Parkinsons sykdom: årsaker og patogenese

Årsaker til Parkinsons sykdom

Utviklingen av parkinsonisme kan også være assosiert med eksponering for visse toksiner, som mangan, karbonmonoksyd og MTPF.

Mangan . Parkinsonsk syndrom hos eksperimentelle dyr og gruvearbeidere kan forekomme under påvirkning av en høy konsentrasjon av mangan. Det patomorfologiske grunnlaget for manganparkinsonisme er tapet av den bleke sfæren og den svarte substansens neuron, sannsynligvis som et resultat av metallets direkte giftige virkning.

Karbonmonoksid (karbonmonoksid). Parkinsonisme kan skyldes eksponering for høy konsentrasjon av karbonmonoksid. Denne varianten av giftig parkinsonisme reagerer vanligvis ikke på levodopa-preparater, noe som gjør det mulig å skille den fra Parkinsons sykdom. I hjertet av syndromet ligger døden av striatumneuronene og den bleke sfæren.

MPTF. Flere narkomaner som injiserte intravenøst intravenøst meperidin med en blanding av MPTF utviklet Parkinsonsk syndrom. Senere ble det reprodusert i laboratoriedyr ved innføring av en MPTP. Det antas at MPTP transformeres av MAO type B til en aktiv metabolitt, MPF +, som akkumuleres i de dopaminerge endeene ved hjelp av et dopamin-transportsystem med høy affinitet. I dopaminerge nevroner lagres MPF +, som er assosiert med nevromelanin. Ved langsom frigjøring, hemmer det komplekset av de mitokondrier av elektrontransportkjeden som bidrar til overdreven dannelse av frie radikaler, giftige for nevroner. Selv om MPF + er i stand til å hemme kompleks I i andre celler, slippes de raskere enn dopaminerge neuroner.

PET i flere asymptomatiske individer som injiserte MPTF, viste en reduksjon i antall dopaminerge endinger. Flere av disse individene utviklet senere Parkinsons symptomer. Dette bekrefter igjen antakelsen om at aldersrelatert tap av nevroner kan bidra til utviklingen av sykdommen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogenese av Parkinsons sykdom

Patologisk basis av Parkinsons sykdom er en reduksjon i antallet av dopamin-produserende neuroner i substantia nigra og, i mindre grad, det ventrale tegmentale. Før disse nevronene dør, dannes eosinofile cytoplasmiske inneslutninger, kalt Levi-legemer, i dem. Tap av mer enn 80% av de pigmenterte dopaminerge neuroner i substantia nigra fører til en betydelig reduksjon i antallet av presynaptiske dopaminerge terminaler og følgelig soner reopptak av dopamin og redusere tyrosin hydroksylase aktivitet, og dopamin reduksjon i skallet. I mindre grad ute av dopaminerge innervasjon av nucleus caudatus, nucleus accumbens, frontal cortex, som fås hovedsaklig fra innervasjon ventrale tegmentale. Nivået av dopaminmetabolitter slik som gomovanilnaya digidroksifenilatsetat syre eller reduseres til en mindre grad enn nivået av dopamin, som angir forsterkningen i kretsen økning i aktiviteten av dopamin og dopaminerge resterende avslutninger. Post mortem-studier har vist at antallet av dopamin d1- og D2-reseptorene hos ubehandlede pasienter med Parkinsons sykdom økt. Pasienter utsatt for behandling, slike endringer ikke oppdaget av noen av de forlengede stoff-stimulering av disse reseptorer, enten som følge av sekundære forandringer postsynaptiske striatum-neuroner.

På grunn av en reduksjon i frigivelsen av dopamin, medierte B2-mediert reseptor inhibering av striatum, noe som fører til hyperaktivitet av den indirekte vei. Samtidig svekkes stimuleringen av striatum mediert av D1-reseptorer, noe som fører til en nedgang i aktiviteten til den direkte vei. Ifølge denne modellen, hos pasienter med Parkinsons sykdom har vanskeligheter med å utføre oppgaver i forbindelse med gjennomføringen av suksessive bevegelser, - den direkte banen på grunn av reduksjonen funksjon og en overdreven bremsing relaterte bevegelser, noe som fører til oligokinezii og bradykinesi, - på grunn av den økte aktiviteten av den indirekte bane.

Med Parkinsons sykdom, reduseres antallet noradrenerge neuroner i det blå punktet, og deretter de noradrenerge endene i de fremre delene av hjernen. Dyr med eksperimentell parkinsonisme viste økt sirkulasjon av acetylkolin i hjernen, men disse endringene ble ikke bekreftet i studien av pasienter med Parkinsonisme. Hos pasienter med Parkinsons sykdom reduserer antagonister av muskariniske kolinergreceptorer (kololinolytika) alvorlighetsgraden av symptomer, spesielt tremor.

I ubehandlede laboratoriedyr med eksperimentell parkinsonisme, var det en nedgang i antall GABA-reseptorer i det ytre segmentet av den bleke sfæren og økningen i det indre segmentet av den bleke sfæren og den svarte substansen. Disse dataene samsvarer med antagelsene om indirekte bane hyperaktivitet og hypoaktiviteten til den direkte bane i Parkinsons sykdom. GABA-reseptoragonister kan ha en gunstig effekt på Parkinsons sykdom, noe som svekker stresset som følge av økningen i symptomer. En studie av hjernen hos pasienter med Parkinsons sykdom bemerket en reduksjon i konsentrasjonen av serotonin, men det er ikke noe konklusivt bevis på en reduksjon i antall neuroner i suturets kjerne. Hos pasienter med Parkinsons sykdom, som lider av depresjon, er serotonerge markører i cerebrospinalvæsken lavere i serotonerg markører enn hos pasienter uten depresjon. Derfor brukes antidepressiva som påvirker det serotonere systemet ofte til å behandle affektive forstyrrelser i Parkinsons sykdom.

En høy konsentrasjon av enkefalin og dinorfin ble funnet i striatumet. Den første er hovedsakelig konsentrert i GABA-ergic projiseringsnekroner av den indirekte banen, den andre - i GABA-ergiske nevroner i den direkte vei. Selv om en høy konsentrasjon av opioid- og cannabinoidreseptorer ble påvist i pallid sfæren og svart substans, ble det praktisk talt ikke utført studier av effekten av opioider og cannabinoider i parkinsonisme.

Selv om glutamat, substans P, neurotensin, somatostatin, cholecystokinin også kan være involvert i patogenesen av Parkinsons sykdom, er det for tiden ingen måte å selektivt påvirke disse systemene. Fra det teoretiske synspunkt kan inhiberingen av glugamatergisk overføring i kortikostriske eller subthalamopallidarveien være effektiv i Parkinsons sykdom. Imidlertid er det for tiden kliniske studier på vei for å teste denne hypotesen.

Selektiv følsomhet. Dopaminergiske nevroners død i Parkinsons sykdom kan være forbundet med flere faktorer. Først, med aldersrelatert reduksjon i antall dopaminerge celler. Både postmortem-patomorfologiske studier og positron-utslippstomografi-data viser at en naturlig reduksjon av dopaminerge neuroner og deres endringer forekommer hos en person med alder. Dette fenomenet, kombinert med virkningene av genetiske og eksterne faktorer, kan forklare økningen i forekomsten av Parkinsons sykdom med alderen. Det er mulig at noen mennesker har et lavere antall dopaminerge nevroner siden fødselen. Følgelig kan det antas at selv som følge av normal aldring vil antall neuroner falle under terskelverdien, noe som forårsaker utvikling av symptomer. Andre har genetiske faktorer som akselererer aldersrelatert død av nevroner. Det bemerkes at pasienter som i sine yngre år, opplevde effekten av visse giftstoffer eller smittestoffer som reduserer antallet dopaminerge nevroner med alder kan øke symptomene, trolig som et resultat av "imponerende" alder av død av nerveceller prosess.

Bare hos et lite antall pasienter med Parkinsons sykdom er familietypen av sykdommen, mens den genetiske defekten kan arves av en autosomal dominant type eller overføres med mitokondriegenomet fra moren. I flere familier med en autosomal dominerende type arv av parkinsonisme ble det påvist en mutasjon i alfa-sinuclein-genet. Deretter ble det funnet at alfa-sinuclein er hovedkomponenten i Levys kropp. I denne forbindelse, tyder det på at unormal akkumulering og aggregering av alfa-synuclein kan være en viktig faktor som fører til celledød gjennom stimulering av mekanismene for programmert celle selvmord (apoptose). Således akkumulering av alfa-synuclein kan være assosiert med genetisk bestemt endringer i sin struktur, forandrer posttranslasjonell patologisk fungere dets konformasjon eller lidelse systemer for å forhindre akkumulering av proteiner i cellen, og for å sikre deres metabolske nedbrytning. Mange av pasientene med Parkinsons sykdom diagnostiseres med mitokondriell dysfunksjon, noe som kan fremme økt dannelse av frie radikaler, som er et biprodukt av ineffektiv energi metabolisme. I substantia nigra normalt har en høy konsentrasjon av antioksidantene ( "rengjøringsmidler" frie radikaler), slik som glutation og katalase, men deres innhold i hjernen er sterkt redusert i Parkinsons sykdom. Det er mulig at ubalansen i dannelsen og nøytraliseringen av frie radikaler spiller en viktig rolle i patogenesen av denne sykdommen.

Eksogene faktorer. Den influensapandemi som brøt ut etter første verdenskrig ble ledsaget av sjeldne tilfeller av Enconomo encefalitt. Disse pasientene utviklet et akutt Parkinsonsk syndrom, som ofte ble ledsaget av ytterligere manifestasjoner, for eksempel oculogic kriser. I andre pasienter utviklet lignende manifestasjoner måneder eller år etter den akutte fasen av sykdommen. Ved histologisk undersøkelse av hjernen hos pasienter med Parkinsons postentsefaliticheskogo detektert nevrofibrillære floker på substantia nigra, og Lewy-legemer er ikke spesifikke for Parkinsons sykdom. Det antas at sykdomsfremkallende stoffet var et virus som kunne trenge inn i nevronene i den svarte substansen og føre til ødeleggelse, forårsaker Parkinsons syndrom umiddelbart eller forsinket. Dette viruset var årsaken til et betydelig antall tilfeller av parkinsonisme siden 1930-tallet. Senere ble tilfeller av parkinsonisme forårsaket av encefalitt av en annen etiologi beskrevet.