Mukopolysakkaridose type II: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Mukopolysakkaridose type II (synonymer: lysosomal iduronat-2-sulfatase (aL-iduronosulfatsulfatase)-mangel, Hunters syndrom).

Mukopolysakkaridose type II er en X-bundet recessiv lidelse som skyldes redusert aktivitet av lysosomal iduronat-2-sulfatase, som er involvert i metabolismen av glykosaminoglykaner. MPS II er karakterisert av progressive psykoneurologiske lidelser, hepatosplenomegali, hjerte- og lungelidelser og beindeformiteter. Til dags dato er det beskrevet to tilfeller av sykdommen hos jenter, assosiert med inaktivering av det andre, normale X-kromosomet.

ICD-10-kode

• E76 Forstyrrelser i glykosaminoglykanmetabolismen.
• E76.1 Mukopolysakkaridose, type II.

Epidemiologi

Mukopolysakkaridose II er en panetnisk sykdom med en gjennomsnittlig forekomst på verdensbasis på opptil 1 av 75 000 levendefødte gutter. Forekomsten i befolkningen varierer fra 1 av 165 000 (Australia) til 1 av 34 000 (Israel) levendefødte gutter.

Årsaker og patogenese av mukopolysakkaridose II

Utviklingen av mukopolysakkaridose II er forårsaket av mutasjoner i det strukturelle genet til lysosomal iduronat-2-sulfatase - IDS, som ligger på den lange armen av X-kromosomet i Xq28-locuset. For tiden er mer enn 300 forskjellige mutasjoner i IDS-genet beskrevet. 53,4 % av mutasjonene er punktmutasjoner (missense- og nonsensmutasjoner), 26,1 % er små delesjoner og innsettinger, 11,2 % er store delesjoner og omorganiseringer av IDS-genet, og 9,3 % er mutasjoner av skjøtesteder. De fleste mutasjonene som er funnet er unike. For pasienter i Russland viste DNA-analyse av IDS-genet at store delesjoner og omorganiseringer av IDS-genet bare utgjør 5,4 % av antallet mutasjoner som er funnet.

Litteraturen beskriver relativt hyppige mutasjoner i IDS-genet, dannet i regionen av CpG-dinukleotider (de såkalte "hotspots" for mutagenese). Hyppigheten av slike mutasjoner er 15,2 %. I følge den samlede mengden data fra forskjellige laboratorier rundt om i verden er omtrent 5 % av tilfellene av Hunters sykdom forårsaket av mutasjoner som oppsto de novo. Mutasjoner i genet for lysosomal iduronat-2-sulfatase fører til forstyrrelse av enzymets struktur og/eller funksjon og akkumulering av glykosaminoglykaner - dermatansulfat og heparansulfat - i lysosomer. Patogenesen til Hunters syndrom ligner på patogenesen til Hurlers syndrom.

Symptomer på mukopolysakkaridose II

Den kliniske fenotypen er ekstremt heterogen og er ganske vilkårlig delt inn i alvorlige og milde former, og representerer faktisk et kontinuum av kliniske fenotyper med ulik alvorlighetsgrad. Pasienter med alvorlig mukopolysakkaridose II har kliniske symptomer som ligner på Hurlers syndrom, men hornhinneuklarhet observeres ikke ved Hunters syndrom, og sykdommen utvikler seg saktere. Alvorlig form for Hunters syndrom manifesterer seg vanligvis mellom 1 og 3 år. Hos slike pasienter endres ansiktstrekkene i henhold til typen gargoyle, veksthemming, tegn på multippel beindysostose og redusert intelligens innen andre leveår. "Mongoloide flekker" i lumbosakralregionen, hirsutisme, grovhet og fortykkelse av huden finnes ofte. Noen pasienter har lokale hudforandringer i form av formasjoner som ligner elfenbensfargede sjøsteiner, vanligvis plassert i den interscapulare regionen, brystbenet, nakken og symmetrisk langs den bakre aksillærlinjen. Slike hudforandringer er spesifikke for denne typen mukopolysakkaridose. De fleste pasienter har mage-tarmlidelser i form av kronisk diaré. Blant nevrologiske lidelser observeres ofte symptomer på progressiv kommuniserende hydrocephalus, spastisk paraplegi på grunn av ryggmargskompresjon og progressivt hørselstap. Som ved Hurlers syndrom observeres hepatosplenomegali, stivhet i store og små ledd og hjerte-lungelidelser. Døden inntreffer vanligvis i løpet av det andre tiåret av livet på grunn av progressive nevrologiske lidelser.

Den milde formen er svært lik Scheie syndrom (MPS IS); den er karakterisert ved normal intelligens med sakte progressiv somatisk patologi og sakte progressiv multippel beindysostose. Sykdommen manifesterer seg i alderen 3–8 år, eller ved godartede former i alderen 10–15 år. De viktigste kliniske symptomene på denne sykdomsformen er obstruktivt syndrom i øvre luftveier, ervervede hjertefeil, hørselstap og stivhet i ledd. Forventet levealder varierer mye og avhenger av alvorlighetsgraden av den somatiske patologien: den kan være normal (en 87 år gammel pasient ble beskrevet), men kan være betydelig redusert (andre–tredje levetiår). Den vanligste dødsårsaken er hjertesvikt eller luftveisobstruksjon.

Diagnose av mukopolysakkaridose II

Laboratorieforskning

For å bekrefte Hunters sykdom bestemmes nivået av glykosaminoglykanutskillelse i urin og aktiviteten til lysosomal iduronat-2-sulfatase. Ved mukopolysakkaridose II øker den totale utskillelsen av glykosaminoglykaner i urin, og hyperutskillelse av dermatansulfat og heparansulfat forekommer. Aktiviteten til iduronat-2-sulfatase måles i leukocytter eller hudfibroblastkultur ved bruk av et kunstig fluorogent substrat. Gitt forekomsten av unike mutasjoner i IDS-genet, er DNA-analyse en svært langvarig og kompleks diagnostisk prosedyre. Bestemmelse av molekylære defekter som fører til Hunters sykdom er av større forskningsinteresse, og bidrar til forståelsen av fenotype-genotypiske korrelasjoner i sykdommer og muligens etableringen av visse utvalgskriterier for påfølgende effektiv behandling. Hvis det er nødvendig for behandling, bestemmelse av bærerskap, eller hvis prenatal diagnostikk er planlagt i berørte familier, kan et individuelt søk etter familiære mutasjoner utføres.

Ved mukopolysakkaridose II kan indirekte DNA-diagnostiske metoder også brukes, basert på studiet av X-kromosomloci lokalisert nær IDS-genet.

Prenatal diagnostikk er mulig ved å måle iduronat-2-sulfataseaktivitet i chorionvillusbiopsi i uke 9–11 av svangerskapet og/eller bestemme GAG-spekteret i fostervann i uke 20–22 av svangerskapet. For familier med kjent genotype eller informativ fordeling av polymorfe markører på X-kromosomet, kan DNA-diagnostikk utføres tidlig i svangerskapet.

Funksjonelle studier

MR av hjernen hos pasienter med mukopolysakkaridose II viser økt signalintensitet i projeksjonen av hvit substans, ventrikulomegali og utvidelse av perivaskulære og subaraknoideale rom.

Differensialdiagnostikk

Differensialdiagnostikk utføres både innenfor gruppen mukopolysakkaridoser og med andre lysosomale lagringssykdommer: mukolipidoser, galaktosialidose, sialidose, mannosidose, fukosidose, GM1-gangliosidose.

Behandling av mukopolysakkaridose II

Symptomatisk behandling utføres. Legemidlet idursulfase (elaprase) er registrert i europeiske land og USA for behandling av mukopolysakkaridose type II (Hunters sykdom). Legemidlet er indisert for korrigering av milde og moderate former av sykdommen og ekstranevrale komplikasjoner i alvorlige former. Legemidlet administreres ukentlig, intravenøst, via drypp, i en dose på 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]