Amyloidose og nyreskade: årsaker og patogenese

Basis for vevsavsetninger av amyloid er amyloidfibriller - spesielle proteinstrukturer med en diameter på 5-10 nm og en lengde på opptil 800 nm, bestående av 2 eller flere parallelle filamenter. Proteinunderenhetene til amyloidfibriller kjennetegnes av en spesiell romlig orientering av molekylet - en kryss-P-fold konformasjon. Det bestemmer de inneboende amyloide tinctorial og optiske egenskaper. Den mest spesifikke av disse er egenskapen til doble brytning av strålen med mikroskopi av farget Kongo-røde preparater i polarisert lys, hvilket gir en eple-grønn glød. Identifikasjonen av denne egenskapen er grunnlaget for diagnosen amyloidose.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenese av amyloidose

Til tross for forskjellen i typer amyloidprotein, er mekanismer for dannelse av amyloidose lik. Hovedbetingelsen for utviklingen av sykdommen er tilstedeværelsen av en viss, ofte økt mengde amyloidogen forløper. Utseendet eller forsterkning amyloidogen kan skyldes den molekylære heterogenitet av forløperproteiner (variant transthyretin, lett kjede aminosyresubstitusjoner, forskjellige isotyper SAA protein), og som et resultat, sirkulasjon av proteinvarianter med forbedret generell hydrofobisitet av molekylet, og den brutte forholdet mellom overflate molekylære ladninger, noe som fører til ustabilitet av proteinmolekylet og bidrar til dets aggregering i amyloidfibril. Disse mekanismene er spesielt tydelig sporet på eksemplet av proteiner, hvis funksjon er behovet for en fysiologisk forandring i konformasjonen. Således er nesten alle apolipoproteiner, er den sekundære strukturen som dannes i prosessen med å translokasjon av kolesterol gjennom beholderveggen for å være involvert i patogenesen av forskjellige former for amyloidose.

I den siste fasen av amyloidogenese virker amyloidproteinet med blodplasma proteiner og glykosaminoglykanvev. I dette tilfellet, serumamyloidavleiringer omfatte amyloid P-komponent, heparansulfater og dermatan interstitiell glycocalyx. Ytterligere strukturelle trekk har også verdi og fysikalsk-kjemiske egenskaper av den ekstracellulære matriks, som er sammensatt amyloidfibriler (for eksempel kan en lav pH-verdi bidrar til renal interstitium aggregering negativt ladede proteiner). I praksis kjente eksperimentelle amyloidose evne amyloidmasser suspensjon erholdt fra dyrevev påvirkes amyloid når det administreres til fremkalle dets friske dyr (amiloiduskoryayuschaya substans). Evnen av amyloid i transmisjonen er også kjent i klinisk praksis - pasienter med ATTR-amyloidose: på tross av opphør av sirkulasjon av unormal transthyretin etter transplantasjon av frisk lever, fortsatt vekst av massen av amyloidavleiringer i hjertet på grunn av innfanging av en vanlig, umodifisert transthyretin. En særegen form for infeksiøs amyloidose er hjerneskade i prionsykdommer. Mange former for amyloidose felles, er at de forekommer hos eldre og alder (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, Afib, Alys, AANF, A-beta); Dette indikerer tilstedeværelsen av alder-struktur evolusjons mekanismer av et antall proteiner i den oppadgående amyloidogen og amyloidose kan betraktes som en av modellene av aldring.

Egenskaper for hovedtyper av amyloidose

Med fibrils P-folds konfigurasjon er stabiliteten av amyloid relatert til proteolytiske enzymer i den intercellulære matriksen, som forårsaker dens signifikante akkumulering med progressiv ødeleggelse av det berørte organet og tap av dets funksjon. Til tross for den heterogeniteten til amyloidfibriler (glykoproteiner), blant amyloidogene faktorer som fører rolle trekkes konformasjonell labilitet amyloidforløperproteiner som er spesifikke for hver type av amyloidose, i hvilken innholdet av fibrilen når 80%.

Blant annet amyloidproteiner er av spesiell viktighet den såkalte amyloid P-komponent - et derivat av akutt fase-protein syntetisert i leveren, er strukturelt lik C-reaktivt protein. Evnen til å hemme celleadhesjon forklarer involveringen av amyloid P-protein ved å begrense den inflammatoriske responsen og blokkere autoimmunitet. I amyloidblandingen beskytter P-komponenten fibrillene mot enzymatisk ødeleggelse av amyloid-makrofagmakrofager. Avhengig av hovedproteinet, som er en del av amyloidfibriller, utmerker seg flere typer amyloidose.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amyloidose

Denne gruppen inkluderer reaktiv (sekundær) amyloidose; De hyppigst forårsaker det - revmatoid artritt (30-50%), kronisk purulent ødeleggende sykdom (osteomyelitt, bronkiektase), inflammatorisk tarmsykdom (ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), tuberkulose, tumor (vanligvis lymfom og nyrecellekarsinom). K AA amyloidose innbefatter også ved kriopirinopatiyah amyloidose (f.eks Muckle-Wells syndrom - familiær periodisk feber sammen med urticaria og døvhet) periodisk sykdom.

Periodisk Disease (familiær middelhavsfeber) - en sykdom med autosomal recessiv arve som følge av innbyggerne i Middelhavet: jødene, armenerne, minst arabere, tyrkere, og folket i Hellas, Italia, kysten av Nord-Afrika. Karakterisert ved tilbakevendende angrep av aseptisk serozity (peritonitt, pleuritt, synovitt), manifestert ved smerter i mage, bryst, skjøter kombinert med en feber på 20 til 40% av tilfellene fører til utvikling av amyloidose. Forutsetningen om den arvelige naturen til periodisk sykdom var basert på lesjonens etniske karakter, familiens sykdom og sykdomsutbruddet fra barndommen. Det genetiske konseptet av sykdommen ble bekreftet i 1997, da MEFV-genet (Mediterranian Feber) ble identifisert på den korte armen av kromosom 16. MEFV-genet, uttrykt hovedsakelig av nøytrofiler, koder for syntesen av pyrinproteinet (marenostrino). Ifølge moderne ideer er pirinen hovedregulatoren for den inflammatoriske responsen til nøytrofiler. Det er mer enn 20 mutasjoner av pyrin-genet assosiert med utviklingen av den periodiske sykdommen. Disse mutasjonene fører til syntese av et defekt protein og i siste instans til et brudd på kontrollen av betennelse ved nøytrofiler, bevaring av deres konstante pro-inflammatoriske potensial.

Kommunikasjon arvelig kronisk inflammatorisk sykdom og kompliserer dens AA amyloidose har ført til hypotesen om en genetisk predisposisjon for amyloidose i periodisk sykdom. Konseptet med den arvelige natur til denne sykdommen amyloidosis eksistert i lang tid, til tross for det faktum at den motsa en søster med sekundær amyloidose ultrastructure av amyloid (AA-protein), som gjør det mulig å tillegge amyloidose i periodisk sykdom til reaktiv, utvikler seg som et resultat av tilbakevendende aseptisk betennelse. Bare oppdagelsen av et gen på kromosom 11, SAA, og identifisering av dens mutasjon lov til å tilbakevise hypotesen om en felles genetisk art periodisk sykdom og amyloidose, og gjenkjenne den sekundære karakteren av den sistnevnte.

AA-amyloid er dannet fra serumproteinforstadiet SAA-akuttfaseprotein, som normalt syntetiseres av hepatocytter, nøytrofiler og fibroblaster i spormengder. Konsentrasjonen øker betydelig under påvirkning av interleukiner-1 og -6, TNF-a som respons på betennelse, tumorvekst. En økning i innholdet av SAA i blodet spiller en viktig rolle i patogenesen av AA-amyloidose.

Imidlertid er bare en høy konsentrasjon av SAA ikke nok for utvikling av amyloidose - det er også nødvendig at forløperproteinet har amyloidogenicitet. Den humane genotypen koder for 4 SAA-proteiner, hvorav bare SAA1 og SAA2 tilhører de akutte faseproteiner. Utviklingen av amyloidose hos mennesker er forbundet med deponering av SAA1; Det er 5 isotyper av SAA1, hvorav 1a / a og 18 isotyper er tilskrevet den høyeste amyloidogeniciteten. Den siste fasen av amyloidogenese - dannelsen av amyloidfibriller fra forløperproteinet utføres med ufullstendig spaltning av proteaser bundet til overflatemembranen av monocytter-makrofager. Etterfølgende aggregering av AA-proteinet i amyloidfibriller forekommer også på overflaten av makrofager med aktiveringseffekten av membranenzymer. Stabilisering av amyloidfibril og en kraftig reduksjon i oppløseligheten av dette makromolekylære komplekset skyldes i stor grad tilsetningen av P-komponenten og interaksjon med polysakkaridinterstitium.

Med AA-amyloidose finnes amyloid i ulike organer: nyrer, lever, milt, binyrene, GIT. Imidlertid er det kliniske bildet og prognosen bestemt av nyreskade.

[13], [14], [15], [16],

AL-amyloidose

Av AL-amyloidose er primære (idiopatisk) amyloidose, og amyloidose forbundet med multippel myelom, hvor han utvikles i 7-10% av pasientene. I henhold til moderne konsepter, er det primære AL-amyloidose og myeloma (begge assosiert med amyloidose, og blir ikke kombinert med det) betraktet innenfor rammen av en enkelt B-lymfocyttisk dyscrasias - spredning av unormale kloner av plasma celler eller B-celler i benmargen med overskudd av monoklonalt immunoglobulinproduksjon , som har amyloidogenicitet. Forløperprotein med amyloidose AL-monoklonalt vurdere lettkjedede immunoglobuliner, som kommer fra navnet forkortelse l, karakterisert ved at når den primære lettkjede-amyloidose AA-typen er tre ganger mer enn for typen, i motsetning til multippelt myelom, karakterisert ved overvekt av lette kjeder av k-type. AL-amyloiddannelse er av stor viktighet brudd proteolyse lette kjeder for å danne polypeptidfragmenter som er i stand til aggregering.

AL-amyloidose er en generalisert prosess med en primær lesjon av hjerte, nyrer, mage-tarmkanal, nervesystem og hud.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amyloidose

Til ATTR-amyloidose tilhører familien amyloid polyneuropati, arvet av autosomal dominant type og systemisk senil amyloidose. Proteinforløperen i denne form for amyloidose er et transthyretin - en komponent av prealbuminmolekylet, som er syntetisert av leveren og utfører funksjonene i transportproteinet av thyroksinet.

Det ble funnet at den arvelige ATTR-amyloidose er et resultat av mutasjoner i genet som koder for transthyretin, noe som resulterer i en aminosyreendring i TTR molekylet. Det finnes flere typer arvelig amyloid neuropati: portugisisk, svensk, japansk og flere andre. I den mest hyppige varianten familie (portugisisk) i den 30. Posisjon fra N-enden av molekylet transthyretin methionin er substituert med valin, noe som øker forløperproteinet og amyloidogen letter polymeriseringen inn i amyloide fibriller. Flere varianter av transthyretin er kjent, noe som forklarer mangfoldet av kliniske former for arvelig neuropati.

Klinisk er denne sykdommen preget av progressiv perifer og vegetativ neuropati, som kombineres med skade på hjertet, nyrene og andre organer i varierende grad.

Systemisk senil amyloidose utvikler seg etter 70 år som et resultat av alderskonformasjonsendringer i normal transthyretin, tilsynelatende, som forbedrer amyloidogeniciteten. Målorganer av senil amyloidose er hjertet, karene i hjernen og aorta.

[22], [23], [24]

Andre former for amyloidose

Til familiens former for amyloidose inkluderer også de mer sjeldne AGel, AFib, ALys, hvor mutantformene av gelsolin, fibrinogen, lysozym er henholdsvis amyloidogene.

Med disse typer amyloidose observert overveiende nyrepåvirkning, men for gelsolinovogo amyloidose karakterisert ved kombinasjonen med maske nefropati korneadystrofi og perifer neuropati (først og fremst påvirker hjernenerver).

For tiden er mer enn 20 amyloidogene stamceller og dermed kliniske former for amyloidose kjent. Således er AP-amyloid den morfologiske basis av Alzheimers sykdom, AIAPP-amyloid - diabetes type 2, men for disse former av amyloidose er nyresykdom vanligvis ikke har signifikant klinisk verdi.

AP ₂ M-amyloidose (assosiert med kronisk hemodialyse) er av stor betydning i nephrological praksis. Proteinforløper med denne form for amyloidose, beta _2- mikroglobulin, er normalt tilstede i blodet, urinen, cerebrospinalvæsken og synovialvæskene. Med normal nyrefunksjon er konsentrasjonen i blodet 1-2 mg / l. Dette proteinet filtreres i glomerulus av nyrene og metaboliseres etter reabsorpsjon i proksimale tubuli. Hos pasienter med kronisk nyresvikt av konsentrasjonen av beta- ₂ -makroglobulin i blodet øker, korrelerte med innholdet av kreatinin, men maksimumsverdiene (i 20-70 ganger høyere enn normalt), den når et par år med vanlig hemodialyse. Siden beta- _2- mikroglobulin ikke fjernes under prosedyren, er det forutsetninger for utvikling av amyloidose etter 7 års behandling eller mer. Hos pasienter over 60 år utvikles dialysert amyloidose raskere. I tillegg til den høye konsentrasjonen av forløperproteinet i patogenesen av dialysert amyloidose, spiller andre faktorer en viktig rolle. Amyloidogene beta- ₂ mikroglobulin, øker fra ufullstendig proteolyse i forbindelse med virkningen av cytokiner (for interleukin-1 og -6, TNF-a), hvis produkter stimulere monocytter komponenter dialysatet og en dialysemembran. Det ble funnet at beta _2- mikroglobulin har en høy kollagenbindende aktivitet, noe som øker ettersom konsentrasjonen i blodet øker. I tillegg viser det affiniteten av beta- ₂ -mikroglobulin brusk glykosaminoglykaner, noe som kan forklare den fortrinnsrett avsetning av amyloidfibriler i artikulære vevene. I denne typen amyloidose er skade på bein og periarticular vev notert, sjelden til kar.

Klassifisering av amyloidose

Inntil nylig var den generelt aksepterte klassifiseringen av amyloidose basert på forekomsten av sykdommen som forårsaket den. Etter at det var vist at heterogenitet på grunn av variasjon av serum amyloid forløper-protein, og har et forhold av kliniske former av sykdommen med den type av disse proteinene har blitt etablert amyloidose klassifikasjon basert på hvilken som helst type biokjemisk forløperprotein.

Amyloid protein	Proteinforløper	Klinisk form for amyloidose
AA	SAA-proteinet	Sekundær amyloidose i kroniske inflammatoriske sykdommer, inkludert periodisk sykdom og McLean Wells syndrom
AL	Lambda, til-lette kjeder av immunoglobuliner	Amyloidose i plasmacelldyscrasi er idiopatisk, med myelomsykdom og Waldenstrom-makroglobulinemi
ATTR	Transthyretin	Familieformer av polyneuropatisk, cardiopatisk og annen amyloidose, systemisk senil amyloidose
Abeta2M	Beta 2- mikroglobulin	Dialyse amyloidose
Agel	Gelsolin	Finsk familie amyloid polyneuropati
Artikkelvisning AApoAI	apolipoprotein AI	Amyloid polyneuropati (type III, ifølge Van Allen, 1956)
Afib	Fibrinogen	Amyloid nefropati
Ap	Beta protein	Alzheimers sykdom, Downs syndrom, arvelige blødninger i hjernen med amyloidose (Holland)
APrpscr	Prionprotein	Sykdom av Creutzfeldt-Jakobs sykdom hos Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Atriell natriuretisk faktor	Isolert amyloidose av atriene
AIAPP	Amylin	Isolert amyloidose i øyene av Langerhans med type 2 diabetes, insulin-nummer
Acl	Prokalsitonin	Med medullær skjoldbruskkreft
ACys	Cystatin C	Arvelige blødninger i hjernen med amyloidose (Island)

Ifølge dagens klassifisering av alle typer amyloidose er forkortet, der den første bokstaven A står for "amyloidose" og senere - forkortet navn på hoved fibrillar protein amyloid A - amyloid protein A, L - lett kjede immunglobuliner, av TTR - transthyretin, p2m - beta2- mikroglobulin og andre. Fra et klinisk perspektiv er det tilrådelig å fordele systemiske eller generaliserte og lokale former for amyloidose. Blant de store systemiske former betraktet som AA, AL, ATTR og Abeta ₂ M-amyloidose.

[25], [26], [27], [28]