Mukopolysakkaridose, type I: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Mukopolysakkaridose, type I (Synonymer: enzymmangel av lysosomal aL-iduronidase, syndromer av Hurler, Gurler-Scheye og Sheie).

Mukopolysakkaridose type I - en autosomal recessiv sykdom som forekommer som et resultat av redusert aktivitet i det lysosomale aL-iduronidazy, som er involvert i metabolismen av glykosaminoglykaner. Sykdommen kjennetegnes av progressive forstyrrelser fra indre organer, beinsystemet, psykoneurologiske og kardiopulmonale lidelser.

ICD-10 kode

• E76 lidelser av glykosaminoglykan metabolisme.
• E76.0 Mucopolysaccharidose, type I.

Epidemiologi

Mukopolysakkaridose Jeg er en panetnisk sykdom med en frekvens i befolkningen på i gjennomsnitt 1 av 90 000 levendefødte. Den gjennomsnittlige forekomsten av Hurlers syndrom i Canada er 1 per 100 000 levendefødte, Hurler-Scheye-syndromet er 1 på 115 000, og Scheye-syndromet er 1 per 500 000.

Klassifisering

Avhengig av alvorlighetsgraden av de kliniske symptomene på sykdommen, er det tre former for mukopolysakkaridose I: syndromene til Hurler, Gurler-Scheye og Sheie.

Årsaker til mucopolysakkaridose type I

Mukopolysakkaridose I er en autosomal resessiv sykdom som oppstår som et resultat av mutasjoner i strukturgenet av lysosomal alfa-L-iduronidase.

Alfa-L-iduronidase- genet-IDUA- er plassert på den korte armen av kromosom 4 ved locus 4p16.3. Til nå er det mer enn 100 forskjellige mutasjoner i IDUA- genet . Det utbredte antall kjente mutasjoner punkterer i forskjellige exoner av IDUA- genet . For kaukasiere er preget av to hyppige mutasjoner Q70X og W402X.

Den vanligste mutasjonen blant pasienter fra den russiske befolkningen er Q70X- mutasjonen . Frekvensen er 57%, som kan sammenlignes med Q70X- frekvensen i den skandinaviske befolkningen (62%). Frekvensen for mutasjon W402X, som forekommer i 48% tilfeller av mukopolysakkaridose I i en rekke europeiske befolkninger, i den russiske befolkningen er 5,3%.

Patogenese av type I mucopolysaccharidose

Enzymet Al-iduronidaza involvert i metabolismen av to glykosaminoglykaner - dermatansulfat og heparinsulfat. Siden iduronsyre er et medlem av dermatansulfat og heparansulfat, ved denne sykdommen brutt vnutrilizosomny nedbrytning av disse glykosaminoglykaner som akkumuleres i lysosomer overalt: i brusk, sener, periosteum, endokardium og karveggen, lever, milt og nervevev. Ødem pial forårsaker delvis okklusjon subarachnoide rom, noe som resulterer i indre og ytre progressiv hydrocefalus.

Cellene i hjernebarken, thalamus, stammen, fremre horn er påvirket. Stivheten i leddene er resultatet av deformering av metafysene, fortykkelsen av ledkapselen er sekundær mot avsetningen av glykosaminoglykaner og fibrose i den. Obstruksjon av luftveiene er en følge av innsnevring av luftrøret, tykkelse av vokalbåndene, redundans av det edematøse vev i øvre luftveier.

Symptomer på mucopolysakkaridose type I

Mucopolysaccharidose, type IH (Hurlers syndrom)

Hos pasienter med Hurlers syndrom, de første kliniske tegn på sykdommen vises i det første året av livet, med en topp på demonstrasjoner fra 6 til 12 måneder. I noen tilfeller, fra fødsel var det en svak forstørrelse av leveren, umbilical eller inguinal-skrotal brokk. Vanligvis diagnose er i alderen 6 til 24 måneder. Karakteristiske forandringer i møte med gargoilizma typen trekk vil fremgå ved utgangen av det første leveåret: stort hode, utstående frontal hauger, bred neserygg, korte neseganger med innsiden ut neseborene, skiltes lepper, store tunge, tykke lepper, gingival hyperplasi, uregelmessige tenner. Andre vanlige symptomer manifestnye - stivhet av små og store ledd, kyfose av den lumbale ryggraden (lumbar Gibus), kronisk otitis og hyppige infeksjoner i de øvre luftveissykdommer. Nesten alle pasienter med Hurlers syndrom, så vel som i andre typer Mukopolysakkaridose, huden stram følelse. Hypertrichose er vanlig. I enkelte pasient under 1 år, sykdommen debuterte med utvikling av hjertesvikt forårsaket av endokardial fibroelastose. Etter hvert som sykdommen utvikles sluttet symptomer som tyder på involvering i den patologiske prosess av indre organer, hjerte, lunge, sentrale og perifere nervesystemer. Ledende nevrologiske symptomer - redusert intelligens, forsinket taleutvikling, endringer i muskeltonus, sene reflekser, hjernenerver, den kombinerte ledende og sansenevralt hørselstap. Progressive ventriculomegaly fører ofte til utvikling av kommunikasjon hydrocephalus. Ved utgangen av første og begynnelsen av andre leveår vises et hjerte knurrer, og senere dannet de oppkjøpte aorta og mitral hjertefeil. Ved slutten av den andre leveår avsløre hepatosplenomegali og karakteristiske skjelettsykdommer etter type av multippel dysostosis: kort hals, veksthemming, total platispondiliyu, lumbar Gibus, stivhet av de små og store ledd, hofte dysplasi, Valgusdeformitet av leddene, endringen fra børstene av typen "klorte ben", deformasjonen av brystkassen i form av et tønneformet eller klokkeformet. Ofte er det en progressiv uklarhet av hornhinnen, megalocornea, glaukom, kongestiv optisk disk og / eller deres delvis atrofi.

Tidlige radiografiske tegn - kantene av deformasjon (som ligner på "robåt") og ovale deformasjon av de vertebrale legemene, overdreven trabeculation diaphysis av lange knokler, kombinert med dens svikt i metafysile og epiphyseal. Etter hvert som sykdommen utvikles dannede macrocephaly jevning calvarial ben, lyambdovidnogo for tidlig lukking av kraniale suturer og sagittale, og reduserer bane utvidelse sella ryggstøtte. Pasienter dør vanligvis i en alder av opptil 10 år fra obstruksjon av luftveiene, respiratoriske infeksjoner, hjertesvikt.

Mukopolysakkaridose skriver IH / S (Hurler-Scheie syndrom) kliniske fenotype-Hurler syndrom Sheye inntar en mellomstilling mellom Hurler syndrom og Sheye er den karakterisert ved sakte progressive sykdommer i indre organer, ben, lunge reduksjon eller mangel på intelligens. Sykdommen debuterer vanligvis i alderen 2-4 år. De viktigste kliniske lidelsene er hjertesvikt og utvikling av obstruktivt øvre luftveissyndrom. Noen pasienter opplever total spondylolistese, noe som kan føre til ryggmargskompresjon. De fleste pasientene lever i det tredje tiåret av livet. Den viktigste årsaken til død - akutt hjerte- og lunge insuffisiens.

Mucopolysaccharidose, type IS (Scheye syndrom)

Den innledende klassifisering av mucopolysaccaridose, før åpningen av den primære biokjemiske defekt syndrom Sheye, ble isolert som en egen type - V. Mucopolysaccaridose syndrom Sheye - den mildeste av sykdomsforløpet blant andre former for mucopolysaccaridose I, er det kjennetegnet ved leddstivhet, aortisk hjertefeil, korneal uklarhet, og tegn på flere beindysostose. De første symptomene vanligvis vises mellom 5 og 15 år. Ledende kliniske symptomer - skjelettforstyrrelser i form av stivhet til utvikling av carpal tunnelsyndrom. Oftalmologiske lidelser omfatter hornhinne, glaukom og retinitis pigmentosa. Nevrogent hørselstap - en sen komplikasjon av sykdommen. Obstruktiv øvre luftveissyndrom fører ofte til søvnapné, som i noen tilfeller krever etablering av et trakeostomi. Myelopati cervical ryggmargen er mindre vanlig enn i Hurler syndrom-Sheye. Ofte merker aortastenose med insuffisiens av blodsirkulasjonen og hepatosplenomegaly. Etterretning med dette syndromet ikke lider eller se lyset kognitiv svekkelse.

Diagnose av type I mukopolysakkaridose

Laboratorieforskning

Den bekreftende biokjemiske diagnosen av mukopolysakkaridose I består i å bestemme nivået av glykosaminoglykansk ekskresjon og måling av aktiviteten av lysosomal aL-iduronidase. Den totale utskillelsen av glykosaminoglykaner i urinen øker. Også observeres hyperexcretion av dermatansulfat og heparansulfat. Aktiviteten til aL-iduronidase måles i leukocytter eller i kulturen av hudfibroblaster ved bruk av kunstige fluorogene eller kromogene substrater.

Prenatal diagnose er mulig ved å måle aktiviteten av Al-iduronidazy biopsi av chorion villi ved 9-11 ukers svangerskap og / eller bestemmelse av spekteret til GAGs i fostervann ved 20-22 ukers graviditet. For familier med kjent genotype er det mulig å utføre DNA-diagnostikk.

Funksjonell forskning

Når røntgen hos pasienter med syndromet, viser Hurler typiske tegn på den såkalte multippelbensdysostosen. Med hjerteinfarkt i hjernen finnes flere cyster i periventrikulære områder av hvitt stoff av hjernen, corpus callosum, mindre ofte basale ganglier, tegn på hydrocephalus; i sjeldne tilfeller - hjernesvikt i form av lissencephaly, misdannelse av Dandy Walker.

Differensial diagnostikk

Differensialdiagnose utføres innenfor Mukopolysakkaridose gruppe, og med andre lysosomale lagringsforstyrrelser: mukolipi doser galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1-gangliosidose.

Behandling av mucopolysakkaridose type I

Når Hurler syndrom er en benmargstransplantasjon, som kan dramatisk endre forløpet av sykdommen og bedre prognose, men denne fremgangsmåten har mange komplikasjoner og holdes i de tidlige stadier av sykdommen, for det meste i en alder på 1,5 år. For tiden er det utviklet et stoff for enzymutskiftningsterapi av mucopolysakkaridose I-aldurazim (Aldurazyme, Genzyme), som er registrert i Europa, USA, Japan; den brukes til behandling av forstyrrelser i extraneural Mukopolysakkaridose I. Medikamentet er beregnet for korreksjon av milde former for mucopolysaccaridose I (Hurler syndrom, og Sheye Sheye). Legemidlet administreres ukentlig, intravenøst, drypp, langsomt, i en dose på 100 enheter / kg. For behandling av Hurlers syndrom med alvorlige nevrologiske komplikasjoner er legemidlet mindre effektivt, siden enzymet ikke trenger inn i blod-hjernebarrieren.

[1], [2]