Årsaker og patogenese av polycystiske ovarier

Årsaken til og patogenesen til polycystisk ovariesyndrom er ukjent. Den tidlige ideen om den ledende rollen til tunica albuginea sklerose i patogenesen, som hindrer eggløsning, har blitt avvist, siden alvorlighetsgraden har vist seg å være et androgenavhengig symptom.

En av de viktigste patogenetiske leddene ved polycystisk ovariesyndrom, som i stor grad bestemmer det kliniske bildet av sykdommen, er hyperandrogenisme av ovarieopprinnelse, assosiert med et brudd på gonadotropisk funksjon. Tidlige studier av nivået av androgener, eller mer presist deres metabolitter i form av totale og fraksjonelle 17-ketosteroider (17-KS), viste deres betydelige spredning ved polycystisk ovariesyndrom, fra normale verdier til moderat forhøyede. Direkte bestemmelse av androgener i blodet (testosteron - T, androstendion - A) ved hjelp av radioimmunologisk metode viste deres konstante og pålitelige økning.

På 1960-tallet utførte en rekke forskere arbeid med å studere steroidogenese i eggstokkvev in vitro. Ved inkubasjon av eggstokkseksjoner fra polycystiske eggstokker med merket A oppdaget VB Mahesh og RB Greenblatt overdreven akkumulering av dehydropyandrosteron (DHEA). Når A ble tilsatt inkubatet, ble det raskt omdannet til østrogener, og etter tilsetning av koriongonadotropin økte DHEA-nivået.

GF Erickson viste at både i polycystiske eggstokker og normale eggstokker forekommer overdreven dannelse av testosteron (T) og androgener (A) i små modne follikler som ikke har nådd 6 mm i diameter, siden granulosacellene i disse folliklene ennå ikke har nådd modenhet og aromataseaktivitet ikke har manifestert seg. I følge Falks bicellulære teori syntetiseres østrogener i to stadier i to grupper av celler: i theca interna folliculi utføres syntesen hovedsakelig til nivået av testosteron og A, og aromatiseringen av disse til østrogener (E2 og E1) skjer i granulosa. I følge GF Erickson et al. har granulosaceller i store follikler hos friske kvinner og kvinner med polycystiske eggstokker samme aromataseaktivitet og aromatiserer T og A til E2 og E1 i like mengder. Aromataseaktiviteten til granulosacellene er under kontroll av hypofysen FSH. I tillegg viste K. Savard, BF Rice at både i friske og polycystiske eggstokker er testosteron et unikt produkt av stroma, og ved hyperplasi som følge av hyperstimulering av luteiniserende hormon er overskuddet av testosteron i blodet ganske forståelig. En ytterligere kilde til androgener i kvinnekroppen kan være perifer metabolisme.

De fleste forskere finner forhøyede nivåer av luteiniserende hormon, fravær av eggløsningstopp, normale eller reduserte nivåer av FSH ved polycystisk ovariesyndrom. I dette tilfellet er LH/FSH-forholdet alltid forstyrret mot overvekt av luteiniserende hormon. Forstyrrelse i gonadotropisk regulering er ikke begrenset til nivået i hypothalamus-hypofysesystemet. AD Dobracheva avdekket forstyrrelse i intraovariansk interaksjon mellom luteiniserende hormon og reseptoren, dvs. i den første fasen av gonadotropisk regulering. Det ble funnet en korrelasjon mellom nivået av ovarielt T og kjennetegnene ved binding av merket luteiniserende hormon i eggstokkenes interstitielle vev. Forhøyede nivåer av LH er imidlertid kanskje ikke assosiert med primære hypothalamiske lidelser, men er forårsaket av primær hyperandrogenisme.

Det er dermed ikke hyperandrogenisme i seg selv som fører til en økning i nivået av luteiniserende hormon, men et overskudd av E2 dannet som et resultat av perifer metabolisme (spesielt i fettvev) av androgener til østrogener (A-E1). Østron (E1) sensibiliserer hypofysen for LH-RH, noe som resulterer i økt utskillelse av luteiniserende hormon.

Eggløsningstoppen for sistnevnte er fraværende. Sensibilisering av hypofysen for LH-RH bekreftes av en test med luteiniserende hormon 100 mcg intravenøst, som avslører en hyperergisk respons av luteiniserende hormon, men ikke FSH. Høye nivåer av luteiniserende hormon forårsaker hyperplasi av ovariestroma, noe som fører til økt syntese av ovarie-androgener. I tillegg er theca interna folliculi under anovulasjonsforhold og utilstrekkelig modning av granulosaceller også en kilde til androgener.

Mekanismen kan starte i prepubertalperioden, adrenarken, når det er en økning i binyrenes androgener uavhengig av ACTH-sekresjon, siden det ikke er noen parallell økning i kortisolsekresjon på dette tidspunktet. Økte androgennivåer kan føre til en økning i estraglandulær østrogenproduksjon, som igjen vil forårsake en økning i LH/FSH. Det androgene grunnlaget for dette syndromet flyttes deretter fra binyrene til eggstokkene.

Binyrenes rolle i patogenesen til polycystisk ovariesyndrom er ikke begrenset til binyreperioden. Tallrike forsøk på å tydelig differensiere binyre- og ovariebidraget fra androgener ved hjelp av suppresjons- og stimuleringstester, samt selektiv kateterisering av eggstokk- og binyrevener, har ikke gitt noen resultater. Omtrent 20 % av pasienter med polycystisk ovariesyndrom har et økt nivå av 17-KS-utskillelse, men det bør understrekes at denne indikatoren hovedsakelig gjenspeiler innholdet av DHEA og A, og ikke testosteron.

DHEA og dets sulfat er de viktigste binyre-androgenene. Deres undertrykkelse av deksametason hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom indikerer binyrebarkgeneris av hyperandrogenisme. Nivåene av T (testosteron), A og 17-OH-progesteron undertrykkes svakt av deksametason, noe som indikerer deres ovarielle opprinnelse. Disse studiene antyder, men fastslår ikke nøyaktig, at hyperandrogenisme hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom er blandet - binyre og ovarie. Hos noen pasienter med polycystisk ovariesyndrom ble det påvist binyrehyperplasi. ML Leventhal indikerer at betydelig utskillelse av androgener fra polycystiske ovarier kan føre til delvis blokkering av lip-hydroksylase-enzymsystemet hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom. Disse funnene er basert på en større økning i dehydroepiandrosteron (DHEA), 17-pregnenolon, progesteron og 17-OH-progesteron hos pasienter med dette syndromet som respons på langvarig ACTH-stimulering. Mange forfattere konkluderer med at kombinert hyperandrogenisme - ovarie og binyre - forekommer ved polycystisk ovariesyndrom.

En annen viktig patogenetisk kobling i virilisering hos kvinner er en endring i bindingen av androgener av testosteron-østradiolbindende globulin (TEBG). Hormoner overføres fra kilden til destinasjonen i bundet form. TEBG syntetiseres i leveren, den relative molekylvekten er omtrent 100 000. Den høyeste bindingskapasiteten til TEBG ble funnet for DNT (tre ganger høyere enn for T, og 9 ganger høyere enn for E2). A og DHEA binder seg ikke til TEBG. Konsentrasjonen av testosteron-østradiolbindende globulin i plasmaet til voksne kvinner er 2 ganger høyere enn hos menn. Denne forskjellen skyldes det faktum at produksjonen stimuleres av østrogener og undertrykkes av androgener. Derfor har kvinner med hyperandrogenisme en lavere konsentrasjon av TEBG enn friske kvinner. Graden av biologisk aktivitet til androgener bestemmes av nivået av frie steroider (steroider bundet til TEBG er biologisk inaktive).

Det bør huskes at overskudd av glukokortikoider, overskudd av STH og mangel på skjoldbruskkjertelhormoner også fører til en reduksjon i konsentrasjonen av dette globulinet.

Skjoldbruskkjertelhormoner er de eneste hormonene, bortsett fra E2, som stimulerer produksjonen av TESG.

I de senere år har det blitt funnet at pasienter med polycystiske eggstokker har hyperprolaktinemi i 20–60 % av tilfellene, noe som tyder på dopaminerge abnormaliteter i hypothalamus-hypofyse-ovariesystemet. Det er en oppfatning at høye prolaktinnivåer kan forsterke adrenal hyperandrogenisme. ME Quigley fant en kraftig reduksjon i forhøyede LH-nivåer etter administrering av dopamin (DA), dvs. pasienter med polycystiske eggstokker hadde økt følsomhet for luteiniserende hormon for den hemmende effekten av DA. Dataene som er innhentet indikerer at en økning i LH-nivåer kan være assosiert med en lavere endogen dopaminerg effekt på luteiniserende hormonsekresjon hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom. Nyere studier har vist at overproduksjon av beta-endorfin kan spille en rolle i patogenesen til polycystisk ovariesyndrom, spesielt i nærvær av triaden: amenoré - fedme - hyperandrogenisme.

Som SS C. Yen påpekte, finnes det rapporter om at syndromet kan manifestere seg som en sykdom som er arvet på en dominant måte og knyttet til X-kromosomet. Hos noen pasienter ble det observert at den lange armen på X-kromosomet forsvant, mosaikk. De fleste pasienter med polycystisk ovariesyndrom har imidlertid en normal karyotype på 46/XX.

Av spesiell interesse er undergruppen av pasienter med polycystisk ovariesyndrom i familier med ovariell hypertekose (tekomatose), som ofte er vanskelig å skille klinisk fra polycystisk ovariesyndrom. Familiære former av denne sykdommen indikerer genetiske lidelser. Samtidig har insulinets rolle i patogenesen av tekomatose blitt identifisert de siste årene. RL Barbieri viste at det er en nær sammenheng mellom hyperandrogenisme og hyperinsulinemi. Insulin kan være involvert i ovariell steroidogenese hos mennesker. I inkubater av ovariell stroma fra friske kvinner fungerte LH pluss insulin som agonister, og stimulerte produksjonen av A og T.

Patologisk anatomi. Hos de fleste kvinner med Stein-Leventhal syndrom beholder eggstokkene sin normale eggform. Bare hos et lite antall pasienter får de en uvanlig "pølseformet" form. De er større enn eggstokkene hos friske kvinner i samme alder: hos kvinner under 30 år økes eggstokkvolumet med 1,5–3 ganger, og hos pasienter eldre enn denne alderen – med 4–10 ganger. De største eggstokkene er hos kvinner med stromal ovarietekomatose. Forstørrelsen er bilateral, symmetrisk, sjelden ensidig eller asymmetrisk. Hos et lite antall pasienter overstiger ikke eggstokkene normen i størrelse. Overflaten deres er glatt, perlemorsaktig, ofte med et uttalt vaskulært mønster. Disse eggstokkene kjennetegnes av sin uvanlige tetthet. Snittet viser et variabelt antall cystisk endrede follikler, med en diameter på 0,2 til 1 cm. Ved stromal ovarietekomatose er de cystisk endrede folliklene små, tallrike og anordnet i form av et halskjede under kapselen. Hulrommet deres er fylt med gjennomsiktig, noen ganger hemoragisk innhold. Barken er utvidet. De dypeste lagene er gulaktige. I andre tilfeller av polycystisk ovariesyndrom er eggstokkvevet hvit marmor.

Histologisk er fortykkelse og sklerose av proteinskallet og den overfladiske delen av cortex karakteristisk. Kapseltykkelsen kan nå 500–600 nm, som er 10–15 ganger større enn normalt. I cortex er antallet primordiale follikler som er karakteristiske for alder, i de fleste tilfeller bevart. Follikler i forskjellige modningsstadier forekommer også. Antrale follikler er oftest utsatt for cystisk atresi. Noen modne follikler, som cystisk endrede, gjennomgår også en fase med fibrøs atresi, men sjeldnere enn hos friske kvinner. De fleste cystisk atretiske follikler vedvarer. Slik skiller eggstokkene til pasienter med Stein-Leventhal syndrom seg først og fremst fra eggstokkene til friske kvinner og fra polycystiske eggstokker av andre etiologier. Vedvarende cystiske follikler forårsaker, sammen med hypertrofi av cortex og fortykkelse av proteinbelegget, en økning i eggstokkenes masse og størrelse. Cystiske follikler varierer i størrelse og morfologiske trekk ved deres indre skall (theca externa). Hos mer enn halvparten av pasientene, inkludert de med stromal tekomatose, har noen av de cystiske folliklene utilstrekkelig differensierte theca interna, dannet av fibroblastlignende celler som ligner cellene i det ytre skallet (theca externa) av follikkelen. I motsetning til sistnevnte er de imidlertid noe forstørrede, med tydeligere grenser. Disse cellene er plassert med sin lange akse vinkelrett på follikkelhulrommet, i motsetning til cellene i det ytre skallet. Blant dem finnes det noen få hypertroferte epiteloide tecalceller.

En annen type indre skall er intakt, som i modne follikler, dannet av 3–6, noen ganger 6–8 rader med runde, polygonale tekalceller. Cystiske follikler med denne typen indre skall finnes oftest hos pasienter med hyperandrogenisme av binyrebarkopprinnelse, selv om de er tilstede i varierende mengder hos alle pasienter.

I prosessen med cystisk atresi atrofierer ofte den indre thecaen, og erstattes enten av hyalinisert bindevev eller av celler fra det omkringliggende eggstokk-"stroma". Slike follikler finnes i varierende mengder hos alle pasienter. Markert hyperplasi av den indre slimhinnen i cystiske follikler, som forårsaker hypertrofi, forekommer kun hos pasienter med stromal tekomatose i eggstokkene. Slike indre thekaer dannes av 6-8-12 rader med store epiteloide celler med lett skummende cytoplasma og store kjerner. Slike celler er arrangert i søyler som ligner søylene i den fascikulære zonaen i binyrebarken. I eggstokker med stromal tekomatose vedvarer hypertrofiert indre theka selv ved fibrøs atresi i folliklene.

Tidlig atresi av modne follikler er årsaken til fraværet av eggløsningsklare follikler, og som et resultat er corpora lutea og corpora alba ekstremt sjeldne. Men hvis spontan eggløsning oppstår, dannes et corpus luteum, hvis reverserte utvikling skjer saktere enn hos friske kvinner. Ofte vedvarer corpora lutea som har gjennomgått ufullstendig involusjon lenge, i likhet med corpora alba. Bruk av klomifen, gonadotropiner, steroider og andre legemidler for behandling av Stein-Leventhal syndrom og for eggløsningsstimulering er ofte ledsaget av multippel eggløsning og dannelse av corpora lutea-cyster. Derfor har corpora lutea og/eller corpora lutea-cyster de siste årene blitt funnet ganske ofte i resektert eggstokkvev hos pasienter med Stein-Leventhal syndrom (polycystiske eggstokker). I dette tilfellet forstyrrer ikke det fortykkede og sklerose proteinskallet eggløsningen.

Det interstitielle vevet i ovariebarken ved Stein-Leventhal syndrom (polycystiske eggstokker) er mer massivt enn hos eggstokkene hos friske kvinner. Proliferative forandringer som forårsaker overdreven utvikling forekommer tilsynelatende i de tidlige stadiene av sykdommen. Bare i eggstokker med stromal tekomatose er det en konstant økt proliferasjon av interstitielle vevsceller, noe som resulterer i nodulær eller diffus kortikal stromal hyperplasi. Det er dette som forårsaker en betydelig økning i størrelsen på eggstokkene hos pasienter med stromal tekomatose. De viser også transformasjon av interstitielle vevsceller til epiteloide, lik tekalceller, og akkumulering av lipider i cytoplasmaet deres, inkludert kolesterol i fri og bundet form. Slike polygonale celler med cytoplasma vakuolisert i varierende grad er spredt enkeltvis eller i reir blant de spindelformede cellene i det interstitielle vevet, og danner tekomatosefokus av varierende størrelse. Overfloden av cytoplasmatiske lipider forårsaker den gulaktige fargen på tekomatoseområdene.

Det interstitielle vevet er også utsatt for atrofiske og sklerotiske forandringer, som hovedsakelig er fokale av natur.

I prosessen med cystisk atresi degenererer og eksfolierer follikulærepitelet, noe som fører til at de fleste slike follikler mister granulosalaget. Unntaket er cystiske follikler med en utilstrekkelig differensiert indre membran: de beholder alltid opptil 2-3 rader med follikulære celler.

Ifølge histokjemiske studier av ME Bronstein et al. (1967, 1968) finnes de samme enzymene som sikrer biosyntesen av steroider i eggstokkene til pasienter med Stein-Leventhal syndrom som i eggstokkene til friske kvinner, nemlig 3-beta-oksysteroiddehydrogenase, NAD- og NADP-tetrazoliumreduktaser, glukose-6-fosfatdehydrogenase, alkyldehydrogenase, etc. Aktiviteten deres er ganske sammenlignbar med aktiviteten til de tilsvarende enzymene i eggstokkene til friske kvinner.

Hyperproduksjonen av androgener av ovariell opprinnelse observert ved Stein-Leventhal syndrom (polycystiske eggstokker) er derfor primært forårsaket av tilstedeværelsen av overskudd av androgenproduserende celler i eggstokkene på grunn av deres vedvarende cystisk og fibrøs atresi i folliklene. Stromale tekalceller i tekomatosefokus bidrar betydelig til hyperproduksjonen av androgener fra eggstokkvev, noe som også er immunhistokjemisk bevist. Sklerotiske forandringer observert i eggstokkene hos pasienter med Stein-Leventhal syndrom (sklerose av tunica albuginea, interstitielt vev, karvegger) er sekundære. De, i likhet med sykdommens varicosemanifestasjoner, er forårsaket av hyperandrogenisme og er dens manifestasjon.