Antihypoksiske midler

Antihypoksanter er legemidler som kan forhindre, redusere eller eliminere manifestasjonene av hypoksi ved å opprettholde energimetabolismen i en modus som er tilstrekkelig til å bevare cellens struktur og funksjonelle aktivitet på minst nivået av det tillatte minimum.

En av de universelle patologiske prosessene på cellenivå under alle kritiske tilstander er hypoksisk syndrom. Ved kliniske tilstander er "ren" hypoksi sjelden, oftest kompliserer det forløpet av den underliggende sykdommen (sjokk, massivt blodtap, respirasjonssvikt av ulik opprinnelse, hjertesvikt, komatøse tilstander, kolaptoide reaksjoner, fosterhypoksi under graviditet, fødsel, anemi, kirurgiske inngrep, etc.).

Begrepet «hypoksi» refererer til tilstander der tilførselen av O2 til eller bruken av O2 i en celle er utilstrekkelig til å opprettholde optimal energiproduksjon.

Energimangel, som ligger til grunn for enhver form for hypoksi, fører til kvalitativt ensartede metabolske og strukturelle endringer i ulike organer og vev. Irreversible endringer og celledød under hypoksi er forårsaket av forstyrrelser i mange metabolske veier i cytoplasma og mitokondrier, forekomst av acidose, aktivering av oksidasjon av frie radikaler, skade på biologiske membraner, som påvirker både lipid-dobbeltlaget og membranproteiner, inkludert enzymer. Samtidig forårsaker utilstrekkelig energiproduksjon i mitokondrier under hypoksi utviklingen av ulike ugunstige endringer, som igjen forstyrrer mitokondrienes funksjoner og fører til enda større energimangel, som til slutt kan forårsake irreversibel skade og celledød.

Brudd på cellulær energihomeostase som en nøkkelkobling i dannelsen av hypoksisk syndrom utfordrer farmakologien til å utvikle midler som normaliserer energimetabolismen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Hva er antihypoksanter?

De første svært effektive antihypoksantene ble laget på 60-tallet. Det første legemidlet av denne typen var gutimin (guanyltiourea). Ved modifisering av gutiminmolekylet ble den spesielle betydningen av tilstedeværelsen av svovel i sammensetningen vist, siden erstatning med O2 eller selen fullstendig fjernet den beskyttende effekten av gutimin under hypoksi. Derfor gikk videre forskning langs veien for å lage svovelholdige forbindelser og førte til syntesen av et enda mer aktivt antihypoksant amtizol (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Administrering av amtizol i løpet av de første 15–20 minuttene etter massivt blodtap førte i forsøket til en reduksjon i oksygengjelden og en ganske effektiv aktivering av beskyttende kompensasjonsmekanismer, noe som bidro til bedre toleranse for blodtap mot bakgrunnen av en kritisk reduksjon i volumet av sirkulerende blod.

Bruk av amtizol under kliniske forhold tillot oss å trekke en lignende konklusjon om viktigheten av tidlig administrering for å øke effektiviteten av transfusjonsbehandling ved massivt blodtap og forhindre alvorlige lidelser i vitale organer. Hos slike pasienter, etter bruk av amtizol, økte motorisk aktivitet tidlig, dyspné og takykardi reduserte, og blodstrømmen returnerte til normal. Det er verdt å merke seg at ingen av pasientene hadde purulente komplikasjoner etter operasjonen. Dette skyldes amtizols evne til å begrense dannelsen av posttraumatisk immundepresjon og redusere risikoen for infeksjonskomplikasjoner ved alvorlige mekaniske skader.

Amtizol og gutimin forårsaker uttalte beskyttende effekter mot respiratorisk hypoksi. Amtizol reduserer oksygentilførselen til vev og forbedrer dermed tilstanden til opererte pasienter, øker deres motoriske aktivitet i de tidlige stadiene av den postoperative perioden.

Gutimin viser en klar nefrobeskyttende effekt ved renal iskemi i eksperimenter og kliniske studier.

Dermed vil det eksperimentelle og kliniske materialet danne grunnlaget for de følgende generelle konklusjonene.

1. Legemidler som gutimin og amtizol har en reell beskyttende effekt ved oksygenmangel av ulik opprinnelse, noe som skaper grunnlaget for vellykket implementering av andre typer terapi, hvis effektivitet øker mot bakgrunnen av bruk av antihypoksantia, noe som ofte er av avgjørende betydning for å bevare pasientens liv i kritiske situasjoner.
2. Antihypoksanter virker på cellenivå, ikke på systemisk nivå. Dette uttrykkes i evnen til å opprettholde funksjonene og strukturen til ulike organer under regional hypoksi, og påvirker kun individuelle organer.
3. Klinisk bruk av antihypoksanter krever en grundig studie av mekanismene for deres beskyttende virkning for å avklare og utvide indikasjonene for bruk, utvikling av nye, mer aktive legemidler og mulige kombinasjoner.

Virkningsmekanismen til gutimin og amtizol er kompleks og ikke fullt ut forstått. En rekke faktorer er viktige for implementeringen av den antihypoksiske effekten av disse legemidlene:

1. En reduksjon i kroppens (organets) oksygenbehov, som tilsynelatende er basert på økonomisk bruk av oksygen. Dette kan være en konsekvens av undertrykkelsen av ikke-fosforylerende oksidasjonstyper; spesielt er det fastslått at gutimin og amtizol er i stand til å undertrykke mikrosomale oksidasjonsprosesser i leveren. Disse antihypoksantene hemmer også oksidasjonsreaksjoner med frie radikaler i forskjellige organer og vev. O2-økonomisering kan også forekomme som et resultat av en total reduksjon i respirasjonskontroll i alle celler.
2. Opprettholdelse av glykolyse under forhold med rask selvbegrensning under hypoksi på grunn av akkumulering av overflødig laktat, utvikling av acidose og uttømming av NAD-reserven.
3. Opprettholdelse av mitokondriestruktur og -funksjon under hypoksi.
4. Beskyttelse av biologiske membraner.

Alle antihypoksanter påvirker oksidasjonsprosesser med frie radikaler og det endogene antioksidantsystemet i større eller mindre grad. Denne effekten består av direkte eller indirekte antioksidantvirkning. Indirekte virkning er iboende i alle antihypoksanter, mens direkte virkning kan være fraværende. Indirekte, sekundær antioksidantvirkning følger av hovedvirkningen til antihypoksanter - opprettholdelse av et tilstrekkelig høyt energipotensial i celler med O2-mangel, som igjen forhindrer negative metabolske endringer, som til slutt fører til aktivering av oksidasjonsprosesser med frie radikaler og hemming av antioksidantsystemet. Amtizol har både indirekte og direkte antioksidantvirkninger, mens gutimin har en mye svakere direkte effekt.

Et visst bidrag til antioksidanteffekten kommer også fra gutimins og amtizols evne til å hemme lipolyse og dermed redusere mengden frie fettsyrer som kan gjennomgå peroksidasjon.

Den generelle antioksidanteffekten av disse antihypoksantene manifesteres av en reduksjon i akkumuleringen av lipidhydroperoksider, dienkonjugater og malondialdehyd i vev; reduksjonen i innholdet av redusert glutation og aktiviteten til superoksiddismutase og katalase hemmes også.

Resultatene fra eksperimentelle og kliniske studier indikerer dermed utsiktene for å utvikle antihypoksina. For tiden er det laget en ny doseringsform av amtizol i form av et frysetørket preparat i hetteglass. Så langt er det bare noen få preparater som brukes i medisinsk praksis med antihypoksisk virkning, kjent over hele verden. For eksempel beskrives trimetazidin (preduktal fra Servier) som det eneste antihypoksinet som konsekvent viser beskyttende egenskaper i alle former for iskemisk hjertesykdom, og som ikke er dårligere enn eller bedre i aktivitet enn de mest effektive kjente antihypoksimidlene i førstelinjebehandling (nitrater, ß-blokkere og kalsiumantagonister).

Et annet velkjent antihypoksant er en naturlig elektronbærer i respirasjonskjeden, cytokrom c. Eksogent cytokrom c er i stand til å samhandle med cytokrom-c-mangelfulle mitokondrier og stimulere deres funksjonelle aktivitet. Cytokrom cs evne til å trenge inn i skadede biologiske membraner og stimulere energiproduksjonsprosesser i cellen er et veletablert faktum.

Det er viktig å merke seg at biologiske membraner under normale fysiologiske forhold er dårlig permeable for eksogent cytokrom c.

En annen naturlig komponent i den mitokondrielle respirasjonskjeden, ubikinon (ubinon), begynner også å bli brukt i medisinsk praksis.

Antihypoksanten olifen, et syntetisk polykinon, blir også introdusert i praksis. Olifen er effektivt ved patologiske tilstander med hypoksisk syndrom, men en sammenlignende studie av olifen og amtizol har vist større terapeutisk aktivitet og sikkerhet for amtizol. Antihypoksanten mexidol, et suksinat av antioksidanten emoxypin, er blitt utviklet.

Noen representanter for gruppen av såkalte energigivende forbindelser har uttalt antihypoksisk aktivitet, først og fremst kreatinfosfat, som gir anaerob resyntese av ATP under hypoksi. Kreatinfosfatpreparater (neoton) i høye doser (ca. 10–15 g per 1 infusjon) har vist seg nyttige ved hjerteinfarkt, kritiske hjerterytmeforstyrrelser og iskemisk hjerneslag.

ATP og andre fosforylerte forbindelser (fruktose-1,6-difosfat, glukose-1-fosfat) viser lav antihypoksisk aktivitet på grunn av nesten fullstendig defosforylering i blodet og inntreden i celler i en energisk devaluert form.

Antihypoksisk aktivitet bidrar absolutt til de terapeutiske effektene av piracetam (nootropil), brukt som et metabolsk terapimiddel med praktisk talt ingen toksisitet.

Antallet nye antihypoksanter som foreslås for studier øker raskt. N. Yu. Semigolovsky (1998) gjennomførte en sammenlignende studie av effektiviteten til 12 innenlandske og utenlandske antihypoksanter i kombinasjon med intensiv behandling for hjerteinfarkt.

Antihypoksisk effekt av legemidler

Oksygenforbrukende vevsprosesser anses som et mål for virkningen av antihypoksantia. Forfatteren påpeker at moderne metoder for medikamentell forebygging og behandling av både primær og sekundær hypoksi er basert på bruk av antihypoksantia som stimulerer oksygentransport til vev og kompenserer for negative metabolske endringer som oppstår under oksygenmangel. En lovende tilnærming er basert på bruk av farmakologiske legemidler som kan endre intensiteten av oksidativ metabolisme, noe som åpner for muligheten for å kontrollere prosessene for oksygenutnyttelse av vev. Antihypoksantia - benzopamin og azamopin har ikke en deprimerende effekt på mitokondrielle fosforyleringssystemene. Tilstedeværelsen av en hemmende effekt av de studerte stoffene på LPO-prosesser av ulik art lar oss anta påvirkningen av forbindelser i denne gruppen på felles ledd i kjeden av radikaldannelse. Det er også mulig at antioksidanteffekten er assosiert med en direkte reaksjon av de studerte stoffene med frie radikaler. I konseptet med farmakologisk beskyttelse av membraner under hypoksi og iskemi spiller hemming av LPO-prosesser utvilsomt en positiv rolle. Først og fremst forhindrer opprettholdelse av antioksidantreserven i cellen oppløsning av membranstrukturer. Som et resultat bevares den funksjonelle aktiviteten til mitokondrieapparatet, noe som er en av de viktigste betingelsene for å opprettholde levedyktigheten til celler og vev under sterke, deenergiserende effekter. Bevaring av membranorganisasjonen vil skape gunstige forhold for diffusjonsstrømmen av oksygen i retning av interstitiell væske - cellecytoplasma - mitokondrier, noe som er nødvendig for å opprettholde optimale konsentrasjoner av O2 i sonen for interaksjon med cygochrome. Bruk av antihypoksantia benzomopin og gutimin økte overlevelsen til dyr etter klinisk død med henholdsvis 50 % og 30 %. Legemidlene ga mer stabil hemodynamikk i perioden etter gjenoppliving, og bidro til en reduksjon i innholdet av melkesyre i blodet. Gutimin hadde en positiv effekt på det initiale nivået og dynamikken til de studerte parametrene i restitusjonsperioden, men mindre uttalt enn benzomopin. Resultatene indikerer at benzomopin og gutimin har en forebyggende beskyttende effekt mot død fra blodtap og bidrar til en økning i overlevelsen til dyr etter 8 minutter med klinisk død. Når man studerte den teratogene og embryotoksiske aktiviteten til det syntetiske antihypoksanten - benzomopin - var en dose på 208,9 mg/kg kroppsvekt fra 1. til 17. dag av svangerskapet delvis dødelig for drektige hunner. Forsinkelsen i embryoutviklingen er åpenbart forbundet med den generelle toksiske effekten på moren av en høy dose antihypoksanten. Dermed ble benzomopin, når det ble administrert oralt til drektige rotter i en dose på 209,0 mg/kg i perioden fra 1. til 17. eller fra 7. til 15. dag av svangerskapet,fører ikke til en teratogen effekt, men har en svak potensiell embryotoksisk effekt.

Den antihypoksiske effekten av benzodiazepinreseptoragonister har blitt demonstrert i forskning. Senere klinisk bruk av benzodiazepiner har bekreftet deres høye effektivitet som antihypoksantia, selv om mekanismen for denne effekten ikke er klarlagt. Eksperimentet har vist tilstedeværelsen av reseptorer for eksogene benzodiazepiner i hjernen og noen perifere organer. I forsøk på mus forsinker diazepam tydelig utviklingen av respirasjonsrytmeforstyrrelser, forekomsten av hypoksiske kramper og øker forventet levealder hos dyr (ved doser på 3; 5; 10 mg/kg - forventet levealder i hovedgruppen var henholdsvis 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 og 65 ± 8,2 min, i kontrollgruppen 20 ± 1,2 min). Det antas at den antihypoksiske effekten av benzodiazepiner er assosiert med benzodiazepinreseptorsystemet, uavhengig av GABAergisk kontroll, i det minste av GABA-type reseptorer.

En rekke moderne studier har overbevisende vist den høye effektiviteten til antihypoksanter i behandlingen av hypoksisk-iskemisk hjerneskade ved en rekke graviditetskomplikasjoner (alvorlige former for gestose, føtoplacental insuffisiens, etc.), samt i nevrologisk praksis.

Regulatorer som har en uttalt antihypoksisk effekt inkluderer stoffer som:

• fosfolipasehemmere (mekaprin, klorokin, batametason, ATP, indometacin);
• cyklooksygenasehemmere (som omdanner arakidonsyre til mellomprodukter) - ketoprofen;
• tromboksansyntesehemmer - imidazol;
• aktivator av prostaglandinsyntese PC12-cinnarizin.

Korrigering av hypoksiske lidelser bør utføres på en omfattende måte ved bruk av antihypoksantia, som påvirker ulike ledd i den patologiske prosessen, først og fremst på de innledende stadiene av oksidativ fosforylering, som i stor grad lider av mangel på høyenergisubstrater som ATP.

Det er nettopp opprettholdelsen av ATP-konsentrasjonen på nevronnivå under hypoksiske forhold som blir spesielt viktig.

Prosessene der ATP er involvert kan deles inn i tre påfølgende stadier:

1. membrandepolarisering, ledsaget av inaktivering av Na, K-ATPase og en lokal økning i ATP-innhold;
2. utskillelse av mediatorer, der aktivering av ATPase og økt ATP-forbruk observeres;
3. ATP-forbruk, kompenserende aktivering av resyntesesystemet, som er nødvendig for membranrepolarisering, fjerning av Ca fra nevronterminaler og gjenopprettingsprosesser i synapser.

Dermed sikrer tilstrekkelig ATP-innhold i nevrale strukturer ikke bare tilstrekkelig progresjon av alle stadier av oksidativ fosforylering, men også energibalansen i cellene og tilstrekkelig funksjon av reseptorer, og til slutt opprettholdelsen av integrerende og nevrotrofisk aktivitet i hjernen, noe som er en oppgave av primær betydning under alle kritiske forhold.

Under alle kritiske forhold påvirker effektene av hypoksi, iskemi, mikrosirkulasjonsforstyrrelser og endotoksemi alle sfærer av kroppens livsstøtte. Enhver fysiologisk funksjon i kroppen eller patologisk prosess er et resultat av integrerende prosesser, der nerveregulering er av avgjørende betydning. Homeostase opprettholdes av de høyere kortikale og vegetative sentrene, den retikulære dannelsen av hjernestammen, thalamus, spesifikke og uspesifikke kjerner i hypothalamus og nevrohypofysen.

Disse nevrale strukturene kontrollerer aktiviteten til kroppens viktigste «arbeidsenheter», som luftveiene, sirkulasjonen, fordøyelsen osv., gjennom det reseptor-synaptiske apparatet.

Homeostatiske prosesser fra sentralnervesystemets side, hvis vedlikehold er spesielt viktig under patologiske forhold, inkluderer koordinerte adaptive reaksjoner.

Nervesystemets adaptiv-trofiske rolle manifesteres av endringer i nevronaktivitet, nevrokjemiske prosesser og metabolske endringer. Det sympatiske nervesystemet endrer organers og vevets funksjonelle beredskap under patologiske forhold.

I selve nervevevet kan det under patologiske forhold finne sted prosesser som til en viss grad er analoge med adaptiv-trofiske endringer i periferien. De realiseres gjennom hjernens monoaminerge systemer, som stammer fra cellene i hjernestammen.

På mange måter er det funksjonen til de vegetative sentrene som bestemmer forløpet av patologiske prosesser under kritiske tilstander i perioden etter gjenoppliving. Å opprettholde tilstrekkelig cerebral metabolisme gjør det mulig å bevare nervesystemets adaptive-trofiske effekter og forhindre utvikling og progresjon av multippel organsviktsyndrom.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin og Instenon

I forbindelse med det ovennevnte, i en serie antihypoksanter som aktivt påvirker innholdet av sykliske nukleotider i cellen, og dermed cerebral metabolisme, den integrerende aktiviteten til nervesystemet, finnes det multikomponentlegemidler "Actovegin" og "Instenon".

Mulighetene for farmakologisk korreksjon av hypoksi ved bruk av actovegin har blitt studert i lang tid, men av en rekke årsaker er bruken som et direkte antihypoksant i behandlingen av terminale og kritiske tilstander tydelig utilstrekkelig.

Actovegin er et deproteinisert hemoderivativ fra blodserumet til unge kalver, som inneholder et kompleks av lavmolekylære oligopeptider og aminosyrederivater.

Actovegin stimulerer energiprosessene for funksjonell metabolisme og anabolisme på cellenivå uavhengig av kroppens tilstand, hovedsakelig under hypoksi og iskemi på grunn av økt akkumulering av glukose og oksygen. Økt transport av glukose og oksygen inn i cellen og økt intracellulær utnyttelse akselererer ATP-metabolismen. Under bruk av Actovegin erstattes den anaerobe oksidasjonsveien som er mest typisk for hypoksi, og som fører til dannelse av bare to ATP-molekyler, av den aerobe banen, der 36 ATP-molekyler dannes. Bruk av Actovegin muliggjør dermed en 18-dobling av effektiviteten til oksidativ fosforylering og en økning i utbyttet av ATP, noe som sikrer tilstrekkelig innhold.

Alle de vurderte mekanismene for antihypoksisk virkning av oksidative fosforyleringssubstrater, og først og fremst ATP, realiseres under bruk av actovegin, spesielt i høye doser.

Bruk av høye doser actovegin (opptil 4 g tørrstoff per dag intravenøst via drypp) muliggjør forbedring av pasientenes tilstand, reduksjon av varigheten av mekanisk ventilasjon, reduksjon av forekomsten av multippel organsviktsyndrom etter kritiske tilstander, reduksjon av dødelighet og reduksjon av liggetid på intensivavdelinger.

Ved hypoksi og iskemi, spesielt cerebral, er den kombinerte bruken av aktovegin og instenon (en multikomponentaktivator av nevrometabolisme), som har egenskapene til en stimulator av det limbisk-retikulære komplekset på grunn av aktivering av anaerob oksidasjon og pentosesykluser, ekstremt effektiv. Stimulering av anaerob oksidasjon vil gi et energisubstrat for syntese og utveksling av nevrotransmittere og gjenoppretting av synaptisk overføring, hvis depresjon er den ledende patogenetiske mekanismen for bevissthetsforstyrrelser og nevrologisk underskudd ved hypoksi og iskemi.

Ved kombinert bruk av actovegin og instenon er det mulig å oppnå aktivering av bevissthet hos pasienter som har hatt akutt alvorlig hypoksi, noe som indikerer bevaring av integrerende og regulatoriske-trofiske mekanismer i sentralnervesystemet.

Dette fremgår også av nedgangen i forekomsten av hjernesykdommer og multippel organsviktsyndrom under kompleks antihypoksisk behandling.

Probucol

Probucol er for tiden et av få rimelige og billige innenlandske antihypoksanter som forårsaker en moderat, og i noen tilfeller betydelig, reduksjon i serumkolesterol (SC). Probucol forårsaker en reduksjon i nivåene av høydensitetslipoprotein (HDL) på grunn av revers CS-transport. Endringer i revers transport under probucolbehandling bedømmes hovedsakelig av aktiviteten til kolesterolesteroverføring (CHET) fra HDL til lipoproteiner med svært lav tetthet og lav tetthet (henholdsvis VLDL og LDL). Det er også en annen faktor - apoptose i E. Det har blitt vist at når man bruker probucol i tre måneder, synker kolesterolnivået med 14,3 %, og etter 6 måneder - med 19,7 %. Ifølge MG Tvorogova et al. (1998) avhenger effektiviteten av den lipidsenkende effekten ved bruk av probucol hovedsakelig av egenskapene til lipoproteinmetabolismeforstyrrelsen hos pasienten, og bestemmes ikke av konsentrasjonen av probucol i blodet. Å øke dosen av probucol bidrar i de fleste tilfeller ikke til ytterligere reduksjon av kolesterolnivået. Probucol har vist seg å ha uttalte antioksidantegenskaper, som øker stabiliteten til erytrocyttmembraner (reduserer LPO), og har også en moderat lipidsenkende effekt, som gradvis forsvinner etter behandling. Ved bruk av probucol opplever noen pasienter redusert appetitt og oppblåsthet.

Bruken av antioksidanten koenzym Q10, som påvirker oksiderbarheten av lipoproteiner i blodplasma og antiperoksidresistensen i plasma hos pasienter med koronar hjertesykdom, er lovende. En rekke moderne studier har vist at inntak av store doser vitamin E og C fører til forbedrede kliniske indikatorer, en reduksjon i risikoen for å utvikle koronar hjertesykdom og dødeligheten fra denne sykdommen.

Det er viktig å merke seg at studien av dynamikken i LPO- og AOS-indeksene mot bakgrunnen av behandling av koronar hjertesykdom med ulike antianginøse legemidler viste at resultatet av behandlingen er direkte avhengig av LPO-nivået: jo høyere innhold av LPO-produkter og jo lavere AOS-aktivitet, desto mindre er effekten av terapien. Imidlertid har antioksidanter ennå ikke blitt utbredt i daglig terapi og forebygging av en rekke sykdommer.

Melatonin

Det er viktig å merke seg at melatonins antioksidantegenskaper ikke medieres gjennom reseptorene. I eksperimentelle studier som brukte metoden for å bestemme tilstedeværelsen av en av de mest aktive frie radikalene OH i det studerte mediet, ble det funnet at melatonin har en betydelig mer uttalt aktivitet når det gjelder OH-inaktivering enn så kraftige intracellulære AO som glutation og mannitol. In vitro ble det også vist at melatonin har en sterkere antioksidantaktivitet i forhold til peroksylradikalet ROO enn den velkjente antioksidanten - vitamin E. I tillegg ble melatonins prioriterte rolle som DNA-beskytter vist i Staraks arbeid (1996), og et fenomen ble avslørt som indikerer melatonins (endogene) ledende rolle i mekanismene for AO-beskyttelse.

Melatonins rolle i å beskytte makromolekyler mot oksidativt stress er ikke begrenset til kjerne-DNA. Melatonins proteinbeskyttende effekter er sammenlignbare med glutation (en av de kraftigste endogene antioksidantene).

Følgelig har melatonin beskyttende egenskaper mot frie radikaler på proteiner. Studier som viser melatonins rolle i å avbryte LPO er selvsagt av stor interesse. Inntil nylig ble vitamin E (α-tokoferol) ansett som en av de kraftigste lipidantioksidantene. In vitro- og in vivo-eksperimenter som sammenlignet effektiviteten til vitamin E og melatonin viste at melatonin er dobbelt så aktivt når det gjelder inaktivering av ROO-radikalet som vitamin E. En slik høy antioksidanteffektivitet av melatonin kan ikke bare forklares med melatonins evne til å avbryte prosessen med lipidperoksidasjon ved å inaktivere ROO, men inkluderer også inaktivering av OH-radikalet, som er en av initiatorene til LPO-prosessen. I tillegg til den høye antioksidantaktiviteten til melatonin i seg selv, viste in vitro-eksperimenter at metabolitten 6-hydroksymelatonin, dannet under melatoninmetabolismen i leveren, har en betydelig mer uttalt effekt på LPO. Derfor inkluderer kroppens beskyttelsesmekanismer mot frie radikaler ikke bare effekten av melatonin, men også minst én av metabolittene.

For obstetrisk praksis er det også viktig å merke seg at en av faktorene som fører til bakteriers toksiske effekter på menneskekroppen, er stimulering av lipidperoksidasjonsprosesser av bakterielle lipopolysakkarider.

I dyreforsøk ble melatonin vist å være svært effektivt i å beskytte mot oksidativt stress forårsaket av bakterielle lipopolysakkarider.

Forfatterne av studien understreker at AO-effekten av melatonin ikke er begrenset til én type celle eller vev, men er av organismemessig natur.

I tillegg til at melatonin i seg selv har AO-egenskaper, er det i stand til å stimulere glutationperoksidase, som er involvert i omdannelsen av redusert glutation til oksidert form. Under denne reaksjonen omdannes H2O2-molekylet, som er aktivt i form av å produsere det ekstremt giftige OH-radikalet, til et vannmolekyl, og oksygenionet festes til glutation, og danner oksidert glutation. Det har også blitt vist at melatonin kan inaktivere enzymet (nitrogenoksidsyntetase), som aktiverer prosessene for nitrogenoksidproduksjon.

De ovennevnte effektene av melatonin gjør at vi kan anse det som en av de kraftigste endogene antioksidantene.

Antihypoksisk effekt av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler

I arbeidet til Nikolov et al. (1983) ble effekten av indometacin, acetylsalisylsyre, ibuprofen og andre på overlevelsestiden til dyr ved anoksisk og hypobar hypoksi studert i museeksperimenter. Indometacin ble brukt oralt i en dose på 1–10 mg/kg kroppsvekt, og de resterende antihypoksantene i doser fra 25 til 200 mg/kg. Det ble funnet at indometacin øker overlevelsestiden fra 9 til 120 %, acetylsalisylsyre fra 3 til 98 % og ibuprofen fra 3 til 163 %. De studerte stoffene var mest effektive ved hypobar hypoksi. Forfatterne anser søket etter antihypoksanter blant cyklooksygenasehemmere som lovende. Da de studerte den antihypoksiske virkningen av indometacin, voltaren og ibuprofen, fant AI Bersznyakova og VM Kuznetsova (1988) at disse stoffene i doser på 5 mg/kg; Henholdsvis 25 mg/kg og 62 mg/kg har antihypoksiske egenskaper uavhengig av typen oksygenmangel. Mekanismen bak den antihypoksiske virkningen av indometacin og voltaren er assosiert med forbedret oksygentilførsel til vev under mangel, ingen realisering av metabolske acidoseprodukter, en reduksjon i melkesyreinnhold og økt hemoglobinsyntese. Voltaren er også i stand til å øke antallet erytrocytter.

Den beskyttende og gjenopprettende effekten av antihypoksanter ved posthypoksisk hemming av dopaminfrigjøring har også blitt demonstrert. Eksperimentet viste at antihypoksanter bidrar til forbedring av hukommelsen, og bruk av gutimin i komplekset av gjenopplivningsterapi forenklet og akselererte forløpet av gjenoppretting av kroppsfunksjoner etter en moderat alvorlig terminal tilstand.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Antihypoksiske egenskaper til endorfiner, enkefaliner og deres analoger

Det har blitt vist at den spesifikke opiat- og opioidantagonisten naloxon forkorter levetiden til dyr utsatt for hypoksisk hypoksi. Det har blitt foreslått at endogene morfinlignende stoffer (spesielt enkefaliner og endorfiner) kan spille en beskyttende rolle ved akutt hypoksi, og realisere den antihypoksiske effekten gjennom opioidreseptorer. Eksperimenter på hannmus har vist at leuenxfalin og endorfin er endogene antihypoksanter. Den mest sannsynlige måten å beskytte kroppen mot akutt hypoksi med opioidpeptider og morfin er assosiert med deres evne til å redusere oksygenbehovet i vevet. I tillegg er antistresskomponenten i spekteret av farmakologisk aktivitet til endogene og eksogene opioider av viss betydning. Derfor er mobilisering av endogene opioidpeptider til en sterk hypoksisk stimulus biologisk passende og har en beskyttende natur. Antagonister av narkotiske smertestillende midler (naloxon, nalorfin, etc.) blokkerer opioidreseptorer og forhindrer dermed den beskyttende effekten av endogene og eksogene opioider i forhold til akutt hypoksisk hypoksi.

Det har blitt vist at høye doser askorbinsyre (500 mg/kg) kan redusere effekten av overflødig kobberopphopning i hypothalamus og innholdet av katekolaminer.

Antihypoksisk virkning av katekolaminer, adenosin og deres analoger

Det er allment anerkjent at tilstrekkelig regulering av energimetabolismen i stor grad bestemmer kroppens motstand mot ekstreme forhold, og målrettet farmakologisk virkning på nøkkelleddene i den naturlige adaptive prosessen er lovende for utvikling av effektive beskyttende stoffer. Stimulering av oksidativ metabolisme (kalorigen effekt) observert under stressreaksjon, hvis integrerte indikator er intensiteten av oksygenforbruket i kroppen, er hovedsakelig assosiert med aktivering av sympatoadrenalsystemet og mobilisering av katekolaminer. Adenosin, som fungerer som en nevromodulator og "responsmetabolitt" i celler, har vist seg å ha en viktig adaptiv betydning. Som vist i arbeidet til I.A. Olkhovsky (1989), forårsaker forskjellige adrenerge agonister - adenosin og dets analoger - en doseavhengig reduksjon i kroppens oksygenforbruk. Den antikolarigeniske effekten av klonidin (klonidin) og adenosin øker kroppens motstand mot hypobariske, hemiske, hyperkapniske og cytotoksiske former for akutt hypoksi. Legemidlet klonidin øker pasientenes motstand mot kirurgisk stress. Den antihypoksiske effekten av forbindelsene skyldes relativt uavhengige mekanismer: metabolsk og hypotermisk virkning. Disse effektene medieres av henholdsvis (α2-adrenerge og A-adenosinreseptorer. Stimulatorer av disse reseptorene skiller seg fra gutimin ved lavere verdier av effektive doser og høyere beskyttelsesindekser.

En reduksjon i oksygenbehov og utvikling av hypotermi antyder en mulig økning i dyrenes motstand mot akutt hypoksi. Den antihypoksiske effekten av klonidid (klonidin) tillot forfatteren å foreslå bruk av denne forbindelsen i kirurgiske inngrep. Hos pasienter som får klonidin, opprettholdes de viktigste hemodynamiske parametrene mer stabilt, og mikrosirkulasjonsparametrene forbedres betydelig.

Stoffer som er i stand til å stimulere (α2-adrenoreseptorer og A-reseptorer) øker dermed kroppens motstand mot akutt hypoksi av ulik opprinnelse, samt andre ekstreme situasjoner, inkludert utvikling av hypoksiske tilstander, når de administreres parenteralt. Sannsynligvis kan en reduksjon i oksidativ metabolisme under påvirkning av analoger av endogene regulatoriske stoffer gjenspeile reproduksjonen av kroppens naturlige hypobiotiske adaptive reaksjoner, som er nyttige under forhold med overdreven virkning av skadelige faktorer.

Ved økning av kroppens toleranse for akutt hypoksi under påvirkning av α2-adrenoreseptorer og A1-reseptorer er den primære koblingen metabolske endringer som forårsaker økonomisering av oksygenforbruk og en reduksjon i varmeproduksjon. Dette er ledsaget av utvikling av hypotermi, noe som forsterker tilstanden med redusert oksygenbehov. Sannsynligvis er de metabolske endringene som er nyttige under hypoksiske forhold assosiert med reseptormedierte endringer i vevets cAMP-basseng og påfølgende regulatorisk omorganisering av oksidative prosesser. Reseptorspesifisiteten til de beskyttende effektene lar forfatteren bruke en ny reseptortilnærming til å søke etter beskyttende stoffer basert på screening av α2-adrenoreseptor- og A1-reseptoragonister.

I samsvar med opprinnelsen til bioenergetiske lidelser, for å forbedre stoffskiftet og dermed øke kroppens motstand mot hypoksi, brukes følgende:

• optimalisering av kroppens beskyttende og adaptive reaksjoner (dette oppnås for eksempel takket være hjerte- og vasoaktive midler under sjokk og moderate grader av atmosfærisk fortynning);
• reduksjon av kroppens oksygenbehov og energiforbruk (de fleste legemidlene som brukes i disse tilfellene - generelle anestetika, nevroleptika, sentralrelakserende midler - øker kun passiv motstand, noe som reduserer kroppens ytelse). Aktiv motstand mot hypoksi kan bare oppstå hvis antihypoksantmiddelet sikrer økonomisering av oksidative prosesser i vev med en samtidig økning i koblingen av oksidativ fosforylering og energiproduksjon under glykolyse, hemming av ikke-fosforylerende oksidasjon;
• forbedring av interorganutveksling av metabolitter (energi). Dette kan oppnås for eksempel ved å aktivere glukoneogenese i lever og nyrer. På denne måten opprettholdes tilførselen av det viktigste og mest fordelaktige energisubstratet under hypoksi - glukose - til disse vevene, mengden laktat, pyruvat og andre metabolske produkter som forårsaker acidose og rus reduseres, og autoinhibering av glykolyse reduseres;
• stabilisering av strukturen og egenskapene til cellemembraner og subcellulære organeller (mitokondrienes evne til å utnytte oksygen og utføre oksidativ fosforylering opprettholdes, fenomener av uenighet reduseres, og respirasjonskontrollen gjenopprettes).

Membranstabilisering opprettholder cellenes evne til å utnytte makroergenergi – den viktigste faktoren for å opprettholde aktiv elektrontransport (K/Na-ATPase) i membraner og sammentrekninger av muskelproteiner (ATPase av myosin, opprettholdelse av konformasjonsoverganger av aktomyosin). De nevnte mekanismene realiseres til en viss grad i den beskyttende virkningen av antihypoksanter.

I følge forskningsdata reduseres oksygenforbruket med 25–30 % og kroppstemperaturen med 1,5–2 °C under påvirkning av gutimin uten at det påvirker høyere nervøs aktivitet og fysisk utholdenhet. Legemidlet i en dose på 100 mg/kg kroppsvekt halverte dødsfallsprosenten hos rotter etter bilateral ligering av halspulsårene, og sørget i 60 % av tilfellene for gjenoppretting av pusten hos kaniner som ble utsatt for 15-minutters cerebral anoksi. I den posthypoksiske perioden viste dyrene lavere oksygenbehov, en reduksjon i innholdet av frie fettsyrer i blodserumet og laktasid. Virkningsmekanismen til gutimin og dets analoger er kompleks både på cellulært og systemisk nivå. En rekke punkter er viktige for implementeringen av den antihypoksiske effekten av antihypoksanter:

• en reduksjon i kroppens (organets) oksygenbehov, som tilsynelatende er basert på økonomisering av oksygenforbruket ved omfordeling av strømmen til intensivt arbeidende organer;
• aktivering av aerob og anaerob glykolyse "under" nivået av regulering av fosforylase og cAMP;
• betydelig akselerasjon av laktatutnyttelse;
• hemming av lipolyse i fettvev, noe som er økonomisk ulønnsomt under hypoksiske forhold, noe som fører til en reduksjon i innholdet av ikke-esterifiserte fettsyrer i blodet, reduserer deres andel i energimetabolismen og den skadelige effekten på membranstrukturer;
• direkte stabiliserende og antioksidant effekt på cellemembraner, mitokondrier og lysosomer, som er ledsaget av bevaring av deres barriererolle, samt funksjoner forbundet med dannelse og bruk av makroerger.

Antihypoksanter og prosedyren for deres bruk

Antihypoksiske midler, prosedyren for deres bruk hos pasienter i den akutte perioden med hjerteinfarkt.

Antihypoksant	Utgivelsesskjema	Introduksjon	Dose mg/kg per dag.	Antall bruksområder per dag.
Amtizol	Ampuller, 1,5 % 5 ml	Intravenøst, drypp	2–4 (opptil 15)	1-2
Oliphen	Ampuller, 7 % 2 ml	Intravenøst, drypp	2–4	1-2
Riboksin	Ampuller, 2 % 10 ml	Intravenøst, drypp, stråle	3–6	1-2
Cytokrom C	4 ml (10 mg)	Intravenøs, drypp, intramuskulær	0,15–0,6	1-2
Midronat	Ampuller, 10 % 5 ml	Intravenøst, jet	5–10	1
Pirocetam	Ampuller, 20 % 5 ml	Intravenøst, drypp	10–15 (opptil 150)	1-2
	Tablett, 200 mg	Oralt	5–10	3
Natriumoksybutyrat	Ampuller, 20 % 2 ml	Intramuskulært	10–15	2–3
Aspisol	Ampuller, 1 g	Intravenøst, jet	10–15	1
Solkoseryl	Ampuller, 2 ml	Intramuskulært	50–300	3
Actovegin	10 % 250 ml	Intravenøst, drypp	0,30	1
Ubikinon (koenzym Q-10)	Tablett, 10 mg	Oralt	0,8–1,2	2–4
Bemityl	Tablett, 250 mg	Oralt	5–7	2
Trimetazidin	Tablett, 20 mg	Oralt	0,8–1,2	3

Ifølge N. Yu. Semigolovskiy (1998) er antihypoksanter effektive metoder for metabolsk korreksjon hos pasienter med akutt hjerteinfarkt. Bruken av dem i tillegg til tradisjonelle metoder for intensiv behandling ledsages av en forbedring av det kliniske forløpet, en reduksjon i hyppigheten av komplikasjoner og dødelighet, og normalisering av laboratorieparametre.

De mest uttalte beskyttende egenskapene hos pasienter i den akutte perioden av hjerteinfarkt har amtizol, piracetam, litiumoksybutyrat og ubikinon, noe mindre aktive - cytokrom C, riboksin, mildronat og olifen, inaktive solkoseryl, bemitil, trimetazidin og aspisol. De beskyttende egenskapene til hyperbar oksygenering, anvendt i henhold til standardmetoden, er ekstremt ubetydelige.

Disse kliniske dataene ble bekreftet i det eksperimentelle arbeidet til NA Sysolyatin, VV Artamonov (1998) da de studerte effekten av natriumoksybutyrat og emoksipin på den funksjonelle tilstanden til myokardiet som ble skadet av adrenalin i et eksperiment. Introduksjonen av både natriumoksybutyrat og emoksipin hadde en gunstig effekt på forløpet av den katekolamininduserte patologiske prosessen i myokardiet. Det mest effektive var introduksjonen av antihypoksantia 30 minutter etter skademodelleringen: natriumoksybutyrat i en dose på 200 mg/kg og emoksipin i en dose på 4 mg/kg.

Natriumoksybutarat og emoksipin har antihypoksant og antioksidant aktivitet, som er ledsaget av en kardiobeskyttende effekt registrert ved enzymdiagnostikk og elektrokardiografi.

Problemet med oksidasjon av frie radikaler i menneskekroppen har vakt oppmerksomhet fra mange forskere. Dette skyldes det faktum at en svikt i antioksidantsystemet og en økning i oksidasjon av frie radikaler anses som et viktig ledd i utviklingen av ulike sykdommer. Intensiteten av oksidasjonsprosesser med frie radikaler bestemmes av aktiviteten til systemer som genererer frie radikaler på den ene siden, og ikke-enzymatisk beskyttelse på den andre. Tilstrekkelig beskyttelse sikres ved koordinering av virkningen av alle ledd i denne komplekse kjeden. Blant faktorene som beskytter organer og vev mot overdreven peroksidasjon, er det bare antioksidanter som har evnen til å reagere direkte med peroksidradikaler, og deres effekt på den totale hastigheten for oksidasjon av frie radikaler overgår betydelig effektiviteten til andre faktorer, noe som bestemmer antioksidantenes spesielle rolle i reguleringen av oksidasjonsprosesser med frie radikaler.

En av de viktigste bioantioksidantene med ekstremt høy antiradikalaktivitet er vitamin E. For tiden forener begrepet "vitamin E" en ganske stor gruppe naturlige og syntetiske tokoferoler, som bare er løselige i fett og organiske løsemidler og har varierende grad av biologisk aktivitet. Vitamin E deltar i den vitale aktiviteten til de fleste organer, systemer og vev i kroppen, noe som i stor grad skyldes dets rolle som den viktigste regulatoren av oksidasjon av frie radikaler.

Det skal bemerkes at behovet for å introdusere det såkalte antioksidantkomplekset av vitaminer (E, A, C) for tiden er underbygget for å forbedre antioksidantbeskyttelsen av normale celler i en rekke patologiske prosesser.

Selen, et essensielt oligoelement, spiller også en betydelig rolle i oksidasjonsprosesser med frie radikaler. Mangel på selen i mat fører til en rekke sykdommer, først og fremst hjerte- og karsykdommer, og reduserer kroppens beskyttende egenskaper. Antioksidantvitaminer øker opptaket av selen i tarmene og bidrar til å styrke antioksidantbeskyttelsesprosessen.

Det er viktig å bruke en rekke kosttilskudd. Av de nyeste var de mest effektive fiskeolje, nattlysolje, solbærfrø, blåskjell fra New Zealand, ginseng, hvitløk og honning. Vitaminer og mikroelementer inntar en spesiell plass, blant disse spesielt vitamin E, A og C og mikroelementet selen, som skyldes deres evne til å påvirke prosessene med frie radikaler i vev.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]