androgene eller østrogene) funksjon. Ekstragonadale faktorer for seksuelle utviklingsforstyrrelser inkluderer redusert vevsfølsomhet for androgener, som kan være assosiert med fravær eller utilstrekkelig antall reseptorer for dem, redusert aktivitet og enzymdefekter (spesielt 5-reduktase) som omdanner mindre aktive former for androgener til svært aktive, samt overproduksjon av androgener fra binyrebarken. Patogenetisk er alle disse formene for patologi assosiert med tilstedeværelsen av genubalanse som oppstår ved kromosomal patologi.

Ekstraføtale skadelige faktorer kan omfatte: bruk av medisiner av moren i de tidlige stadiene av svangerskapet, spesielt hormonelle medisiner som forstyrrer morfogenesen i reproduksjonssystemet, stråling, ulike infeksjoner og rusmidler.

Patologisk anatomi av seksuelle utviklingsforstyrrelser. Gonadal agenesi inkluderer to varianter - Shereshevsky-Turners syndrom og "rent" gonadal agenesisyndrom.

Hos pasienter med Shereshevsky-Turners syndrom finnes det 3 typer gonadal struktur, som tilsvarer graden av utvikling av de ytre kjønnsorganene.

Type I: hos personer med infantile ytre kjønnsorganer finnes bindevevstråder der eggstokkene vanligvis befinner seg. Livmoren er rudimentær. Rørene er tynne, trådformede, med en hypoplastisk slimhinne.

Type II: pasienter med tegn på maskulinisering av de ytre kjønnsorganene. Gonadene ligger også på eggstokkenes vanlige plassering. Utvendig ligner de strenger, men histologisk består de av en kortikal sone som ligner eggstokkbarken og en medullær sone hvor klynger av epitelceller – analoger av Leydig-celler – kan finnes. Elementer av mesonefrosen er ofte bevart i medulla. Strukturer som ligner tubuli i bitestikkelen finnes noen ganger i nærheten av rørene, dvs. det finnes underutviklede derivater av både Wolffian- og Müller-kanalene.

Gonader av type III-struktur er også lokalisert i eggstokkenes plassering, men de er større enn gonadestrengene, med tydelig skillbare kortikale og medullære soner. I den første finnes det i noen tilfeller primordiale follikler, i andre underutviklede sædkanaler uten lumen, foret med udifferensierte Sertoli-celler og, ekstremt sjelden, celler av samme kjønn. I det andre laget kan man finne elementer av gonadenettverket og klynger av Leydig-celler. Det finnes derivater av Wolffian- og Müller-kanalene, sistnevnte dominerer: livmoren

Leydig-celler opptrer i tide eller noe tidligere, men allerede fra det øyeblikket de differensieres, observeres diffus eller nodulær hyperplasi. Morfologisk skiller de seg ikke fra Leydig-celler hos friske mennesker, men Reinke-krystaller finnes ikke i dem, og lipofuscin akkumuleres tidlig.

Gonadale strenger hos pasienter med blandet testikulær dysgenesi har variert struktur: i noen tilfeller er de dannet av grovt fibrøst bindevev, i andre ligner de det interstitielle vevet i eggstokkbarken uten germinalstrukturer. Hos en liten andel av pasientene ligner gonadale strenger det interstitielle vevet i testikkelbarken, og inneholder enten kjønnsstrenger eller enkle sædkanaler uten gonocytter.

Kjertelcellene i dysgenetiske testikler kjennetegnes av høy aktivitet av steroidogenese-enzymer (NADP og NAD-tetrazoliumreduktaser, glukose-6-fosfatdehydrogenase, 3P-oksysteroiddehydrogenase, alkoholdehydrogenase). Kolesterol og dets estere finnes i cytoplasmaet til Leydig-celler. Som i alle steroidproduserende celler er det et omvendt forhold mellom aktiviteten til enzymer involvert i steroidogeneseprosesser og lipidinnholdet.

Omtrent 1/3 av pasienter i alle aldre utvikler svulster i testiklene og gonadale strengene, spesielt de som er lokalisert intraperitonealt, og som stammer fra kimceller. Sjeldnere dannes de hos personer med uttalt maskulinisering av de ytre kjønnsorganene og oppdages ved et uhell som et intraoperativt eller histologisk funn. Store svulster er ekstremt sjeldne. Hos mer enn 60 % av pasientene er de mikroskopiske i størrelse. I denne patologien forekommer to typer svulster fra kimceller: gonadoblastomer og dysgerminomer.

Hos de fleste pasienter dannes gonadoblastomer av både gonocytter og Sertoli-celler. Maligne varianter er ekstremt sjeldne. Alle gonadoblastomer inneholder enten høyt differensierte Leydig-celler eller deres forløpere. Noen svulster er dysgerminomer; i halvparten av tilfellene er de kombinert med gonadoblastomer av forskjellige strukturer. Lymfoid infiltrasjon av stroma er patognomonisk for dem. Maligne varianter er ekstremt sjeldne.

Klinefelters syndrom. Testiklene er kraftig redusert i størrelse, noen ganger utgjør de 10 % av testiklenes volum hos friske menn i samme alder: tette å ta på. Histologiske forandringer er spesifikke og reduseres til atrofisk degenerasjon av det rørformede apparatet. Sædkanaler er små, med umodne Sertoli-celler, uten kimceller. Bare i noen av dem kan spermatogenese observeres, og sjelden - spermiogenese. Deres særegne trekk er fortykkelse og sklerose av basalmembranen med gradvis utslettelse av hulrommet, samt hyperplasi av Leydig-celler, noe som er relativt på grunn av den lille størrelsen på gonadene. Antallet av disse cellene i gonaden er faktisk redusert, samtidig som deres totale volum avviker lite fra det i testiklene hos en frisk mann; dette forklares med hypertrofi av cellene og deres kjerner. Elektronmikroskopi skiller mellom fire typer Leydig-celler:

• Type I - uendret, ofte med Reinke-krystaller.
• Type II - atypisk differensierte små celler med polymorfe kjerner og sparsom cytoplasma med parakrystallinske inneslutninger; lipiddråper er sjeldne.
• Type III - rikelig vakuoliserte celler som inneholder et stort antall lipiddråper, men fattige på cellulære organeller.
• Type IV – umodne, med dårlig utviklede cellulære organeller. Mer enn 50 % er Leydig type II-celler, de minst vanlige er type IV-celler.

Deres morfologiske trekk bekrefter eksisterende ideer om forstyrrelser i funksjonell aktivitet, selv om det finnes bevis for at noen celler er hyperfunksjonelle. Med alderen er deres fokale hyperplasi så uttalt at det noen ganger virker som om adenomer er tilstede. I den siste fasen av sykdommen degenererer testiklene og blir hyaliniserte.

Ufullstendig maskuliniseringssyndrom. Gonadene er plassert ekstraabdominalt. Sædkanalerne er store, og spermatogene elementer som er i stand til reproduksjon og differensiering finnes ofte i dem, selv om spermatogenesen aldri slutter med spermiogenesen. I androidformen observeres sjelden hyperplasi av Leydig-celler, som, i likhet med testikulært feminiseringssyndrom (TFS), er preget av en defekt i 3beta-oksysteroiddehydrogenase. Tilsynelatende gir et tilstrekkelig antall Leydig-celler og deres høye funksjonelle aktivitet, til tross for forstyrrelsen i biosyntesens natur, fortsatt tilstrekkelig androgen aktivitet i testiklene. I følge våre data dannes det ikke svulster i gonadene til disse pasientene.

Testikkelfeminiseringssyndrom. Histologisk viser testiklene fortykkelse av tunica albuginea, tilstedeværelse av et stort antall ganske store sædkanaler med en fortykket og hyalinisert basalmembran. Epitelet deres er representert av Sertoli-celler og kjønnsceller. Utviklingsgraden av førstnevnte avhenger av antallet og tilstanden til germinalelementene: i nærvær av et relativt stort antall spermatogonier er Sertoli-cellene overveiende høyt differensierte; i fravær av gonocytter dannes spermatider svært sjelden. Den kjertellignende komponenten av gonaden er representert av typiske Leydig-celler, ofte betydelig hyperplastiske. Cytoplasmaet til disse cellene inneholder ofte lipofuscin. I den ufullstendige formen av syndromet er Leydig-cellehyperplasi tilstede hos mer enn halvparten av pasientene. Cellene i begge variantene av syndromet er preget av høy aktivitet av enzymer som sikrer steroidogeneseprosessene: alkoholdehydrogenase, glukose-6-fosfatdehydrogenase, NADP og NAD-tetrazoliumreduktaser. Imidlertid er aktiviteten til det mest spesifikke enzymet for steroidogenese - 3beta-oksysteroiddehydrogenase - kraftig redusert, noe som åpenbart indikerer et brudd på et av de tidlige stadiene av androgenbiosyntesen. En defekt av 17-ketosteroidreduktase kan observeres, hvis fravær fører til et brudd på testosterondannelsen. Elektronmikroskopisk karakteriseres Leydig-celler som aktivt fungerende steroidprodusenter.

Svulster i testiklene forekommer kun i fullstendig form av STF. Kilden deres er det rørformede apparatet. Den første fasen av svulstutviklingen er nodulær hyperplasi av sædkanaler, som ofte er multifokal. I slike gonader dannes adenomer av sertoliomtypen med egen kapsel (tubulære adenomer). Leydig-celler er ofte lokalisert i hyperplasifokusene og i adenomene. I noen tilfeller dannes arrhenoblastomer med trabekulær eller blandet struktur. Svulster er vanligvis godartede, selv om ondartede sertoliomer og gonadoblastomer er beskrevet. Det er imidlertid en oppfatning at svulster i STF bør klassifiseres som hamartomer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]