Amyloidose i leveren

Amyloidose er vanligvis en systemisk, generell patologi preget av akkumulering av amyloid (et spesifikt glykoprotein) i vev og påfølgende forstyrrelse av normal organfunksjon. Leveramyloidose er mye mindre vanlig enn nyre og milt, [1]men følger nesten alltid med systemisk skade på kroppen. [2]Ingen av de eksisterende avbildningsteknikkene kan spesifikt demonstrere tilstedeværelsen av amyloid. Selv når det mistenkes klinisk og radiologisk, avhenger diagnosen amyloidose av vevsbiopsi for å bekrefte tilstedeværelsen av amyloidavleiringer. [3]Behandlingen er kompleks, omfattende og inkluderer immundempende og symptomatiske tiltak. I alvorlige tilfeller kan levertransplantasjon være nødvendig.

Epidemiologi

Suksessen til behandlingen avhenger direkte av den rettidige diagnosen av sykdommen, som forårsaker dannelsen av et protein-polysakkaridkompleks (amyloid) i forskjellige organer og leveren. Som praksis viser, er amyloidose vanskelig å anta eller mistenke, selv om det er mulig å identifisere og bekrefte det. Faktum er at i mer enn 80% av ukjente tilfeller er sykdommen klinisk maskert av leverpatologi. Den mest effektive diagnostiske metoden er biopsi.

Leveramyloidose er et sjeldnere problem sammenlignet med renal amyloidose. Samtidig er alle tilfeller av leverlesjoner ledsaget av lesjoner av andre organer. Oftest påvirker patologi overveiende strukturelle deler av levertriaden, som bestemmer minimum og ikke-spesifisitet av symptomatologi. Klinisk og morfologisk bilde av hepatocellulær mangel og portal hypertensjon manifesteres i diffus og intralobulær type patologi.

En leverbiopsi er berettiget når hepatomegali er tilstede uten tidligere leversymptomer og i fravær av nefrotisk syndrom.

Diffus leverinvolvering ses i ca. 25 % av tilfellene, og hos 75 % av pasientene er det kun portalkanalene som er påvirket.

Primær amyloidose påvirker leveren i 90 % av tilfellene, mens sekundær amyloidose påvirker leveren i bare 47 % av tilfellene.

Isolert leverpåvirkning er ekstremt sjelden. Nyrer (ca. 93 % av tilfellene), milt (72 %), hjerte (57 %), bukspyttkjertel (36 %), binyrer (29 %), tarmer og lunger (21 % hver) påvirkes vanligvis synkront.

Kvinner får sykdommen nesten dobbelt så ofte som menn. Gjennomsnittlig levealder for amyloidosepasienter er 52-64 år.

Fører til Hepatisk amyloidose

Amyloidose fortsetter med dannelse og akkumulering av et komplekst polysakkarid-proteinkompleks - amyloid - i levervevet. Problemet med forekomsten av den primære lesjonen til dags dato er utilstrekkelig studert. Når det gjelder sekundær patologi, er utseendet vanligvis forbundet med slike sykdommer:

• kroniske infeksjonsprosesser (tuberkulose, syfilis, actinomycosis);
• purulente inflammatoriske prosesser (mikrobiell endokarditt, osteomyelitt, bronkiektatisk sykdom, etc.);
• Ondartede sykdommer (leukemi, visceral kreft, lymfogranulomatose).

Den reaktive formen for amyloidose finnes hos pasienter med samtidig aterosklerose, revmatologiske sykdommer (Bechterews sykdom, revmatoid artritt), psoriasis, kroniske inflammatoriske og multisystemprosesser (inkludert sarkoidose). De viktigste risikofaktorene: arvelig disposisjon, cellulære immunitetsforstyrrelser, hyperglobulinemi.

Patogenesen

Det er en rekke antagelser om opprinnelsen til leveramyloidose. De fleste spesialister holder seg til versjonen av dysproteinose, immunologisk og mutasjonsnatur av sykdommen, samt lokal cellulær genese. Versjonen av cellulær genese inkluderer endringer i reaksjoner som fungerer på cellulært nivå (dannelse av fibrillære forløpere av amyloid av et kompleks av makrofager), selv om amyloid dannes og akkumuleres utenfor cellestrukturene.

Versjonen av dysproteinose er basert på det faktum at amyloid er et produkt av feil proteinmetabolisme. Den grunnleggende patogenetiske koblingen til problemet ligger i dysproteinemi og hyperfibrinogenemi, som fører til akkumulering av grovt spredte protein- og paraproteinfraksjoner i plasma.

I følge den immunologiske versjonen er amyloiddannelse forårsaket av antigen-antistoffreaksjon, der vevsråteprodukter eller fremmede proteiner fungerer som antigener. Amyloidakkumulering finnes hovedsakelig i området for antistoffdannelse og overdreven tilstedeværelse av antigener.

Den mest plausible versjonen forskerne vurderer mutasjonsteorien, som tar hensyn til en rekke mutagene faktorer som kan føre til abnormiteter i proteinsyntesen.

Amyloid er et komplekst hypoprotein som består av globulære og fibrillære proteiner kombinert med polysakkarider. Amyloidakkumuleringer påvirker intima og adventitia av det vaskulære nettverket, stroma av parenkymatøse organer, strukturen av kjertler, etc. Amyloidakkumulasjoner forårsaker ikke funksjonell skade. Små ansamlinger forårsaker ikke funksjonelle lidelser, men med intens amyloid tilstedeværelse av leveren øker i volum, endrer utseendet til organet, utvikler en mangel på funksjon.

Leveramyloidose er preget av avsetning av amyloidfibriller i rommet til Dysse, som vanligvis begynner i periportalområdet, selv om det noen ganger er sentrilobulært og kan også avsettes i levervaskulaturen. [4], [5]I alvorlige tilfeller fører amyloidavsetning til trykkatrofi av hepatocytter, som forhindrer passasje av galle, noe som resulterer i kolestase, eller kan blokkere sinusoidene, noe som resulterer i portal hypertensjon. [6], [7],[8]

Symptomer Hepatisk amyloidose

Det kliniske bildet i leveramyloidose er mangfoldig, avhenger av intensiteten av amyloidakkumulering, på dets biokjemiske egenskaper, varigheten av den patologiske prosessen, graden av organskade og brudd på deres funksjonelle tilstand.

På det latente stadiet av amyloidose, når amyloidakkumuleringer i leveren bare kan oppdages ved mikroskopisk undersøkelse, er de første tegnene på sykdommen fraværende. Med videre utvikling og økende funksjonell underskudd av organet, utvikler symptomatologien seg.

Leveren tykner gradvis, forstørres. Metoden for palpasjon kan palperes endret, men glatte og smertefrie grenser av organet. Sjelden er patologi ledsaget av smerte i subkostalområdet på høyre side, dyspepsi, forstørrelse av milten, gulfarging av huden, slimhinner og sclerae, hemorragisk syndrom.

De mest karakteristiske symptomene ved leveramyloidose [9]:[10]

• Amyloidakkumulering i leveren forårsaker hepatomegali hos 33-92% av pasientene;
• mild gulsott
• portal hypertensjon;
• moderat til alvorlig kolestase.

Fordi amyloidose svært sjelden påvirker bare ett organ, er ytterligere symptomatologi vanligvis til stede:

• Når nyreskade utvikler nefrotisk syndrom og arteriell hypertensjon med ytterligere nyresvikt, ødem, noen ganger renal venetrombose, leukocyturi, hematuri, hypoproteinemi, azotemi og så videre;
• når hjertet påvirkes, utvikles en tilstand som ligner restriktiv kardiomyopati (rytmeforstyrrelser, kardiomegali, økende hjertesvikt, svakhet og dyspné, ødem, sjeldnere - væskeansamling i buk- og pleurahulen, perikarditt);
• Hvis fordøyelseskanalen er påvirket, kan makroglossi, svakhet og esophageal peristaltikk, kvalme og halsbrann, forstoppelse eller diaré, etc. Oppstå;
• når bukspyttkjertelen er påvirket, er symptomene på kronisk pankreatitt tilstede;
• Hvis muskel- og skjelettmekanismen er involvert, utvikles symmetrisk polyartritt, karpaltunnelsyndrom, myopatier, og hvis nervesystemet påvirkes, finner man polynevropatier, lammelser, ortostatisk lavt blodtrykk, økt svetting, demens.

Hvis den patologiske reaksjonen sprer seg til huden, vises mange voksaktige plakk på ansiktet, nakken, hudfoldene. Bildet av neurodermatitt, rød plateepitelfeber, sklerodermi er mulig.

Kombinasjonen av flere amyloidlesjoner og variasjonen av symptomatologi gjør identifiseringen av hepatisk amyloidose mye vanskeligere og krever en omfattende og fullstendig diagnose.

Skjemaer

I henhold til WHO-klassifiseringen skilles fem typer amyloidose ut:

• AL (primær);
• AA (sekundær);
• ATTR (arvelig og senil systemisk);
• Aβ2M (hos pasienter på hemodialyse);
• AIAPP (hos pasienter med insulinuavhengig diabetes mellitus);
• AB (for Alzheimers sykdom);
• AANF (senil atrial amyloidose).

Det er en lokal amyloidose i leveren, men oftere er det en systemisk lesjon, der den patologiske prosessen også involverer nyrene, hjertet, milten, nervesystemet, så vel som andre organer og vev.

Komplikasjoner og konsekvenser

Systemisk amyloidose fører gradvis til utvikling av akutte patologiske prosesser som igjen kan føre til døden. Blant de vanligste og livstruende komplikasjonene er følgende:

• hyppige smittsomme (bakterielle, virale) patologier, inkludert lungebetennelse, pyelonefritt, glomerulonefritt;
• kronisk lever- og nyresvikt;
• kronisk hjertesvikt (kan gå foran hjerteinfarkt);
• hemorragiske slag.

Venøs trombose oppstår som et resultat av akkumulering og avsetning av proteiner på veneveggene. Lumen til de berørte karene smalner, organsvikt utvikler seg. Over tid, på bakgrunn av langvarig hyperproteinemi, kan fartøyet lukkes helt. Enhver av komplikasjonene kan føre til et ugunstig utfall - død.

Diagnostikk Hepatisk amyloidose

Ved mistanke om leveramyloidose, utføres diagnostiske tiltak etter obligatoriske konsultasjoner, både gastroenterolog og terapeut, og revmatolog, kardiolog, hudlege, nevrolog, urolog. Det er viktig å grundig evaluere dataene om anamnese og kliniske manifestasjoner, for å utføre en omfattende laboratorie- og instrumentell diagnostikk.

Testene inkluderer nødvendigvis urin- og blodundersøkelse. Ved hepatisk amyloidose finner man ofte en kombinasjon av leukocyturi med proteinuri og sylindruri, og hypoproteinemi - med hyperlipidemi, anemi, hyponatremi og hypokalsemi, redusert antall blodplater. Paraproteiner påvises i urin og serumelektroforese.

Instrumentell diagnostikk inkluderer:

• EKG, ekko;
• abdominal ultralyd;
• røntgenbilder av magen, spiserøret;
• irrigografi, barium røntgenstråler;
• endoskopi.

Radiologiske funn av hepatisk amyloidose inkluderer ikke-spesifikk hepatomegali, økt ekkogenisitet på ultralyd eller tetthet på computertomografi (CT) og økt T1-signalintensitet på magnetisk resonansavbildning (MRI). [11], [12]Scintigrafi med Tc-99m-relaterte indikatorer viser heterogent opptak, men det er uspesifikk. [13], [14]GC har vist seg å øke leverens stivhet målt ved elastografi ; [15], [16], [17]men det er få saksrapporter. Magnetisk resonans elastografi (MRE) er for tiden den mest nøyaktige ikke-invasive metoden for å oppdage og iscenesette leverfibrose, [18], [19]MRE er nyttig for å oppdage progresjon, respons på behandling og forutsi leverdekompensasjon hos pasienter med leverfibrose.[20]

Amyloidose av leveren på ultralyd er vanskelig å bestemme: en forstørrelse av organet bestemmes, med den mest spesifikke hepatomegali som overstiger 15 cm. Under kontroll av ultralyd utføres en biopsi, som blir en avgjørende indikator for diagnose. Ved hjelp av en spesiell nål tas en liten mengde levervev, deretter farges det med et spesielt fargestoff og undersøkes under et mikroskop, som lar deg direkte se amyloidavleiringer.

En definitiv diagnose stilles først etter påvisning av amyloidfibriller i vevet i leveren og andre organer. Den genetisk bestemte typen amyloidose bestemmes ved nøye genetisk-medisinsk undersøkelse av stamtavlen.

Differensiell diagnose

Amyloidose bør mistenkes hos alle pasienter med en kombinasjon av renal proteinuri, restriktiv kardiomyopati, autonom eller perifer nevropati og hepatomyelia, selv i fravær av monoklonalt paraprotein. Å verifisere typen amyloidose er svært viktig fordi behandlingen av lesjoner av forskjellige etiologier er svært forskjellig.

Histologisk diagnose innebærer farging med Kongo-rødt etterfulgt av mikroskopisk undersøkelse i polariserende lys. Det er tilrådelig å biopsi flere vevsprøver samtidig. Hvis resultatet av farging blir positivt, utføres immunhistokjemisk analyse ved bruk av monoklonale antistoffer mot forløperproteiner for å identifisere typen amyloid.

DNA-analyse utføres for å skille mellom primær amyloidose og ulike variasjoner av genetisk bestemt amyloidose. Amyloidfibriller kan isoleres fra biopsiprøver og sekvestreres i individuelle aminosyrer.

Ytterligere studier for å bestemme plasmacelledyskrasi:

• elektroforese av serumproteiner av blod og urin;
• immunoassay for frie lette kjeder;
• Immunofiksering (immunoblotting) av serumproteiner;
• benmargsaspirasjon og trepanobiopsi.

Diagnose av leveramyloidose er en langvarig og arbeidskrevende prosess, som krever økt oppmerksomhet fra spesialister og kvalitetsutstyr på klinikker og laboratorier.

Behandling Hepatisk amyloidose

Behandlingstiltak er rettet mot å redusere konsentrasjonen av allerede eksisterende amyloidproteiner i blodet (eliminere årsaken til amyloidose) og støtte tilstrekkelig leverfunksjon.

Sekundær amyloidose krever blokkering av den inflammatoriske prosessen (i kroniske smittsomme og autoimmune patologier). Ved autoimmune sykdommer anbefales bruk av cytostatika. For å eliminere kroniske infeksjonsprosesser, fjernes ofte betennelsesområdet kirurgisk. Ofte kan denne tilnærmingen stoppe ytterligere progresjon av amyloidose og forbedre leverfunksjonen.

Primær amyloidose krever bruk av kjemopreventive legemidler og noen ganger benmargstransplantasjon.

Gjeldende retningslinjer anbefaler kombinasjonen av cyklofosfamid, bortezomib, deksametason (CyBorD) og daratumumab som førstelinjebehandling hos pasienter som nylig er diagnostisert med AL.

Bortezomib er en proteasomhemmer. Proteasomer er involvert i å redusere proteotoksisitet og regulere proteiner som kontrollerer cellulær progresjon og apoptose. Plasmaceller som genererer amyloid er spesielt følsomme for proteasomhemming fordi de er avhengige av proteasomet for å redusere de toksiske effektene av lette kjeder og forhindre apoptose.

Daratumumumab er et monoklonalt antistoff (mAb) som binder seg til CD38, et transmembrant glykoprotein uttrykt på overflaten av plasmaceller, og induserer apoptose. Det er det eneste stoffet som er spesifikt godkjent for behandling av AL-amyloidose når det brukes med CyBorD. Effekten av CyBorD-daratumumumab er svært høy, med 78 % av pasientene som oppnår en signifikant hematologisk respons (definert som en fullstendig respons eller svært god delvis respons). Median overlevelse i den lille gruppen pasienter som fikk CyBorD (n = 15) var 655 dager sammenlignet med 178 dager for pasienter som fikk annen melfalandeksametasonbasert behandling (n = 10). 4

Imidlertid har disse terapiene mange bivirkninger, inkludert kardiotoksisitet, som fører til behovet for dosereduksjon eller stans av behandlingen, og bruk av andre mindre effektive, men mer tolerable terapeutiske strategier.

Isatuximab, et monoklonalt antistoff mot CD38 som ligner på daratumumab, studeres for behandling av plasmacelledyskrasi som ligger til grunn for AL.

Tre monoklonale antistoffer birtamimab, CAEL-101 og AT-03 studeres for tiden for fjerning av amyloidfibriller fra syke organer. Resultatene av disse studiene vil kunne gi direkte bevis for hypotesen om at ved å fjerne lette kjedeavsetningsfibriller fra organer er det en forbedring i organfunksjonen.[21]

For å støtte leverfunksjonen foreskrives legemidler basert på urso-deoksycholsyre (eksempel - Ursosan). Urso-deoksycholsyre bidrar til å stabilisere cellemembraner, reduserer den negative effekten av giftige fettsyrer i gallestase fremkalt av amyloidavleiringer, og hjelper til med å gjenopprette normal galleutstrømning.

I tillegg symptomatisk terapi og støtte for funksjon av andre vitale strukturer som nervesystem, hjerte, nyrer osv. Støttende terapi for pasienter med hepatisk amyloidose inkluderer ulike kliniske aspekter, inkludert behandling av hjertesvikt, arytmier, ledningsforstyrrelser, tromboemboli og samtidig tilstedeværelse av aortastenose.

Andre behandlinger avhenger av typen amyloidose og hvilke deler av kroppen som er berørt. Behandlinger kan omfatte:[22]

• medisiner som lindrer symptomer, som smertestillende midler, kvalmemedisiner eller medisiner som reduserer hevelse (diuretika);
• medisiner for å redusere amyloid;
• nyredialyse;
• levertransplantasjon.

Leveren produserer 95 % av TTR (transthyretin, et protein involvert i tyroksin (T4) transport og retinolbindende protein. Transthyretin syntetiseres hovedsakelig i leveren og er rik på beta-tråder som har en tendens til å aggregere til uløselige amyloidfibriller) målt i serum. Derfor har levertransplantasjon historisk (siden 1990) blitt foreslått som førstelinjebehandling for å eliminere hovedkilden til amyloidogen TTR hos pasienter med familiær form (ATTRv), mens det ikke er indisert i ATTR-wt-formen. Levertransplantasjon av unge pasienter i tidlige stadier av sykdommen er assosiert med høy 20-års overlevelse. Levertransplantasjon ser ut til å være mer effektiv i noen mutasjoner og mindre effektiv i andre, slik som V122I (assosiert med kardiomyopati). Kombinert lever- og hjertetransplantasjon er også mulig hos unge ATTRv-pasienter med kardiomyopati, og litteraturdata på en liten gruppe pasienter tyder på at denne kombinasjonen har en bedre prognose enn hjertetransplantasjon alene.

Pasienter med hepatisk amyloidose er kontraindisert å ta hjerteglykosider og kalsiumantagonister som Diltiazem eller Verapamil, som kan akkumuleres i amyloid. ACE-hemmere og beta-adrenoblokkere brukes med forsiktighet.

Ved ortostatisk hypotensjon foreskrives mineralokortikoider eller glukokortikosteroider, tatt i betraktning at de kan forårsake dekompensasjon av hjertesvikt. Det alfa-adrenomimetiske midodrinet (Gutron) brukes også med forsiktighet.

Antikonvulsiva og antidepressiva er passende ved nevropatier.

I noen tilfeller av leveramyloidose må leger vurdere transplantasjon av organet.

Forebygging

På grunn av mangel på informasjon om patogenesen av leveramyloidose, kan spesialister ikke utvikle en spesifikk forebygging av sykdommen. Derfor er hovedinnsatsen redusert til rettidig oppdagelse og behandling av eventuelle kroniske patologier som kan provosere utviklingen av lidelsen. Hvis det er tilfeller av amyloidose av enhver lokalisering i familien, anbefales det å systematisk besøke leger for dispensasjonsundersøkelser.

Generelt reduseres forebyggende tiltak til rettidig eliminering av smittsomme sykdommer, spesielt de som har en tendens til å forvandle seg til en kronisk prosess. Det handler om å forhindre utvikling av tuberkulose, lungeinfeksjoner, etc. Det er viktig å oppdage og adekvat behandling av streptokokkinfeksjoner i tide, som kan bli årsaken til kroniske former for autoimmune inflammatoriske prosesser. Vi snakker om scarlatina, streptokokk betennelse i mandlene, etc.

Hvis pasienten allerede har en autoimmun sykdom, bør han systematisk konsultere en lege, observere patologiens aktivitet, bruke de nødvendige medisinene som foreskrevet av legen, justere doser i henhold til indikasjoner.

Prognose

Prognosen for pasienter med hepatisk amyloidose er ugunstig. Sykdommen øker sakte, men kontinuerlig, noe som til slutt forårsaker dysfunksjon av de berørte organene og dødelig utfall - spesielt på grunn av organsvikt.

Pasienter med systemisk patologi dør hovedsakelig som følge av utviklingen av kronisk nyresvikt, selv om i noen tilfeller hemodialyse eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialyse forbedrer prognosen til slike pasienter. Overlevelsesraten for pasienter på hemodialyse, uavhengig av type, kan sammenlignes med den for personer med andre systemiske patologier og diabetes mellitus.

Hovedårsaken til død under hemodialyse er utviklingen av komplikasjoner fra det kardiovaskulære systemet.

Levertransplantasjon har lenge vært ansett som en av hovedmetodene for behandling av sykdommen, og de mest optimistiske overlevelsesratene er observert hos pasienter hvis alder ikke overstiger 50 år (forutsatt at den patologiske prosessen er kortvarig og kroppsmasseindeksen er normal). Pasienter med leveramyloidose kombinert med perifer nevropati har noe dårligere prognose.