Genetiske studier: indikasjoner, metoder

I de siste årene har en økning i andelen av arvelige sykdommer i den generelle strukturen av sykdommer blitt sporet. I denne forbindelse øker rollen som genetisk forskning i praktisk medisin. Uten kjennskap til medisinsk genetikk er det umulig å effektivt diagnostisere, behandle og forebygge arvelige og medfødte sykdommer.

Arvelig predisponering er sannsynligvis forbundet med nesten alle sykdommer, men graden varierer betydelig. Hvis vi vurderer rollen som arvelige faktorer i forekomsten av ulike sykdommer, kan vi skille de følgende gruppene av dem.

• Sykdommer, hvis opprinnelse er helt bestemt av genetiske faktorer (eksponering for et patologisk gen); Denne gruppen inkluderer monogene sykdommer, hvis arv er underlagt de grunnleggende reglene i Mendelos lovene (mendelirovannye sykdommer), og virkningen av det ytre miljøet kan bare påvirke intensiteten av visse manifestasjoner av den patologiske prosessen (på dens symptomer).
• Sykdommer, hvis forekomst bestemmes hovedsakelig av påvirkning av ytre miljø (infeksjoner, skader, etc.); arvelighet kan bare påvirke noen kvantitative egenskaper av kroppens reaksjon, bestemme egenartene i den patologiske prosessen.
• Sykdommer der arvelighet er en årsaksfaktor, men visse manifestasjoner av det ytre miljø er nødvendige for sin manifestasjon, deres arv er ikke underlagt Mendel-lovene (ikke-menstruerende sykdommer); De kalles multi-toric.

Arvelige sykdommer

Utviklingen av hvert individ er resultatet av samspillet mellom genetiske og miljømessige faktorer. Et sett med humane gener etableres under befruktning og bestemmer deretter sammen med miljøfaktorer egenskapene ved utvikling. Kroppen av gener i kroppen kalles genomet. Genomet som helhet er veldig stabilt, men under påvirkning av endrede miljøforhold kan det forekomme forandringer i det - mutasjoner.

De grunnleggende enhetene av arvelighet er gener (deler av DNA-molekylet). Mekanismen for overføring av arvelig informasjon er basert på DNA-evne til selv-duplisering (replikasjon). DNA inneholder den genetiske koden (et system for registrering av informasjon om plasseringen av aminosyrer i proteiner ved bruk av sekvensen av arrangementet av nukleotider i DNA og messenger RNA), som bestemmer utvikling og metabolisme av celler. Gener ligger i kromosomene, strukturelementene i cellekjernen, som inneholder DNA. Stedet som er okkupert av et gen kalles et locus. Monogene sykdommer - monolokale, polygeniske sykdommer (multifaktoriale) - multilokus.

Kromosomer (stangformede strukturer synlige i et lysmikroskop i cellekjerner) består av mange tusen gener. Hos mennesker, inneholder hver somatisk, det vil si ikke-seksuell, celle 46 kromosomer, representert ved 23 par. En av parene - sexkromosomene (X og Y) - bestemmer individets kjønn. I kjernene til somatiske celler hos kvinner er det to kromosomer X, hos menn - en kromosom X og en kromosom Y. Kjønnskromosomene av menn er heterologe: kromosom X er større, det inneholder mange gener ansvarlig for å bestemme både kjønn og andre tegn på kroppen; Y-kromosomet er lite, har en form som er forskjellig fra kromosom X og bærer hovedsakelig gener som bestemmer mannens kjønn. Cellene inneholder 22 par autosomer. Humane autosomale kromosomer er delt inn i 7 grupper: A (1, 2, 3 par kromosomer), B (4, 5 par), C (6, 7, 8, 9, 10,, 11, 12 par, samt kromosom X, tilsvarende i størrelse til kromosomer 6 og 7), D (13, 14, 15 par), E (16, 17, 18 par ), F (19., 20. Par), G (21., 22. Par og Y kromosom).

Gen ligger langs kromosomene lineært, og hvert gen opptar et strengt definert sted (locus). Gener som opptar homologe loci kalles allelisk. Hver person har to alleler av samme gen: en for hvert kromosom av hvert par, med unntak av de fleste gener på kromosomer X og Y hos menn. I tilfeller hvor de samme alleler er tilstede i de homologe områdene av kromosomet, snakker de om homozygositet, og når de inneholder forskjellige alleler av samme gen, er det vanlig å snakke om heterozygositet for dette genet. Hvis et gen (allel) utøver sin effekt, er bare tilstede i ett kromosom, kalles det dominant. Det recessive genet manifesteres bare hvis det er tilstede i begge medlemmene av kromosomeparet (eller i en enkelt kromosom X hos menn eller kvinner med X0-genotypen). Et gen (og dets tilhørende egenskap) kalles X-linked hvis det ligger på kromosom X. Alle andre gener kalles autosomale.

Skelne mellom dominerende og recessiv arv. I tilfelle av dominerende arv manifesterer seg egenskapen i både homozygote og heterozygote tilstander. I tilfelle av recessiv arv, er fenotypiske (et sett av ytre og indre egenskaper i kroppen) kun observert i homozygot tilstand, mens de er fraværende med heterozygositet. En kjønnsbundet dominerende eller recessiv arvemåte er også mulig; På denne måten er egenskaper knyttet til gener plassert på sexkromosomer arvet.

Når dominerende arvelige sykdommer vanligvis påvirker flere generasjoner av samme familie. Med recessiv arv kan en latent heterozygotisk bærestatus av mutantgenet eksistere i lang tid i familien, og derfor kan syke barn fødes fra friske foreldre eller til og med hos familier som ikke har hatt sykdommen i flere generasjoner.

Arvelige sykdommer er basert på genmutasjoner. Forståelse av mutasjoner er umulig uten en moderne forståelse av begrepet "gen". For tiden betraktes genomet som en multigenomisk symbiotisk konstruksjon bestående av obligatoriske og valgfrie elementer. Grunnlaget for obligatoriske elementer utgjøres av strukturelle loki (gener), hvor antall og plassering av som i genomet er ganske konstant. Strukturelle gener står for ca 10-15% av genomet. Begrepet "gen" inkluderer den transkriberte regionen: exons (den faktiske kodende regionen) og introner (en ikke-kodende region som skiller exonene); og flankerende sekvenser - leder, som går foran begynnelsen av genet, og halen utranslaterte regionen. Valgfrie elementer (85-90% av hele genomet) er DNA som ikke bærer informasjon om aminosyresekvensen av proteiner og ikke er strengt nødvendig. Dette DNA kan delta i reguleringen av genuttrykk, utføre strukturelle funksjoner, øke nøyaktigheten av homolog parring og rekombination, og bidra til en vellykket replikasjon av DNA. Deltakelse av valgelementer i arvelig overføring av tegn og dannelse av mutasjonsvariabilitet er nå bevist. En slik kompleks struktur av genomet bestemmer mangfoldet av genmutasjoner.

I bredeste forstand er mutasjon en stabil, arvelig forandring i DNA. Mutasjoner kan være ledsaget av endringer i strukturen av kromosomer som er synlige under mikroskopi: sletting er tap av en del av et kromosom; duplisering - fordobling av kromosomregionen, innsetting (inversjon) - brudd på kromosomområdet, dets rotasjon ved 180 ° og vedlegg til bruddstedet; translokasjon - separasjon av en del av ett kromosom og dets vedlegg til en annen. Slike mutasjoner har den største skadelige effekten. I andre tilfeller kan mutasjoner innebære utskifting av et av purin- eller pyrimidin-nukleotidene av et enkelt gen (punktmutasjoner). Disse mutasjonene inkluderer: missense mutasjoner (mutasjoner med endring i mening) - erstatning av nukleotider i kodoner med fenotypiske manifestasjoner; nonsensmutasjoner (meningsløse) - nukleotidsubstitusjoner ved hvilke termineringskodoner dannes, som et resultat blir syntesen av proteinet kodet av genet terminert for tidlig; spleise mutasjoner er substitusjoner av nukleotider ved krysset av exoner og introner, som fører til syntesen av utvidede proteinmolekyler.

Relativt nylig har en ny klasse mutasjoner blitt identifisert - dynamiske mutasjoner eller ekspansjonsmutasjoner assosiert med ustabilitet i antall trinukleotid-gjentagelser i funksjonelt signifikante deler av gener. Mange trinukleotidreplikater lokalisert i transkriberte eller regulatoriske regioner av gener er karakterisert ved et høyt nivå av populasjonsvariabilitet, innenfor hvilket ingen fenotypiske lidelser observeres (det vil si at sykdommen ikke utvikles). En sykdom utvikler seg bare når antall repetisjoner i disse områdene overstiger et visst kritisk nivå. Slike mutasjoner er ikke arvet i henhold til Mendel lov.

Således er arvelige sykdommer sykdommer forårsaket av skade på cellens genom, som kan påvirke hele genomet, individuelle kromosomer og forårsake kromosomale sykdommer, eller påvirke individuelle gener og forårsake gen sykdommer.

Alle arvelige sykdommer kan deles inn i tre store grupper:

• monogenic;
• polygen eller multifaktoriell, der mutasjoner av flere gener og ikke-genetiske faktorer interagerer;
• kromosomale abnormiteter eller abnormiteter i strukturen eller antall kromosomer.

Sykdommer som tilhører de to første gruppene kalles ofte genetiske, og den tredje kromosomale sykdommen.

[1], [2], [3], [4]

Klassifisering av arvelige sykdommer

Kromosom	Monogenic	Multifaktorisk (polygenisk)
Anomalier av antall sexkromosomer: - Shereshevsky-Turner syndrom; - Kleinfelter syndrom; - Trisomy X syndrom; - Syndrom 47, XYY Autosome: - Downs syndrom; - Edwards syndrom; - Patau syndrom; - Delvis trisomi 22 Strukturelle anomalier av kromosomer: Feline cry syndrom; 4p slettingssyndrom; Syndrom av mikrodeletion av nabostaten	Autosomal dominantnye: Marfan syndrom; von Willebrands sykdom; Anemi Minskskogo-Shophfara og andre Autosomal recessiv: - fenylketonuri Galaktosemi - cystisk fibrose etc. X-koblet recessiv: Hemofili A og B; Myopati Dushena; Og andre X-koblet dominant: - Vitamin D-resistente rickets; - brun farge Tann emaljer, etc.	CNS: noen former for epilepsi, skizofreni, etc. Kardiovaskulær system: revmatisme, hypertensiv sykdom, aterosklerose, etc. Hud: atopisk dermatitt, psoriasis, etc. Åndedrettssystem: bronkial astma, allergisk alveolitis, etc. Urinsystem: urolithiasis, enuresis, etc. Fordøyelsessystemet: magesår, ulcerøs kolitt, etc.

Kromosomale sykdommer kan skyldes kvantitative kromosomabnormaliteter (genomiske mutasjoner), samt strukturelle kromosomabnormaliteter (kromosomavvikelser). Klinisk manifesterer nesten alle kromosomale sykdommer som nedsatt intellektuell utvikling og flere medfødte misdannelser, ofte uforenlige med livet.

Monogene sykdommer utvikles som følge av skade på individuelle gener. De fleste arvelige metabolske sykdommer (fenylketonuri, galaktosemi, mukopolysakkaridose, cystisk fibrose, adrenogenital syndrom, glykogenose, etc.) tilhører monogene sykdommer. Monogene sykdommer er arvet i henhold til lovene i Mendel og kan deles inn i autosomal dominant, autosomal resessiv og knyttet til kromosom X etter arvstypen.

Multifaktoriske sykdommer er polygener, for deres utvikling krever innflytelse av visse miljøfaktorer. De vanlige symptomene på multifaktoriske sykdommer er som følger.

• Høy frekvens blant befolkningen.
• Uttalte klinisk polymorfisme.
• Liknelsen av probandens kliniske manifestasjoner og naboen.
• Alder og kjønn forskjeller.
• Tidligere utbrudd og noen forsterkning av kliniske manifestasjoner i nedadgående generasjoner.
• Variabel terapeutisk effekt av legemidler.
• Likheten av sykdommens kliniske og andre manifestasjoner i nærmeste familie og proband (arvelighetskoeffisienten for multifaktoriske sykdommer overstiger 50-60%).
• Inkonsekvensen av lovene om arv til Mendel-lovene.

For klinisk praksis er det viktig å forstå essensen av begrepet "medfødte misdannelser", som kan være enkelt eller flertall, arvelig eller sporadisk. Arvelige sykdommer kan ikke tilskrives de medfødte sykdommene som oppstår under kritiske perioder med embryogenese under påvirkning av uønskede miljøfaktorer (fysisk, kjemisk, biologisk, etc.) og er ikke arvet. Et eksempel på en slik patologi kan være medfødte hjertefeil, som ofte skyldes patologiske effekter under legemet av hjertet (jeg trimester av graviditet), for eksempel en viral infeksjon, tropisk mot vevet i det utviklende hjertet; alkoholsyndrom av fosteret, unormal utvikling av lemmer, ører, nyrer, fordøyelsessystemet etc. I slike tilfeller danner genetiske faktorer bare arvelig predisponering eller økt følsomhet for virkningen av visse miljøfaktorer. Ifølge WHO er utviklingsmessige abnormiteter tilstede hos 2,5% av alle nyfødte; 1,5% av dem skyldes virkningen av negative eksogene faktorer under graviditeten, resten er hovedsakelig av genetisk natur. Sondringen mellom arvelige og medfødte sykdommer som ikke arves, har stor praktisk betydning for å forutsi avkom i en gitt familie.

[5]

Metoder for diagnostisering av arvelige sykdommer

Foreløpig har praktisk medisin et helt arsenal av diagnostiske metoder som gjør det mulig å identifisere arvelige sykdommer med en viss sannsynlighet. Diagnostisk følsomhet og spesifisitet av disse metodene er forskjellige - noen tillater bare å foreslå tilstedeværelsen av sykdommen, andre med stor nøyaktighet identifiserer mutasjoner som ligger bak sykdommen eller definerer egenskapene i kurset.

[6], [7], [8], [9]

Cytogenetiske metoder

Cytogenetiske forskningsmetoder brukes til å diagnostisere kromosomale sykdommer. De inkluderer:

• forskning av sexkromatin - bestemmelse av X- og Y-kromatin;
• karyotyping (karyotype - en kombinasjon av cellekromosomer) - bestemme antall og struktur av kromosomer for å diagnostisere kromosomale sykdommer (genomiske mutasjoner og kromosomavvikelser).

[10], [11], [12], [13],