Metastatisk prostatakreft: behandling

Per definisjon gir lokalt avansert og metastatisk prostatakreft seg ikke til radikal behandling. Historisk sett var de fleste pasienter representert med denne sykdomsformen. Likevel, med fremkomsten av PSA-screening-epoken, har situasjonen forandret seg til det bedre. Til tross for dette er det mange menn i verden som diagnostiseres med sykdommen på et sent stadium.

Lokalt avansert prostata kreft innebærer å spre seg utover kapselen uten tilstedeværelse av fjerne metastaser og metastaser i regionale lymfeknuter. Metastatisk prostatakreft betyr metastaser i lymfeknuter, benmetastaser eller metastaser i bløtvev

Den viktigste metoden for behandling av pasienter med lokalt avanserte og metastaserende former for prostatakreft er hormonbehandling.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Hormonal behandling av prostatakreft

Effektiviteten av hormonell behandling (operativ kastrering og østrogenadministrasjon) hos pasienter med metastatisk prostatakreft ble først vist i 1941.

Fra dette øyeblikk er hormonbehandling en av de viktigste metodene for å behandle pasienter med avanserte former for prostatakreft. For tiden er bruken av hormonbehandling ikke begrenset til en gruppe pasienter med metastatisk form av sykdommen, ved bruk av det som en monoterapi eller som en del av en multimodal behandling, diskuteres også for ikke-metastatisk prostatakreft

Molekylær basis for hormonell kontroll av prostata

Vekst, funksjonell aktivitet og proliferasjon av prostataceller er mulig med tilstrekkelig androgenstimulering. De viktigste androgenene, som sirkulerer i blodet, testosteron. Ikke besitter onkogene kvaliteter, det er nødvendig for vekst av tumorceller.

Den viktigste kilden til androgener i mannlig testikkel, om lag 5-10% av androgener, syntetiserer binyrene. Mer enn halvparten av testosteronet er bundet i blodet med et kjønnshormon, ca 40% med albumin. Funksjonelt aktiv. Den ikke-relaterte formen av testosteron er bare 3%.

Etter passiv diffusjon gjennom cellemembranen, gjennomgår testosteron omdannelse til dihydrotestosteron under virkningen av enzymet 5-a-reduktase. Til tross for at de fysiologiske effektene av testosteron og dihydrotestosteron er liknende, har sistnevnte 13 ganger mer aktivitet. Den biologiske effekten av begge substanser realiseres ved binding til androgenreseptorer lokalisert i cytoplasma av celler. Senere flytter ligand-reseptorkomplekset til cellens kjerne, hvor det knytter seg til de spesifikke promotorsoner av gener.

Sekresjonen av testosteron er under regulatorisk påvirkning av hypotalamus-hypofysen-gonadalaksen. LHRH utskilt av hypothalamus stimulerer sekresjonen av LH og FSH i den fremre hypofysen. Virkningen av LH er rettet mot å stimulere frigivelsen av testosteron med interstitiale Leydig-celler i testiklene.

Negativ tilbakemelding fra hypothalamus er gitt av androgener og østrogener, dannet fra androgener som følge av biotransformasjon, som sirkulerer i blodet.

Regulering av androgen-syntese i binyrene skjer gjennom aksen "hypothalamus (kortikotropin-frigjørende faktor), hypofysen (adrenokortikotropt hormon) - binyrebark (androgener)" feedback mekanisme. Nesten alle androgenene utskilles av binyrene er i en albuminbundet tilstand, deres funksjonelle aktivitet er ekstremt lav i sammenligning med testosteron og dihydrotestosteron. Nivået av androgener. Utskilles av binyrene, forblir på samme nivå etter bilateral ortofektomi.

Androgen deprivasjon av prostata celler er fullført ved apoptose (programmert celledød).

Opprettelse av en androgen blokkasje

For tiden brukes to hovedprinsipper for å skape en androgen blokkasje:

• undertrykkelse av androgenutspresjon av testiklene på grunn av medikament eller operativ kastrering;
• inhibering av virkningen av androgen som sirkulerer i blodet på nivået av reseptorinteraksjon i prostata celler (antiandrogener).

Kombinasjonen av disse to prinsippene gjenspeiles i begrepet "maksimal (eller fullstendig) androgen blokkasje"

[9], [10], [11], [12],

Reduksjon av testosteronkonsentrasjon i blodet (kastrering)

Bilateral orchiektomi

Bilateral orchiektomi på kort tid fører til en reduksjon i testosteronnivåer på mindre enn 50 ng / dL (basert på operasjonsresultatene, anses dette nivået for kastrering). 24 timer etter operativ kastrering reduseres konsentrasjonen av testosteron med 90%. Med dette i betraktning, anses bilateral orchiektomi som en "gull" standard for å skape en androgen blokkasje, effektiviteten av alle andre metoder vurderes i sammenligning med denne operasjonen.

Mulig å utføre denne operasjonen på utepasientbasis under lokalbedøvelse i en av to metoder: fullstendig orkidektomi eller subkapsulære orkidektomi med bevaring av epididymis og tunica vaginalis visceral blad. Subkapsulære orkidektomi som pasienten kan bruke for å unngå den negative psykologiske virkningen av "tomme" pungen, men nødvendige oppmerksomhet urologens for fullstendig å fjerne intratestikulære vev inneholdende Leydig-celler. Med en teknisk korrekt operasjon er resultatene av protese og subkapsulær orchiektomi identisk.

I de senere årene kan vi merke en nedgang i utbredelsen av operativ kastrering i forbindelse med sykdommen i sykdommen i de tidlige stadier, samt bruk av farmakologiske metoder for behandling tilsvarende i kastreringseffektivitet.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

østrogener

Østrogener har en multikomponent virkningsmekanisme:

• reduksjon i LHRH sekresjon på grunn av tilbakemelding mekanisme:
• androgeninaktivering;
• direkte undertrykkelse av Leydig-cellefunksjonen:
• direkte cytotoksisk effekt på det prostatiske epitelet (bevist bare in vitro).

Det mest brukte østrogenet er dietylstilbestrol. Anvendelse av østrogen er begrenset på grunn av høy grad av risiko for kardiotoksisitet og vaskulære komplikasjoner (trombogene egenskaper ved østrogenmetabolitter) selv ved en lav dose (1 mg), selv om sammenlignes med den driftseffektiviteten til kastrering.

For tiden er interessen for østrogenbehandling basert på tre stillinger.

• I sammenligning med LHRH-reseptoragonister er østrogener av lavere kostnad og fører ikke til farlige bivirkninger (osteoporose, kognitive forstyrrelser).
• Østrogener er svært effektive hos pasienter med androgen refraktær prostata kreft.
• I dag er nye receptorer for østrogener av beta-klassen blitt oppdaget. Antagelig relatert til onkogenesen i prostata.

For å hindre østrogen kardiovaskulær toksisitet foreslått bruk av parenteralt (for å unngå dannelse av toksiske metabolitter på grunn av virkningen av første passasje gjennom leveren), så vel som kardiobeskyttende farmasøytiske midler. Likevel har studier vist at bruk av antikoagulantia og antiplatelet midler for deres angioprotektive effekt ikke reduserer risikoen for tromoemboliske komplikasjoner.

[21], [22],

Inhibitorer av frigjørende hormon

Agonister av reseptorene av det frigjørende hormonet (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelmn) er syntetiske analoger av LHRH. Virkemekanismen består i den første stimuleringen av LHRH-reseptorer i hypofysen og frigivelsen av LH og FSH, noe som øker produksjonen av testosteron med Leydig-celler. Etter 2-4 uker undertrykker tilbakemeldingsmekanismen syntesen av hypofyse LH og FSH, noe som fører til en reduksjon i blodtestosteronnivået før kastrering. Likevel tillater ikke bruk av LHRH-reseptoragonister at dette oppnås i ca. 10% av observasjonene.

Meta-analyse av 24 store studier med omkring 6600 pasienter, viste at levetiden for pasienter med prostatakreft i reseptor-agonist-monoterapi LH-RH-betingelser ikke var forskjellig fra den til pasienter som gjennomgikk bilateral orchiectomy.

Det første "utbruddet" av LH-konsentrasjonen, og dermed testosteron i blodet, begynner 2 3 dager etter injeksjon av disse legemidlene og varer opptil 10-20 dager. Et slikt "utbrudd" kan føre til livstruende forverring av symptomene på sykdommen, særlig hos pasienter med vanlige former. Blant disse symptomer bør oppført i skjelettsmerter, akutt urinretensjon, nyresvikt på grunn av obstruksjon av ureter, ryggmargskompresjon, alvorlige komplikasjoner i det kardiovaskulære systemet seodechno tendensen til hypercoagulability. Det er forskjeller mellom fenomenene "klinisk utbrudd" og "biokjemisk utbrudd" (økning i PSA-nivå). De mest berørte pasientene er pasientene med en stor mengde beinvevssår som er symptomatiske (ca. 4-10% av pasientene med stadium M1 sykdom).

Ved bruk av LHRH-reseptoragonister er det nødvendig å foreskrive samtidig antandrogene medikamenter, som forhindrer de beskrevne bivirkninger av forhøyede testosteronnivåer. Antiandrogener brukes i 21-28 dager.

For pasienter med høy risiko for ryggmargskompresjon, er det nødvendig å bruke midler som fører til en rask reduksjon i testosteronnivået i blodet (operativ kastrering, LHRH-antagonister).

Frigivelse av hormonreceptorantagonister

Formål LHRH-antagonister (cetroreliks) fører til en rask reduksjon i testosteronnivået på grunn av blokkering av LHRH-reseptorer i hypofysen: I løpet av 24 timer etter administrering av LH-konsentrasjonen er redusert til 84%. Med tanke på dette er det ikke nødvendig å foreskrive antiandrogene stoffer på grunn av fraværet av "flash" -fenomenet.

Effektiviteten til monoterapi med LHRH-antagonister er sammenlignbar med den for LHRH-agonister i kombinasjon med antiandrogener.

Muligheten for utbredt bruk av rusmidler i denne gruppen kompliserer en rekke fakta. De fleste antagonister av LHRH-reseptorer kan forårsake alvorlige histamin-medierte allergiske reaksjoner, inkludert etter en tidligere vellykket avtale. Gitt dette. Disse medisinene er foreskrevet for pasienter som nektet operativ kastrering, for hvilke de resterende legemiddelalternativene for hormonbehandling ikke er mulige.

Medisinsk personell overvåker pasienten innen 30 minutter etter administrering av legemidlet på grunn av høy risiko for allergiske reaksjoner.

Inhibitorer av androgen syntese

Ketokonazol er et oralt antifungal stoff som hemmer syntesen av androgener av binyrene og testosteron av Leydig-celler. Effekt etter administrering foregår svært hurtig, noen ganger i løpet av 4 timer etter administrering: Effekten av ketokonazol hurtig reversibel så krever konstant (400 mg hver 8. Time) doseringsregime for å opprettholde testosteron på et lavt nivå.

Ketokonazol er et ganske godt tolerert og effektivt legemiddel, det er foreskrevet for pasienter der hormonbehandling av den første linjen var ineffektiv.

Til tross for den blomstrende effekt, langtidsbehandling med ketoconazol i pasienter uten samtidig hormonell modulasjon (Operational, medisinsk kastrering) fører til en gradvis økning testosteroninnholdet i blodet til normale nivåer i løpet av 5 måneder.

For tiden er bruk av ketokonazol begrenset til en gruppe pasienter med androgen refraktær prostatakreft.
Bivirkninger av ketokonazolbehandling: Gynekomasti, sløvhet, generell svakhet, leverdysfunksjon, synshemming, kvalme.
Gitt undertrykkelse av binyrefunksjonen, ordineres ketokonazol vanligvis i kombinasjon med hydrokortison (20 mg to ganger daglig).

Antiandrogen behandling

Antiandrogener blokkerer intracellulære reseptorer, som har større affinitet enn testosteron, og derved fremkaller apoptose av prostata celler.

Oralt administrerte antiandrogener er klassifisert i to hovedgrupper:

• antiandrogener som har en steroidstruktur (cyproteron, medroxyprogesteron);
• ikke-steroide antiandrogener (flutamid, bicalutamid, nilutamid).

Steroide antiandrogener har også en undertrykkende effekt på hypofysen, på grunn av hvilket testosteronnivået reduseres, mens testosteronnivåene, mot bakgrunnen av bruken av ikke-steroide legemidler, forblir normale eller litt forhøyede.

[23], [24], [25], [26], [27],

Steroide antiandrogener

Cyproteron en av de første og mest kjente legemiddel i gruppen av antiandrogener direkte blokkerende virkning på androgene reseptorer, også å redusere konsentrasjonen av testosteron i blod på grunn av undertrykkelse av de sentrale (progestogen-egenskaper). Ciproteron tas oralt, den anbefalte dosen er -100 mg 2-3 ganger daglig.

I monoterapi-regimet er effekten av cyproteron sammenlignbar med flutamid.

Bivirkninger er forårsaket kyproteron gipogonadnzmom (redusert libido, impotens, tretthet), opp til 10% av pasientene kan oppleve alvorlige komplikasjoner i det kardiovaskulære systemet, noe som begrenser anvendelsen av dette stoffet. Gynekomasti er en bivirkning av mindre enn 20% av mennene som tar cyproteron. I litteraturen nevnes sjeldne observasjoner av fulminant hepatotoksisitet.

Ikke-steroide anti-androgener ("rene" antiandrogener)

Blokkering av androgenreseptorer med antiandrogener fører til en økning i konsentrasjonen av LH og testosteron med ca. 1,5 ganger på grunn av mekanismen for positiv tilbakemelding til hypothalamus. Fraværet av en dråpe i testosteronnivå unngår en rekke bivirkninger forårsaket av hypogonadisme: tap av libido, dårlig helse, osteoporose.

Selv om en direkte sammenligning av de tre stoffer som brukes (bicalutamid, flutamid, nilutamid) er utført som monoterapi, har de ikke skiller seg i ekspresjonen av farmakologiske bivirkninger: gynekomasti, mastodynia, hetetokter. Imidlertid er Bnalutamyl noe sikrere sammenlignet med Nilutamid og Flutamid.

Gynekomasti, mastodyni, hetetropper er forårsaket av perifer aromatisering av overskytende testosteron til zestradiol.
Toksisitet til mage-tarmkanalen (hovedsakelig diaré) er mer typisk for pasienter som tar flutamyl. Hepatotoksisk (fra lungene til fulminantformer) til en viss grad alle antiandrogener, i dette henseende er periodisk overvåking av leverfunksjon nødvendig.

Selv om mekanismen for virkningen av de "rene" anti-androgener ikke er ment å redusere testosteronnivå, er lang tids preservering av erektil funksjon mulig bare hver femte pasient.

Nilutamide. Til dags dato er det ingen studier om bruken av dette stoffet for monoterapi av prostatakreft i sammenligning med andre antiandrogener eller kastrering.

En nylig undersøkelse av bruken av nilutamid som et sekundært stoff for behandling av pasienter med androgen refraktær prostata kreft viste et godt respons på behandlingen.

Ikke-farmakologiske bivirkninger omfatter sløret syn nilutamid (sammenhengende mørk tilpasning etter blende - omtrent 25% av pasientene), 1% av pasientene vil være tilgjengelig interstitiell lungebetennelse (opp til lunge fibrose), hepatotoksisitet, kvalme, sensibilisering til alkohol.

Halveringstiden til nilutamid er 56 timer. Eliminering skjer ved deltakelse av leveren cytokrom P450-systemet. Den anbefalte dosen av legemidlet er 300 mg en gang daglig i 1 måned, og deretter opprettholde en dose på 150 mg en gang daglig.

Flutamid er det første stoffet fra familien "rene" antiandrogener. Flutamid er et prodrug. Halveringstiden for den aktive metabolitten, 2-hydroksyflutamid, er 5-6 timer, dette krever en 3-fold daglig dosering (250 mg 3 ganger daglig). Ekskresjon av 2-hydroksyflutamid utføres av nyrene. I motsetning til steroide antiandrogener, er bivirkninger som skyldes væskeretensjon i kroppen eller tromboemboliske komplikasjoner fraværende

Bruk av flutamid som monoterapi i forhold til orkjektomi og maksimal androgenblokkering påvirker ikke levetiden til pasienter med avanserte former for prostatakreft.

Ikke-farmakologiske bivirkninger - diaré, hepatotoksisitet (sjelden fulminantformer).

Bicalutamid er et ikke-steroidalt antiandrogen med lang halveringstid (6 dager). Bicalutamid er foreskrevet en gang om dagen, og er preget av høy overholdelse.

Bicalutamid har den største aktiviteten og den beste sikkerhetsprofilen blant de "rene" antiandrogenene. Farmakokinetikken til legemidlet påvirkes ikke av alder, nyre- og leverinsuffisiens av mild og moderat alvorlighetsgrad.

I de fleste pasienter forblir nivået av testosteron i blodet uendret. Bruken av bicalutamid i en dose på 150 mg hos pasienter med lokalt avanserte og metastaserende former av sykdommen, er sammenlignbar med hensyn til effektivitet for kirurgisk eller legemiddelkastrering. Samtidig har han mye bedre toleranse fra synspunktet om seksuell og fysisk aktivitet. Imidlertid er frekvensen av gynecomasti (66,2%) og mastodyni (72,8%) hos denne gruppen av pasienter høy.

Bruk av bicalutamid anbefales ikke til pasienter med begrensede former av sykdommen, da det er forbundet med en reduksjon i forventet levealder. Svar på hormonell behandling

Etter forskrivning av narkotika som forårsaker androgen deprivasjon. Effekten er mer eller mindre tydelig hos de fleste pasienter. Gitt at målet for hormonell behandling er androgen-følsomme prostata celler, indikerer en ufullstendig eller slettet effekt forekomsten av en population av androgen-ildfaste celler. PSA som biologisk markør har en viss prediktiv evne som svar på hormonell behandling. For eksempel, hos pasienter med nedsatt PSA-tilbakegang på over 80% etter 1 måned med hormonbehandling, er forventet levealder mye større. Også prediktive evner er slike indikatorer som nadir PSA og testosteronnivå før behandlingsstart.

Sannsynligheten for å bytte til androgen-ildfast form av prostatakreft innen 24 måneder er 15 ganger høyere hos pasienter hvor nivået av PSA på bakgrunn av hormonell behandling ikke har nådd uoppdagbare verdier i blodet. En økning i Gleasons poengsum med 1 punkt øker sannsynligheten for utvikling av androgenbrytningskreft med 70%.

Ved beregning av sannsynligheten for sykdomsprogresjon er det nødvendig å ta hensyn til dynamikken i veksten av mengden av PSA før behandlingsstart og redusere nivået av hormonbehandling. Den raske økningen i nivået av PSA før behandlingsstart og dens sakte nedgang er prognostisk ugunstige faktorer knyttet til pasientens forventede levetid.

Nesten alle pasienter uten unntak, er klinisk ikke lenger reagerer på hormonell behandling (overgang til androgen-ildfaste form av prostatakreft), bør man være i stand til androgen blokade som gjenstår ildfast fravær av androgener, prostata celler er følsomme overfor dem. Ifølge enkelte forfattere, er prediktorene for levealderen til disse pasientene - generelle somatiske status, LDH, alkalisk fosfatase aktivitet og serum hemoglobinnivåer og strengheten av responsen til den andre linjebehandling. Også prediktorer er en 50% reduksjon i PSA nivåer mot kjemoterapi, tilstedeværelse eller fravær av indre sykdom, baseline PSA nivå.

Kombinert hormonbehandling

[28], [29], [30], [31], [32]

Minimal androgen blokkasje (perifer androgen blokkering)

Det antas samtidig bruk av en 5-a-reduktaseinhibitor og et ikke-steroidalt anti-androgenmedikament. Fordeler med denne behandlingsordningen - bevaring av livskvalitet og seksuell funksjon på et akseptabelt nivå

Inntil de endelige resultatene av kliniske studier, er bruken av denne behandlingen ikke anbefalt.

Maksimal androgen blokkering

Tatt i betraktning at etter operativ eller medisinsk kastrering i blodet opprettholdes et visst lavt nivå av androgener på adrenal tildelte, er interessant begrepet maksimal androgen blokade (kombinasjon av kastrering og anti-androgener).

Likevel er den kliniske fordelen av et slikt regime tvilsom i sammenheng med rutinemessig klinisk praksis.

Systematiske og meta-analyser nylig fullførte omfattende studier har vist at 5-års overlevelse av pasienter på bakgrunn av maksimal androgen blokade høyere enn det hos pasienter behandlet med monoterapi (kastrering) er mindre enn 5%.

Bruk av maksimal androgenblokkering hos pasienter med avanserte former for prostatakreft er forbundet med en høy frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger, samt en betydelig økning i kostnaden ved behandling.

Kontinuerlig eller intermitterende hormonell behandling

Etter en viss tid etter starten av behandlingen til androgen deprivasjon, kreftcellene i prostata er androgenrefrakterny Status: ikke lenger tjener androgener utløse apoptose i visse cellelinjer.

Begrepet intermitterende hormonbehandling er basert på antagelsen om at. At ved avskaffelse av hormonbehandling er den videre utviklingen av svulsten på grunn av differensieringen av den androgenfølsomme cellelinjen. Derved tillater gjentatt bruk av fenomenet androgenuttak. Det er derfor passasjen av prostatakreft til androgen ildfast kan utsettes i tide.

I tillegg kan intermitterende hormonbehandling forbedre pasientens livskvalitet mellom terapeutiske sykluser, samt redusere kostnadene ved behandling.

Ekvivalensen av intermitterende og kontinuerlige tilnærminger til behandling av pasienter med metastatisk prostatakreft, samt tilbakefall etter radikalbehandling, er bekreftet av en rekke kliniske studier.

I en studie fungerte nadir PSA, oppnådd etter 9 måneder med innledende hormonell behandling, som en selvstendig prognostisk faktor i pasientens forventede levetid. Reduksjon av PSA-nivå etter induksjon behandlingssyklus er mindre enn 0,2 ng / ml, mindre enn 4 ng / ml, 4 ng / ml tilsvarer en gjennomsnittlig levealder for pasienter med vanlige former for prostatakreft 75 måneder, 44 måneder og 13 måneder, henholdsvis.

[33], [34], [35], [36]

Umiddelbar eller forsinket hormonell behandling

For tiden er det ingen klar mening om tidspunktet for utbruddet av hormonbehandling. De tidligere foreslåtte regimer foreslår muligheten for å starte behandling både umiddelbart etter sviktet av radikal behandling, og etter utseendet av kliniske tegn på metastase.

Denne situasjonen er relatert til mangelen på mulighet til å ekstrapolere resultatene av kliniske studier på grunn av deres begrensninger i daglig praksis.

Forløpet av prostatakreft og bruk av hormonbehandling karakteriserer en rekke fakta.

Først, selv i menn, intakt i hormonplanen, går progresjonens progresjon lang tid. Studier viser at etter en gjentakelse av prostatakreft før metastase tar 8 år. 5 år fra øyeblikk av metastase til pasientens død.

For det andre, i 20% av mennene mot bakgrunnen av hormonell behandling for prostatakreft, vil dødsårsaken ikke være forbundet med denne sykdommen, mens resten av dødsårsaken - overgangen av kreft til en hormon-ildfast form. En prospektiv, randomisert forsøk viser. At i 7 år etter hormonbehandlingens begynnelse i en gruppe pasienter var bare 7% levende. Gjennomsnitts levetid etter begynnelsen av hormonbehandling er 4,4 år, etter 8 år forblir ca 4,5% av pasientene i live.

For det tredje er hormonbehandling ikke på noen måte uskadelig. Uten å ta hensyn til bivirkningene av terapi, vokser menn som får hormonbehandling for prostatakreft, mye raskere, noe som fører til tidlig død fra årsaker relatert til alder.

I denne forbindelse er det behov for en rimelig tilnærming til tidspunktet for utbrudd av hormonell behandling hos pasienter med prostatakreft.

For tiden er det en klar holdning til hormonell behandling hos pasienter med lokalisert prostatakreft. Forventet levetid for denne gruppen av pasienter under hormonbehandlingstiltak er mye lavere enn for en utsatt behandlingsstrategi. Dette skyldes det faktum. At utnevnelsen av hormonell behandling fører til en rask aldring av de pasientene som har en risiko for å dø av prostatakreft og så lavt.

I en slik situasjon bør utnevnelsen av hormonbehandling behandles i detalj med pasienten selv.

Prostatakreft med metastaser i regionale lymfeknuter

Resultatene er umiddelbar og utsatt behandling med hormonterapi i pasienter med stadium PNL-H sykdom (histologisk undersøkelse etter RP), en gruppe forskere undersøkt Eastern Cooperative Oncology Grour (den ECOG) og European Organization for forskning og behandling av kreft i blæren.

Den første studien viste at etter 7,1 års oppfølging overgikk dødeligheten hos pasientgrupper med utsatt behandling som i gruppen pasienter med umiddelbar hormonbehandling. Etterfølgende oppdatering av informasjon om denne studien viste at gjennomsnittlig levetid med umiddelbar behandling er 13,9 år sammenlignet med 11,3 år hos pasienter med forsinket behandling av sykdommen. Til tross for den høye dødeligheten fra ikke-prostatakreftrelaterte årsaker (55 mot 11% i gruppen med utsatt terapi) hadde umiddelbar anvendelse av hormonbehandling en utvilsomt klinisk fordel.

Ikke desto mindre blir en klar tolkning og objektivitet av resultatene av denne undersøkelse er begrenset på grunn av den lille gruppen av pasientene som ble studert (100 menn), mangel på korrelasjon beregning av forventet levealder og graden av differensiering av tumorceller, er mangelen på en gruppe av pasienter som har mottatt bare hormonell behandling.

Forskning utført av en gruppe av European Organization for forskning og behandling av kreft i blære (302 pasienter med stadium PN1-Z sykdom. M0 uten først å behandle den underliggende herd) har vist at levetiden av pasientene som fikk hormonell behandling umiddelbart etter diagnose var 7,8 år i forhold til 6,2 år i gruppen av pasienter med forsinket behandling.

Lokalt og asymptomatisk metastatisk prostatakreft

I en studie Medical Research Council prostatakreft Working Party Etterforskerne Group (934 pasienter), som ble lansert i 1997 Mer godu (2004 resultater evalueres i et år), ble det vist at for denne gruppen av pasienter en umiddelbar oppgave hormonbehandling har en positiv effekt både på rakovo- spesifikk forventet levealder, og på alvorlighetsgraden av symptomer forbundet med prostatakreft. Likevel, på bakgrunn av langvarig oppfølging av pasientene, endret den generelle forventede levetiden ikke vesentlig, avhengig av tidspunktet for hormonbehandling.

Funn

• Hormonal behandling kan ikke brukes hos menn med lokalisert prostatakreft, da dette ikke fører til økning i total levetid, bare forverring av dødeligheten på grunn av andre årsaker.
• For pasienter med mestnorasprostranonnym, asymptomatisk metastatisk og symptomatisk, men ikke prostatakreft stalirovannym bruk av øyeblikkelig hormonell behandling fører til en betydelig økning i cancer-spesifikk overlevelse, uten å påvirke den totale overlevelse.
• Hos pasienter med prostatakreft med stadium N + etter RP er gjennomsnittlig forventet levealder betydelig ved bruk av umiddelbar hormonell behandling. For pasienter uten primærbehandling er økt levetid ikke signifikant.

Observasjon av pasienter med prostatakreft som mottar hormonbehandling

• Pasientene undersøkes ved 3 og 6 måneder etter starten av behandlingen. Det minimale omfanget av undersøkelsen: bestemmelse av PSA-nivå, digital rektal undersøkelse og nøye evaluering av symptomene, med sikte på å skaffe bevis på effekten av behandlingen og dets bivirkninger.
• Observasjon av pasienten utføres individuelt, med tanke på symptomene, prognostiske faktorer og den foreskrevne behandlingen.
• Pasienter med stadium M0 sykdom med god respons på behandling undersøkes (symptomscore, digital rektal undersøkelse, PSA-bestemmelse) hver 6. Måned.
• Pasienter med stadium M1 sykdom med en god respons på behandling, blir undersøkt (evaluering av symptomer, digital rektal undersøkelse, PSA, generell klinisk blodbilde, kreatinin, alkalisk fosfatase) hver 3-6 måneder.
• I tilfeller der det er tegn på sykdomsprogresjon eller dårlig respons på behandling, er det nødvendig med en individuell tilnærming til overvåking.
• Rutinemessig bruk av instrumentale undersøkelsesmetoder (ultralyd, MR, CT, osteosintigrafi) med stabil pasientstatus anbefales ikke.

Komplikasjoner av hormonell behandling av prostatakreft

Bivirkningene av hormonell behandling av pasienter med kreft har vært kjent i lang tid (Tabeller 33-19). Noen av dem til Cosine har negativ innvirkning på pasientens livskvalitet, særlig unge, mens andre kan øke risikoen for helseproblemer forbundet med aldersrelaterte endringer betydelig.

Bivirkninger av hormonell behandling

kastrering
Bivirkninger	Behandling / forebygging
Redusert libido	Ikke
Impotens	Inhibitorer av fosfodiesterase-5, intracavernøs injeksjon, terapi med lokalt negativt trykk
Varmepoeder (55-80% av pasientene)	Cyproteron, klonidin. Venlafaksin
Gynekomasti, mastodyni (50% maksimal androgenblokkering, 10-20% kastrering)	Forebyggende strålebehandling, mammektomi, tamoksifen, aromataseinhibitorer
Vektøkning	Fysisk trening
Muskel svakhet	Fysisk trening
Anemi (alvorlig hos 13% av pasientene med maksimal androgen blokkering)	Preparater av erytropoietiner
Osteopeni	Øvelse, et preparat av kalsium og vitamin D, bisfosfonat
Kognitive lidelser	ikke
Patologien til det kardiovaskulære systemet (hjerteinfarkt, hjertesvikt, hjerneslag, dyp venetrombose, lungeemboli)	Parenteral administrering, antikoagulantia
Antiandrogenı
steroid
Farmakologiske bivirkninger: nedsatt libido, impotens, sjelden gynekomasti
Ikke-farmakologisk
steroide
Farmakologiske bivirkninger: mastodyni (40-72%), hetetokter (9-13%), gynekomasti (49-66%)	Forebyggende strålebehandling, mammektomi, tamoksifen, aromataseinhibitorer
Ikke-farmakologisk

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporose

Sannsynligheten for beinbrudd i gruppen pasienter som får hormonbehandling for prostatakreft er mye høyere enn hos befolkningen. Hormonbehandling i 5 år øker risikoen for brudd 1,5 ganger, over 15 år - mer enn 2 ganger.

Diagnose av oteoporose består i å utføre røntgenabsorptiometri for å bestemme beinets tetthet i femur, utført av alle menn som planlegger hormonbehandling.

Forbedre mineraltetthet tillate vanlig øvelse, slutte å røyke, bruk av kalsium og vitamin D. For å forebygge osteoporose ved hjelp av medikamenter fra gruppen av bisfosfonater (fortrinnsvis zoledronsyre) skal administreres til alle menn med bekreftet osteoporose Bisfosfonater.

Varmtvann

Varmepulver er en subjektiv følelse av varme i overkroppen og hodet. Objektivt ledsaget av overdreven svette.

Antagelig årsaken til denne komplikasjonen økes tone adrenerge sentre i hypothalamus, patologiske forandringer i konsentrasjonen av beta-endorfiner, kan effekten av peptider, calcitonin-gen-relatert, på thermoregulatory midten av hypothalamus.

Behandlingen av hot flushes bør kun utføres hos pasienter som ikke er tolerante for denne bivirkningen av hormonell behandling.

Cyproteron (startdose 50 mg / dag ytterligere titrering opptil 300 mg / dag) på grunn av sin progestagen effekt, reduserer hyppigheten av hetetokter betydelig.

Bruk av østrogener (dietylstilbestrol i en minimal dose eller østradiol i transdermal form) er mest effektiv (effekt over 90%). Likevel begrenser alvorlig mastodyni og tromboemboliske komplikasjoner på grunn av østrogenadministrasjon, som regel, deres bruk.

Antidepressiva midler (spesielt selektive serotonin reuptake inhibitorer, venlafaxin) reduserer forekomsten av flammene med 50%.

Seksuell funksjon

Omtrent 20% av pasientene som mottar hormonell behandling, beholder på en eller annen måte seksuell funksjon. Libido påvirkes mer negativt. Bare ca 5% av pasientene beholder et høyt nivå av seksuell interesse.

I en bestemt gruppe pasienter er orale fosfodiesterasehemmere av type 5, intracavernøse injeksjoner av alprostadil effektive.

Gynekomasti

Gynekomasti er forårsaket av et overskudd av østrogener i kroppen (østrogenterapi, perifer transformasjon av androgener til østrogener i behandlingen av antiandrogene stoffer); opptil 66% av pasientene tar bicalutamid i en dose på 150 mg. De oppdager gynekomasti, hvorav opptil 72% indikerer smerte i brystkjertlene.

For å forebygge eller eliminere smertefull gynekomasti ble muligheten for å bruke strålebehandling (10 Gy) undersøkt, noe som er ineffektivt dersom gynekomasti allerede har manifestert seg. Fettsuging og mastektomi er også brukt til å behandle denne komplikasjonen. For å redusere alvorlighetsgraden av mastodin, bruk tamoxifen.

Anemi

Normokrom, normocytisk anemi finnes hos 90% av pasientene som får hormonbehandling for prostatakreft. Som regel settes en reduksjon i hemoglobininnhold på ca. 10%. Konsentrasjonen av hemoglobin reduseres etter 1 måned. I de fleste menn (87%) går tilbake til baseline verdier etter 24 måneder på grunn av kompenserende mekanismer.

For behandling av anemi, uavhengig av etiologien, brukes rekombinante erytropoietinpreparater. Anemi er reversibel etter avskaffelse av hormonbehandling i et år.

[42], [43], [44]