Fulminant (malign) hepatitt

Fulminant hepatitt - en spesiell form for akutt klinisk hepatitt som følge av submassive eller massiv levernekrose indusert av den etiologiske enhet, og kjennetegnes ved en kompleks kliniske og biokjemiske symptomer på progressiv leversvikt.

Ondartet HCV-infeksjon beskrives ved forskjellige navn: akutt levernekrose, toksisk lever, massive eller submassive levernekrose hepatodystrophy, akutt gul atrofi av leveren og videre Alle eksisterende titler kan ikke anses som helt vellykket fordi de enten reflektere morfologiske endringer (hepatisk nekrose). , eller overhodet ikke dekker det patogenetiske essensen av endringer i leveren (giftig dystrofi i leveren). I den utenlandske litteraturen for å henvise til slike former av betegnelsen "en fulminant hepatitt", dvs. Med fulminant hepatitt. I prinsippet er denne terminologien ikke forkastelig, men begrepet "fulminant", eller "lyn" høres for dødelig, spesielt når man tenker på at sykdommen ofte ender bedring de siste årene.

Ikke tilfreds klinikere og begreper som "hepatodystrophy", "leversvikt", "portal encefalopati", "hepatisk encefalopati", "gepatargiya" gepatonekroz "et al.

Ifølge de fleste leger, f.eks, virushepatitt, ledsaget av massiv nekrose eller submassive lever og progressiv leversvikt, korrekt kalt ondartet, gitt alvorlighetsgraden av kliniske symptomer og høy dødelighet. Ondartet form kan ikke identifiseres med en alvorlig form for sykdommen. Denne to kvalitativt forskjellige tilstander - både i kliniske manifestasjoner (ondartet form av observerte symptomer er fraværende i andre former av hepatitt), og ved morfologisk (massiv, noen ganger totalt, hepatisk nekrose finnes bare i ondartet form). På den annen side kan den ondartede formen ikke identifiseres med begrepet "leversvikt" eller "leverkoma". Betegnelsen "malign form" tjener til å referere til en separat klinisk form for viral hepatitt, mens konseptet "leversvikt" reflekterer brudd på leverfunksjon. For å skille leversvikt I, II, III og grad kompensert, dekompensert subcompensated og ondartede former av hepatitt. I tilfeller der leversvikt er ledsaget av CNS-skade, er det vanlig å snakke om leverk koma. Følgelig er leveren koma en ekstremt alvorlig manifestasjon av leverinsuffisiens, dets siste stadium.

Ondartet form kan ikke tolkes som en komplikasjon av viral hepatitt. Fortsatt S. P. Botkin fremførte proposisjonen om at akutt gul atrofi passer inn i begrepet "catarrhal gulsott" som den mest alvorlige formen, forenet med den i etiologi og essens. Ifølge moderne ideer, i alle, selv de enkleste tilfeller av viral hepatitt, dør leverceller, det vil si at det er "leveratrofi i miniatyr." På grunn av dette, bør den ondartede formen betraktes som den mest alvorlige formen for viral hepatitt.

[1], [2], [3], [4],

Årsaker til ondartet hepatitt

Blant de faktorer som kan føre til utviklingsprosessen i fulminant lever utskiller primært hepatotrope virus - aktivatorer hepatitt A, B, C, D og E, med deres andel i forekomsten av maligne hepatitt er 60-70%.

Herpetic virus 1, 2, 4, 5 og 6 typer kan isoleres som forårsakende midler av fulminant hepatitt.

Fulminant hepatitt kan forekomme ved toksisk leverskade på grunn av alkoholforgiftning, sopp, industrielle gifter og medikamenter (antidepressiva, legemidler mot tuberkulose, paracetamol et al.). Noen metabolske sykdommer "som Wilson-Konovalovs sykdom, steatohepatitt, blir i noen tilfeller årsaken til fulminant hepatitt. Det skal bemerkes at, ifølge forskjellige forfattere, i 20-40% av tilfellene forblir etiologien av fulminat hepatitt uforstyrret.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Pathomorphology

Når det gjelder alvorlighetsgrad og utbredelse, kan levernekrose hos maligne former for hepatitt være massiv eller underdanig. Med massiv nekrose, nesten hele epitelet perishes eller en ubetydelig rand av celler er forlatt rundt periferien av lobules. Med underdanig nekrose, blir de fleste hepatocytter ødelagt. Hovedsakelig i midten av lobules.

Nekrose i leveren kan være akutt eller subakutt. Med viral hepatitt blir det vanligvis observert på høyden av kliniske manifestasjoner, fra den femte til den 14. Dagen av sykdommen. Mindre ofte utvikles massiv nekrose av leveren ved sykdomsutbruddet, selv før utseendet på gulsott (lynrask form), eller i sen periode - i 3-4 uke fra sykdomsutbrudd (subakutiske former).

Når patoanatomisk undersøkelse viste akutt nekrose hos leveren, en reduksjon i masse nesten to ganger, er det vist en rynket kapsel av uklar konsistens; leveren ser ut til å uskarpe på bordet, stoffet tårer lett. På en seksjon er store områder av okkergul eller mørk rød farge bestemt ved impregnering av vevet med galle og forstyrrende blodsirkulasjon (understreket muskat). Histologisk undersøkelse avslører omfattende felt av den ødelagte, sovende stroma med bevaring av bare en liten margin av leverenepitelet langs periferien av løpene; regenerative prosesser er fraværende eller ubetydelig. Stroma og retikuloendothelium gjennomgår vanligvis ikke nekrose. Nekrotiske endringer er så store at stoffet ligner et bilde av fullstendig cadaveric autolyse av leveren.

Et slikt bilde blir vanligvis observert i tilfelle av dødelig utfall på den sjette og åttende dagen av sykdommen. På et senere angrep av død av leveren er også redusert i størrelse og løs, men noe mer elastisk tekstur, og vises i snitt spraglete ved å veksle en flerhet av små vask rød og gul vybuhayushih flere porsjoner. Histologisk bestemmes store felt av varierende grad av forekomst av dystrofiske endringer i leverparenkym med en gradvis eliminering av cellulært avfall, inntil den fullstendig tømming av parenchyma.

I subakutt levernekrose vanligvis plotnovata, uten i vesentlig grad å redusere kroppsvekten. Mikroskopisk observert heterogenitet med hensyn til morfologiske forandringer i forskjellige regioner i disse på grunn av den gradvise inngrepsknastene i det nekrotiske prosess: I tillegg til massiv og submassivnsh nekrose i visse lobules synlig aktiv regenerering av overlevende hepatocytter med lokalisering av regenererende celler fortrinnsvis rundt portal kanalen s, med proliferasjon av bindevev og svekket arkitektoniske parenchyma . Celle regenereringssonen til det er en form for atomisering av fedme hepatocytter med en økning i deres størrelse og utholdenhet i sentrum av kjernen. De prosesser i de forskjellige regioner av leveren fortsette på en annen måte. Den sentrale, prigilyusnth spesielt, nærheten av den store fartøyer utvikling av sykelige forandringer i prosessen forut for de perifere deler av organet. I tillegg er den venstre leverlapp påvirkes vanligvis større enn den rette. Ved en akutt levernekrose er utsatt for en lang tid (5-6 måneder eller mer), og bildet av postnekrotisk cirrhose.

I ondartede former av hepatitt dystrofiske endringer oppdages ikke bare i leveren, men også i nyre, milt, hjerne og andre organer. Pasienter som døde av hepatisk koma, nyre viser varierende grader av alvorlighet fett og protein dystrofi, til utstrakt nekrose av renal epitel; i milt - spyling, og hyperplasi av retikulære myelosis masse: i hjernen - alvorlige degenerative forandringer i nerveceller, gliaceller karveggene fortrinnsvis lokalisert i cortex, subkortikale regioner av hjernestammen og lillehjernen. I noen tilfeller, histologisk undersøkelse av hjernen til barn som døde av leverkoma, avslørte perivaskulær celleinfiltrater rundt basalgangliene i pia mater og subkortikale hvit substans. Vanligvis er det sirkulasjonsforstyrrelser, stasis, perivaskulær ødem, alvorlige degenerative forandringer macroglia, som fører til hennes død, og microglia. I tilfeller av subakut dystrofi registreres proliferative endringer i makroglia. Morfologiske forandringer i hjernen er vanligvis forbundet med toksiske effekter som utvikles i forbindelse med rask oppløsning av levervevet.

Hvorfor tar individuell hepatitt et malignt kurs?

Saken er svært kompleks. Gitt at fulminant hepatitt utvikler seg nesten utelukkende hos små barn, og meget ofte -. Tidlige fødsels i alderen 2-6 år, det kan antas at de bestemmende faktorer er utilstrekkelig immunsystemer og spesielle følsomhet av metabolske prosesser som forekommer i lave differensiert leverparenkym

Vi må ta hensyn til det faktum at i en alder av 1 år bemerket spesielt den raske veksten av barnet og en økning i levervekt, noe som i sin tur bestemmer intensiteten av metabolske prosesser, og dermed deres økt sårbarhet.

Faktor som har negativ innvirkning på viral hepatitt, kan også være infektiøs for patogenet. Det er viktig å understreke at alle barn som døde av massiv levernekrose, er diagnostisert med hepatitt B eller hepatitt B og D; infeksjon i dem skjedde med intravenøs transfusjon av plasma eller blod, noen ganger flere, det vil si infeksjonen var massiv.

Paradoksalt ved første øyekast ser ut til å være fraværet av HBsAg i serum hos barn med ondartede former for hepatitt. Av de 36 pasientene som ble undersøkt med massiv levernekrose, ble HBsAg påvist hos 9 barn. Og antigenet i disse pasientene ble bestemt bare for første gangs sykdomsdager; i etterfølgende studier i prekomate og comatose perioder ble ikke bestemt lenger. Disse dataene kan forklares ved total ødeleggelse av hepatisk parenkyma, som tjener som et morfologisk substrat for viral replikasjon.

Tilsynelatende, med fulminant hepatitt på grunn av dårlig HBsAg-syntese i hepatocytter og dyp skadet utilstrekkelig inntak i sitt blod i stedet for overskudd av antigen (som er tilfellet med lys og moderate former) det er et overskudd av passende antistoffer (anti-NVE,, anti-HBs og anti-HBV).

Dermed har våre studier gitt oss mulighet til å utdype vår forståelse av immunopathogenese av viral hepatitt. De till en viss grad tillot oss å tro at det hyperimmune angrepet på den infiserte leveren spiller en rolle i utviklingen av den ondartede sykdomsformen. Det er også grunn til å se effekten av viruset og dets komplekser med antistoffer som en avgjørende faktor i utviklingen av massiv levernekrose. I den intime mekanismen for vekselvirkning av viruset med hepatocytter er de aktiverte prosessene for lipidperoksidering og virkningen av lysosomale hydrolaser av stor betydning.

Hypotesen foreslått av oss kan tjene som grunnlag for å konstruere patogenetisk terapi for alvorlige former for viral hepatitt og å bli et utgangspunkt for videre dybdegående undersøkelse av sykdomspatogenesen.

Hvordan utvikler malign hepatitt?

Rollen av hepatotropiske virus

Patogenesen av ondartede former forblir vanskelig og dårlig forstått. Først av alt, er ikke lett å svare på spørsmålet som ligger i hjertet av skred av ukontrollert kollaps av leverparenkym, hva er rollen av virus og autoimmune aggresjon faktorer, hva er de drivende mekanismene for cytolyse og autolyse.

For å svare på disse spørsmålene vi har prøvd på grunnlag av en omfattende studie av utholdenhet av hepatotrope virus, studiet av lipidperoksidasjon, aktivitet av lysosomale hydrolaser, fikse spesifikke antistoffer og autoantistoffer mot levervevet.

I lzolyatah HBV, oppnådd fra pasienter med fulminant formen av hepatitt B, betydelig oftere enn i pasienter med godartet variant av sykdommen blir detektert av flere og unike mutasjoner i RRE-kjerne og kjerne regioner av P-genet, så vel som i polymerase-genet. I tillegg, med høy frekvens med fulminant hepatitt B i genomet av HBV, er det et brudd på syntesen av hele regionen p-e-82.

Det er tegn på en overveiende deteksjon hos pasienter med fulminant hepatitt B av en mutant stamme av HBVe-minus.

I fremveksten av ondartet form i akutt viral hepatitt, i tillegg til mutantstammer av patogener, gis stor betydning for blandet infeksjon. For eksempel kan samtidig infeksjon med hepatitt virus B og D, så vel som hepatitt D superinfekniya til kronisk HBV-bærer eller kronisk hepatitt være en høy frekvens fører til dannelse av fulminante former av hepatitt.

Som studier har vist, med samtidig infeksjon med hepatitt B og D, ble den milde formen av sykdommen registrert hos 14%, moderat - hos 18, alvorlig - hos 30 og malign - hos 52% av pasientene.

Superinfeksjon av hepatitt D i kroniske bærere av HBV-virus i fulminant form ble etablert i 42% tilfeller.

Visstnok hepatologer, utvikler fulminant hepatitt hovedsakelig i hepatitt B & D, men det er sporadisk opptreden av ondartede former for kommunikasjon og hepatitt C. Still, skål med fulminant hepatitt HCV-genomet detekteres samtidig med hepatitt B-virus

Enteral hepatitt A og E kan utvikles i fulminant form relativt sjelden.

Med hepatitt E-viruset er en høy forekomst av fulminant hepatitt assosiert hos gravide kvinner i endemiske hepatitt E-regioner, og når 20-40%.

Hepatitt A når det gjelder mulig utvikling av ondartet form er mest farlig for eldre.

Mekanismen for akutt eller subakutt eller submassive massiv levernekrose er en av de vanskeligste og minst forståtte i Hepatology. De fleste moderne utseende hepatologer massiv hepatisk nekrose i forbindelse med cytolytisk syndrom, herunder forstås som settet av alle endringer i hepatocytter reflekterende histologisk, for biokjemiske og humorale forstyrrelser i leveren som oppstår i respons skade på leverceller aggressive faktorer (preimushestvenno hepatotrope virus).

I denne satchelen blir det forsøkt å presentere patogenesen av levernekrose basert på studiet av lipidperoksydasjon, rollen av lysosomale proteinaser, immunologisk status og autoimmune prosesser.

Peroksidoksydasjon av lipider og cytolysesyndrom

Det er kjent at det primære og tidligste tegn på ulike cellulære skader er endringer i cellemembraner, og blant årsakene som forårsaker disse forstyrrelsene, er et av de første stedene peroksidoksydasjon av lipider.

Peroksidoksydasjon forekommer i en hvilken som helst celle og i forskjellige membranstrukturer. Denne prosessen er av en kjede, fri radikal natur i patologiske forhold. Under fysiologiske forhold skjer dette ikke, siden det er et helt system som regulerer peroksidering. Permanent lavt nivå av endogen prosessen på vanlig måte styres primært vev antioksidanter (tokoferol, glukokortikoider, etc.)., Eksistens av glugation peroksidase dekomponerer Lipidhydroperoksidene uten dannelse av frie radikaler celler strengt ordnet struktur. Men under forskjellige patologiske tilstander, når den sperrevirkning som antioksidanter avtar eller varierer den strukturelle organisering av celler peroxydasjon kan dramatisk akselererer, anskaffe "eksplosiv" farlig.

For studier av lipidperoksydasjon ble en kinetisk metode brukt til å måle kjemiluminescensen av blodserum, det vil si en ultraveak luminescens initiert av jernholdige ioner. Ifølge Yu.A. Vladimirov et al. (1969), er denne emisjonen på grunn av rekombination av peroksidradikaler, og derfor karakteriserer intensiteten sin hastighet av prosessen med lipidperoksydasjon. Sistnevnte ble også evaluert i henhold til mengden av sluttproduktet, malonisk dialdehyd (MDA). Lipidspektret av blodserum ble undersøkt ved tynnsjiktskromatografi på en fast gel i Yu.A. Boryshkova et al (1966); YE Veltisheva ssoavt. (1974). Denne teknikken gjør det mulig å identifisere fosfolipider, fri kolesterol, mono-, di- og triglyserider, kolesterolestere, samt NFA. Med et enkelt tillegg kan du beregne nivået av totalt kolesterol og totale lipider, og også utlede kolesterolforestringsfaktoren.

Det viste seg at i den akutte perioden med viral hepatitt i blodserumet øker antallet signifikant økte lipidperoksydasjonshastigheter kraftig og supervekt luminescens av blodserum øker. Graden av alvorlighetsgrad av de oppdagede forstyrrelsene avhenger direkte av alvorlighetsgraden av sykdommen.

Høy forekomst av lipidperoksydasjon observert under utvikling hepatodystrophy, i den periode av akutt leverstørrelsesreduksjon. Med utviklingen av lever koma, viser disse indikatorene hos noen pasienter en nedadgående trend. I den periode av hepatisk koma dyp kjemiluminescens intensitet sterkt redusert (med 3 ganger sammenlignet med den i precoma) og MDA-innholdet etter en viss reduksjon igjen økes, nærmer seg de verdier som er angitt i alvorlige former, først og fremst levernekrose. Disse endringer i den terminale fase av levernekrose forbundet tilsynelatende med fullstendig sammenbrudd og tømming parenchyma av dette organ. Prosessene av lipidperoksydasjon i viral hepatitt intensiverer mot bakgrunnen av signifikante forandringer i lipidspektret av blodserum. I den akutte fase av sykdommen i alle former øker triglyserider, fosfolipider, NEFA, p-lipoprotein, fritt kolesterol samtidig som man reduserer kolesterol forestringshastighet.

Graden av uttrykk for disse forstyrrelsene, samt parametrene for peroksydasjon, er direkte relatert til alvorlighetsgraden av sykdommen. Dersom mild form av triglyserider, fosfolipider, mono- og diglitteridov, fri kolesterol og totale lipider økes med 44 til 62%, deretter med moderate og alvorlige former - fra 70 til 135% sammenlignet med det normale. Enda mer betydelig øker innholdet i PEGC. Med en mild form overstiger deres mengde det normale med 2,8 ganger, og i tilfelle av en alvorlig form, 4,3 ganger. Et annet forhold karakteriserer dynamikken til kolesterolestere; Med en mild form er innholdet innenfor normen, med en alvorlig - under normen med 40,2%. Nivået på totalt kolesterol korrelerer ikke med alvorlighetsgraden av sykdommen. I alle former øker den med 16-21%, hovedsakelig på grunn av veksten av fri fraksjon, hvis innhold i mild form øker 1,6 ganger og i alvorlig form - 2,2 ganger mot normen. Forestringskoeffisienten av kolesterolet minker jo mer desto tyngre er sykdomsformen.

Med utviklingen av massive levernekrose sterkt redusert innhold av beta-lipoprotein-kolesterol og triglycerider, mens en moderat reduksjon i andre lipidfraksjoner, i tillegg til fosfolipidene og PEZHK hvis innhold med utviklingen av hepatisk koma øker enda mer.

Ved sammenligning av per-oksidasjon av lipider fra serum lipid spekteret i løpet av sykdommen er angitt direkte korrelasjon mellom intensiteten av lipidperoksidasjon, på den ene side, og NEFA innhold av mono- og diglycerider, fosfolipider, triglycerider, - på den annen, så den nettverksytelsen til disse lipidfraksjoner Jo høyere intensiteten av blodserumet og jo høyere MDA innholdet.

Til de faktorene som forbedrer lipidperoksidasjonsprosessene, tilordner mange forfattere fenomenene hypoksi.

Under hypoksi forekommer en delvis forstyrrelse av membranstrukturen, det reduserte jern akkumuleres, og betingelser opprettes for å øke lipidperoksydasjonen.

Studier har vist tilstedeværelsen av hypoksi hos pasienter med viral hepatitt. Hypoksiets natur er ikke endelig fastslått. Det foreslås at utviklingen av sirkulær hypoksi med lokale sirkulasjonsforstyrrelser i leveren og vevshypoksi er forbundet med et fall i aktiviteten av oksidasjonsreduksjonsprosesser. MV Melk etablerte et direkte forhold mellom graden av rus og graden av hypoksi.

Fenomenet av hypoksi, akkumulering av jern, umettede fettsyrer og uttalt forandringer i lipidspektret skaper de nødvendige forhold for å øke lipidperoksydasjonen i viral hepatitt.

Ikke mindre signifikant i forbedringen av lipidperoksydasjon kan være et brudd på antioksidantsystemer - absorpsjonene i prosessen. Under fysiologiske forhold reduserer antioksidanter intensiteten av lipidperoksydasjon. Noen forskere forbinder antioksidantegenskaper med visse stoffer, for eksempel med tokoferol, steroidhormoner. Andre mener at antioksidantegenskapene er iboende i summen av lipidkomponenter, hvis gjensidige påvirkning fører til endring i antioxidantegenskapene.

Det har blitt vist at stoffer som er rike på sulfhydryl (SH) -grupper, kan dempe den skadelige effekten av lipidperoksidasjonsprodukter. Denne mekanismen for nøytralisering av giftige peroksider kan imidlertid ikke forekomme i viral hepatitt, siden innholdet av sulfhydrylgrupper i denne sykdommen reduseres kraftig. Et spesielt lavt nivå av SH-grupper i blodserumet observeres med massiv nekrose av leveren med et dødelig utfall. Følgelig er forbedringen av lipidperoksydasjon og akkumulering av giftige peroksider som forårsaker skade på cellemembraner i viral hepatitt, forbundet med en reduksjon i aktiviteten av antioksidant-systemer.

Således våre studier viste betydelige forstyrrelser i lipidmetabolismen i viral hepatitt, som er essensen til å øke i serumet NEFA innhold, mono-, di- og triglycerider og fri kolesterol, styrke lipidperoksidering. Disse forstyrrelsene er proporsjonale med alvorlighetsgraden av den patologiske prosessen i leveren. Det antas at som et resultat av gjennomtrengning av viruset i epitelcellene i leveren og dets etterfølgende interaksjon med substrater celler oppstår kjederadikalreaksjoner som virker som initiatorer av lipidperoksydasjon - essensiell bestanddel av cellemembraner. De resulterende hydroksylgruppene forårsaker utseendet av "hull" i den hydrofobe barrieren av den biologiske membran. Først og fremst øker membranenes permeabilitet for ioner av hydrogen, kalium, natrium og kalsium. Cellene mister biologisk aktive stoffer, inkludert enzymer. Det biologiske potensialet i hepatocytten faller. Lysosomale proteinaser aktiveres, noe som kan bli det siste stadium av døden av leverparenchymen.

Lysosomale proteolytiske enzymer og autolysesyndrom

Lysosomene er mer enn 60 av hydrolytiske enzymer (inkludert katepsiner A, B, D, C) som er i stand til å nedbryte en biologisk aktiv forbindelse av de grunnleggende klasser og således tjene til å forårsake celledød. Imidlertid dominerer ideen om lysosomer i dag som en "pose" som inneholder alt som er nødvendig for celleliv.

Intracellulær proteolyse spiller en viktig rolle i reaksjonene av immunitet, syntese og oppløsning av fysiologisk aktive stoffer. Det vises for eksempel deltakelsen av syrehydrolaser i dannelsen av isoformer av visse enzymer, så vel som hormonelle stoffer av protein natur (tyroksin, insulin, etc.). Reaksjonene som forekommer i lysosomer under fysiologiske forhold kan karakteriseres som begrenset autolyse, som er en integrert del av den kontinuerlige prosessen med cellefornyelse. Mange data er blitt oppnådd på rollen som lysosomer og lysosomale enzymer ved å akselerere prosessene for sloughing og lysis av funksjonelt uegnede celler. Energi- og plastmaterialet frigjort samtidig, brukes i konstruksjonen av nye cellulære strukturer. Lysosomene "klarer derfor veien" for intracellulær regenerering, og frigjør cellen fra forfallsproduktene. Strukturell isolering av syrehydrolaser inne i lysosomer har stor biologisk betydning, da det gir fysiologisk beskyttelse av intracellulære proteiner fra den ødeleggende effekten av deres egne enzymer. En ekstra beskyttelse er tilstedeværelsen i cellen av inhibitorer av proteolyse. For tiden er inhibitorer av katepsiner B, C, D og andre proteolytiske enzymer kjent.

En stor rolle kan spilles av mediumets pH, konsentrasjonen av kalsium og natriumioner. Lysosomale hydrolaser særlig lett aktiveres ved pH-skift til sure side, da det i et surt miljø, ikke bare blir aktivert hydrolase, men den fremmer denaturering og proteinsubstrater, for derved å lette deres splitting enzymer lysosomer. Spesielt viktig for aktiveringen av lysosomale hydrolaser er tilstanden av lysosomale membraner. Med økt permeabilitet av sistnevnte eller i tilfelle deres brudd er det spesielt enkelt å kontakte enzymene med substrater. I dette tilfellet kan syrehydrolaser diffunere inn i cytoplasma og forårsake hydrolytisk henfall av celler. Det kan antas at lignende forhold oppstår i viral hepatitt, særlig i tilfeller ledsaget av massiv nekrose av leveren

Undersøkelser har avdekket noen svært viktige endringer i systemet og antiproteoliticheskoy proteolytisk aktivitet av blodserum i viral hepatitt hos barn. Essensen av disse forandringene er at den akutte fasen av sykdommen markert regulær økning av syre RNAse, leucin aminopeptidase, cathepsin D, C, og i mindre grad - cathepsin B. I dette tilfelle kan aktiviteten av inhibitoren - a2-makroglobulin - utpreget tendens detekterer reduksjon.

De nevnte skiftene er mer uttalt i alvorlige former for sykdommen enn i lungene. Ved å redusere de kliniske manifestasjoner av leversykdom og gjenopprette den funksjonelle kapasitet av aktiviteten av lysosomale enzymer avtar aktivitet som a2-makroglobulin øker, nærmer seg de normale verdier under rekonvalesens perioden, men bare i milde former av sykdommen.

En økning i aktiviteten av lysosomale enzymer indikerer en kraftig økning i permeabiliteten av lysosommembraner-"butikkene" av proteolytiske enzymer. Betingelser er skapt for destruktiv virkning av enzymer på parenchymen av leveren som er berørt av viruset. Men i tilfeller som forekommer uten massiv nekrose, den destruktive virkning av lysosomale hydrolaser begrenset konserverte strukturelle celle organisasjon og tilsynelatende mangel optimale omgivelsesbetingelser (pH, konsentrasjon av K +, Ca2 +, Na2 +, etc.), og den tilbakeholdende effekt at det forhindrer systemer .

Når den voluminøse og submassive nekrose på grunn av dype degenerative prosesser i leveren parenchyma særlig kraftig redusert syntese inhibitor av lysosomale proteaser - a2-makroglobulin og merket forskyvning av pH-verdien til den sure siden, er det optimale forhold for aktivering og frigjøring av lysosomale hydrolaser sure vakuoler. Den endelige fasen av deres virkning kan være autolyse av hepatisk parenchyma.

I de tidlige stadiene av en periode necrobiosis "levende celle" - "død celle" autoliticheekih behandler intensive oppstår på grunn av økning "angrepet" protein enzymer, og som et resultat av økende aktiviteten til proteolytiske enzymer. På et dypere necrobiosis (hovedsakelig i perioden "død celle" - "nekrotisk celle") proteolytisk enzym-aktivitet reduseres på grunn av sin egen forråtnelse videre drastisk redusert mulighet for eksponering overfor proteaser proteiner, som forekommer koagulasjonsproteiner og kan frembringe stabilt , svakt oppløselige forbindelser. Det er åpenbart at i viral hepatitt er det komplekse interaksjoner mellom prosesser av nekrobiose, koagulasjon og proteolyse. Nekrobiose og proteolyse i celler synes å utvikle seg samtidig, styrke hverandre. I dette tilfellet, proteolytiske enzymer er sannsynlig å endre den fysikalske og kjemiske tilstand av cellulære strukturer, forårsaker deres degenerering, og dette i sin tur forbedrer proteolyse. En lukket krut er opprettet - hepatocytten blir et "offer" av sine egne proteolytiske systemer.

Viktige konklusjoner følger av analysen av resultatene av bestemmelsen av aktiviteten av trypsinlignende proteinaser av blod,

Med viral hepatitt i den akutte perioden av sykdommen er aktiviteten av trypsinlignende proteinaser lavere enn normalt, og i alvorlige tilfeller er det ikke bestemt i det hele tatt. Redusert aktivitet av trypsin-lignende proteaser kan forklares spesielt ved en kraftig økning i seruminnholdet av sin inhibitor - en 1-antitrypsin, hvis aktivitet i mildere former avviker fra normalen ved 0.5-2 ganger, mens tung - 2-3.

Etter hvert som de kliniske manifestasjonene av viral hepatitt redusert og de funksjonelle leverprøvene normaliserte, reduseres aktiviteten til trypsinlignende proteininhibitoren, mens aktiviteten til serumproteolytiske enzymer øker, nærmer seg normen. Fullstendig normalisering av trypsinlignende proteaser forekommer innen den 15-20 dag av sykdommen, uavhengig av alvorlighetsgraden, og deres hemmer - på 25-30-dagen av sykdommen og bare i milde former.

Hos pasienter med fulminant hepatitt i den prekomatiske og spesielt komatose perioden begynner aktiviteten av trypsinlignende proteaser å øke dramatisk, mens inhibitoraktiviteten minker raskt.

Økt aktivitet av a1-antitrypsin med en gunstig løpet av viral hepatitt, vi har en tendens til å betrakte som en forsvarsreaksjon rettet mot undertrykkelse av aktiviteten av trypsin-lignende proteaser -. Trypsin, kallikrein, plasmin, etc. Denne stilling bekreftes ved de lave nivåer av serum proteaser i mild, moderat og alvorlig former ikke ledsaget av nekrose av leveren.

Et annet bilde blir observert hos pasienter med massiv nekrose i leveren, utviklingen av leverk koma og den etterfølgende død. I disse tilfeller er et kraftig fall i aktiviteten av inhibitoren sammen med minst en kraftig økning i trypsin-lignende protease aktivitet av blod skaper optimale betingelser for deres patologiske virkning. Det er kjent at en økning av aktiviteten av trypsin-lignende proteaser fører til øket dannelse av forløper - bioaktive stoffer kininer (bradykinin, kalidina) som effektivt øker den vaskulære permeabilitet, lavere blodtrykk, og urinvolum, forårsake smerte syndrom, kvelning og hjertebank. Det er all grunn til å tro at i patogenesen av leverkoma, spesielt i tilblivelsen av hemoragisk syndrom i viral hepatitt kininer, aktiveres av proteolytiske enzymer i blodet, spiller en viktig rolle. Således, ved å heve det lysosomale membranpermeabiliteten i akutt virushepatitt serum dramatisk øker aktiviteten av sure proteaser vev - RNAse. Leucin-aminopeptidase (LAP), katepsiner B og C. I en fordelaktig løpet av viral hepatitt nedbrytende innvirkning av proteinaser begrenset konserverte strukturelle organisering av hepatocytter tilstrekkelig produkt og 1-antitrypsin og a2-makroglobulin, og muligens en mangel på optimale miljøbetingelser (pH, ionekonsentrasjon, og et al.).

Når en ondartet måte på grunn av de dype destruktive prosesser i parenchyma av leveren, forstyrrelser av organisasjonen subcellulære strukturer, kraftig reduksjon av proteolyseseter inhibitorer er optimale forhold for frigivelse av lysosomale hydrolaser sure vakuoler og deres skadelige virkninger på proteinsubstrater i hepatocytter. Dette er til en viss grad bidra til pH-skift til den sure side, akkumulering av natrium- og kalsiumioner i hepatocytter. Lysosomale hydrolaser avsluttende fase av prosessen i pasienter med fulminant hepatitt blir autolyse leverparenkym med sammenbruddet av sine egne proteiner til enklere stoffer - aminosyrer og peptider. Klinisk ytrer det en reduksjon i leverstørrelse og massen av leverparenkym, den raske økningen av forgiftningssymptomer, utvikling av hepatisk koma. Å redusere aktiviteten av lysosomale enzymer til null etter en kraftig reduksjon i størrelse av leveren i en periode på dyp hepatisk koma refererer til fullstendig ødeleggelse av det lysosomale apparat hepatocytter, etterfulgt av terminering av den funksjonelle aktivitet.

Dette er den viktigste patogenetiske betydningen av lysosomale hydrolaser i viral hepatitt ledsaget av massiv eller underdanig levernekrose.

Rollen av cellulær immunitet i patogenesen av massiv levernekrose

Cellulære immunresponser er kjent for å være avgjørende for å bestemme arten av løpet av viral hepatitt. Det er foreslått at de resulterende virus destruksjon av leverceller og justering av den sistnevnte på syntesen av virale proteiner som har en autoimmun reaksjon mot leverceller, den patologiske prosess utvikler seg som forsinket type hypersensitivitet med en overvekt av de cellulære autoimmune reaksjoner. Essensen av sistnevnte ligger i det faktum at virus-induserte antigener skyldes vekselvirkning av viruset og hepatocytter på overflaten av sistnevnte; T-celler som gjenkjenner disse nye determinanter ødelegger infiserte hepatocytter. Viruset frigjøres fra cellene, og i sin tur smitter andre hepatocytter. Følgelig frigis leverenceller fra viruset på bekostning av deres egen død. I tillegg oppstår, som et resultat av stimulering av T-celler ved beskadigede hepatocytter, aktivering av B-celler som reagerer på overflateantigener av hepatocytter, inkludert leverspesifikt lipoprotein. Det er en syntese av antistoffer mot dette makrolipoproteinet, som regnes som en normal komponent av membraner av intakte hepatocytter. Disse antistoffene, som når leveren, binder seg til overflaten av hepatocyttene. Siden den mest sannsynlige mekanismen som fører til nekrose er komplementfiksering, antas aktivering av K-celler også. I følge disse ideene forårsakes den patologiske prosessen i alvorlige former for viral hepatitt ikke så mye av replikasjon og cytotoksisk virkning av viruset som ved respons fra immunkompetente celler til antigeniske determinanter.

HM Wexler et al. Den cytotoksiske funksjon av lymfocytter på modellen av regenererende hepatocytter av en dyrket eksplantat av biopsi levervev hos pasienter med hepatitt B ble studert (1973). Studiene gjorde det mulig å oppdage den distinkte cytotoksiske effekten av lymfocytter på leverceller hos 55% av pasientene med akutt viral hepatitt og hos 67% av pasienter med skrumplever. Sammen med dette ble blodserum, rik på HBsAg, og renset HBsAg-preparat stimulert proliferasjonen av celler i biopsivevskulturer i lever- og gallekanaler.

Basert på resultatene av disse studiene, hepatologer begynte å tro de viktigste, om ikke avgjørende, faktor i utviklingen av massiv nekrose av leveren aktivitet og mmunokompetentnyh celler til immunogene epitoper av viruset. Følgelig kan viral hepatitt, inkludert dens alvorlige former, betraktes som en immunologisk sykdom forårsaket av reaksjonen av immunkompetente celler. Det bør antas at hos pasienter med massiv nekrose av leveren i hepatocytter, er spesielt aktive, fullverdige viruspartikler dominerende. Ifølge dette synspunktet er hovedmekanismen for utvikling av levernekrose immuncytolyse, noe som fører til død av leverparenchymmasse. Ettersom skiltene til spesifikk allergi for lever lipoprotein finnes hos de fleste pasienter med hepatitt, ble en mekanisme for sensibilisering til antigen membraner av levercellene sett på som en viktig autoimmune prosess som er felles for alle varianter av sykdommer, og mest av alt, blir det en årsak til langvarig leverskade.

Til tross for disse data, viser mange hepatologer selvbeherskelse i å tolke de oppnådde resultatene med hensyn til cytotoksisitet. Faktum er at fenomenet cytotoksisitet av lymfocytter er en universelt utbredt prosess og ikke trenger å betraktes som en ledende kobling i patogenesen av sykdommen. Vi må også ta hensyn til det faktum at i døde pasienter med fulminant forløb av massiv nekrose hos leveren ved disseksjonen og i den morfologiske undersøkelsen, kan det ikke påvises massiv lymfocytisk infiltrering; Samtidig avsløres solide felt av nekrotisert hepatisk epitel uten fenomenene resorpsjon og lymfomonocytisk aggresjon.

Resultatene viste at i den akutte fase av hepatitt B blir detektert som en blod-HBs overflateantigen og e antigen, relatert til den indre konvolutt av viruset. Sirkulasjonen av E-antigenet er kortvarig (i løpet av de første 2 ukene av sykdommen) og senere antistoffer - anti-HBE. Generelt ble komponentene i e-systemet, det vil si HBeAg og anti-HBe, funnet i 33,3% av den undersøkte. Sirkulasjon av HBsAg i blodet var lengre (i gjennomsnitt 31 dager); mens titre HBsAg hos pasienter med moderat til alvorlig form var høyere enn hos pasienter med mild form. Antistoffer mot HBsAg ble ikke påvist. I ondartet variant av hepatitt B i de fleste undersøkte ved e-system i begynnelsen av sykdommen markert utseendet i blodet sammen med NVeAg og HBsAg, men som precoma og koma virusantigener i blodet ikke lenger detekteres. På bakgrunn av sirkulasjonen av viruskomponenter i dynamikken til hepatitt B, observeres endringer i de kvantitative forholdene for subpopulasjonene av lymfocytter. Så, i sykdommens første og andre tiår, er nivået av E-ROC i alle former for sykdommen signifikant redusert i både prosent og absolutt verdi. I den fjerde tiår med mild til moderat former av antallet E-ROCK økes til sin normale verdi, i alvorlige sykdoms ROCK-E-innhold i denne perioden er ennå ikke er normal, som utgjør 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 Cl / mm ³ ). Innholdet av B-celler øker kun midt i hepatitt i milde former og svinger innen normale grenser for moderate til alvorlige former. Ved begynnelsen av rekonvalesens periode av pasienter med alvorlige B-celle-innholdet øker til 525,4 ± 98,9 celler / mm ³ vs. 383,9 + 33.2 celler / mm ³ på høyden av sykdommen (p <0,05 I generelt er dynamikken for innhold av B-celler som er kjennetegnet ved den sykliske forløpet av sykdommen i små variasjoner sammenlignet med dynamikken hos friske barn. Innholdet i lymfocytter uten T og B-celler (null-celler), høyden av hepatitt avviker fra normalen med mer enn 2 tider for alle former for sykdommen. I perioden med tidlig konvalescens forblir nivået av nullceller betydelig høyere med milde og alvorlige sykdomsformer.

Innholdet av T-lymfocytter, som har en regulerende rolle i forholdet mellom T-T-celler, T- og B-celler (TM og TG-celler), avhenger lite av alvorlighetsgraden av sykdommen. Typisk var en reduksjon i antall TM-celler i lyse og mellomstore former, gjennomsnittlig 1,5 ganger mot normen, som var 22,7 + 3,1% (norm 36,8 ± 1,2%). TG-cellefraksjonen forblir uendret under sykdommen: nivået på sykdommens høyde er 10,8 ± 1,8% (norm 10,7 + 0,8%).

Responsen av lymfocytter til den universelle mitogene stimulatoren av PHA hos pasienter med akutt syklisk forløb av hepatitt B forblir nær normalt; Antall modne T-lymfocytter er 57,2 ± 3,6% ved topp av sykdommen med en norm på 62,0 ± 2%.

Den spesifikke reaktiviteten til T-celler til HBsAg-stimulering øker ved utvinning: forekomsten av positive RTML-resultater øker fra 42% i de første to ukene av sykdommen til 60% i 4. Uke. Gjennomsnittlig verdi av migrasjonsindeksen er 0,75 ± 0,05 (norm 0,99 + 0,03). Som følge av dette påvises spesifikk sensibilisering for overflateantigenet av hepatitt B hos 86% av pasientene. Ved oppfølgingseksamen ved den tredje 9. Måned etter akutt hepatitt B vedvarer inhibering av leukocytmigrasjon under in vitro stimulering av HBsAg i halvparten av konvalescentene.

Sammenlignet med godartede former av sykdommen av ondartede former av cellemediert og humoral immunitet hos pasienter som har en rekke særtrekk. Således er innholdet av e-ROCK. Ganske lavt i precoma. Kjennetegnet ved en jevn nedgang i løpet av koma er nesten to ganger lavere enn det normale, mens antallet B-celler i 2 ganger høyere enn normalt. Den kvantitative innholdet av subpopulasjoner av aktiv E-ROCK og ROK stabil E varierer lite i dynamikken av sykdommen, og sammenlignet med mengden i friske pasienter. Parallelt en reduksjon av T-celle-antall null-celler 3-dobling i forhold til standarden. I ondartet hepatitt i en periode av massiv hepatisk nekrose og spesielt hepatisk koma indikerte fullstendig manglende evne lymfocytt-blast transformasjon under påvirkning av fytohemagglutinin, Staphylococcus endotoksin og HBsAg deres funksjonssvikt, kan det konkluderes med at den viral hepatitt, spesielt i ondartet form, har en grov skade lymfocytter.

De presenterte data vitner om signifikante forstyrrelser i cellenes kobling av immunitet hos pasienter med viral hepatitt ledsaget av massiv nekrose av leveren. Arten av bruddene som ble avslørt, er fortsatt uklart. De kan indikere en mangel på cellulær immunitet hos pasienter med ondartede former av viral hepatitt, men mer sannsynlig at disse endringene er et resultat av ødeleggelse av immunceller i perifert blod er toksiske metabolitter. I denne forbindelse oppstår spørsmålet: hvor degenerative modifiserte lymfosytter med unormale membraner er ikke i stand til å sprenge transformasjon, og migrasjon, med en slik skarp nedgang i deres mengde har en ødeleggende effekt på den leverparenchymet, inntil den fullstendig nekrose og lysis. Det er derfor hypotesen om autoimmun aggresjon som involverer immunokompetente celler, krever ytterligere grundig studium.

Autoantikroppens rolle i patogenesen av levernekrose i viral hepatitt

Moderne ideer om autoimmun karakter av leverskade er basert på den svært hyppige gjenkjenningen av anti-kroppsantistoffer i viral hepatitt. Mange forfattere mener at autoantistoffer ofte forekommer i alvorlige former for sykdommen.

Den enkle deteksjon av antiorganiske antistoffer som sirkulerer i blodet, bestemmer imidlertid ikke deres virkelige rolle i patogenesen av sykdommen. Mer lovende i denne forbindelse er metodene for å studere immunomorfologiske forandringer direkte i leverenvevet. I et av de første arbeidene med immunopatokemisk undersøkelse av levervev i hepatitt ble fluorescerende fargemerkede antistoffer mot humant y-globulin benyttet. Det ble vist at med akutt viral hepatitt i leveren vev, er j-globulinholdige celler konstant funnet, hovedsakelig i portalen og sinusoider i lobulene. Ifølge F, Paronetto (1970), er celler som syntetiserer y-globuliner ikke relatert til viruset; deres nummer er innbyrdes forbundet med graden av ødeleggelse av levervevet. Resultatene av disse studiene ble i stor grad bekreftet av nyere studier ved bruk av merkede monovalente sera inneholdende antistoffer mot IgA, IgG, IgM.

For å fastslå rollen autoaggression utvikling massiv levernekrose hos barn utført histokjemisk og immunfluorescerende studier stoff 12 barn lever dødsfall med symptomer på hepatisk koma (av disse, 8 hadde en massiv levernekrose, i 2 - submassive nekrose, i 2 - subakutt aktiv gigant cholestatisk hepatitt ). I tillegg til konvensjonelle metoder for morfologisk og histokjemisk studiet var et direkte variant av Koons.

Humoral immunitetsfaktorer (immunoglobuliner og autoantistoffer) ble studert hos 153 pasienter med viral hepatitt. Alvorlig form for sykdommen var i 12, moderat - i 48, mild - i 80; 13 barn ble rammet av viral hepatitt med en slettet eller anemifri form.

Bestemmelsen av sirkulerende antiorganiske antistoffer ble utført gjentatte ganger i løpet av sykdommen. I de samme serumene ble IgA- og IgM-nivåene undersøkt.

Orgelantistoffer mot leveren og glatte tarmmusklene ble bestemt i PGA-reaksjonen, ifølge Boyden, innholdet i immunglobuliner - ved metoden for enkel radiell diffusjon i agar. Den statistiske behandlingen av resultatene ble utført ved bruk av et flerkanalsystem for enkle og flere serologiske reaksjoner under hensyntagen til de negative resultatene.

Den statistiske behandlingsmetoden som brukes av oss, er basert på logaritmisk normal fordeling av antistoff titere; Serienumrene av fortynningene i rørrørene fordeles i henhold til vanlig lov. Gjennomsnittlig over serien ble utført etter å ha etablert rørets posisjon med evalueringen av reaksjonen på 2+ i hver rad og tatt hensyn til de negative resultatene, takket være at alt materialet deltok i behandlingen.

Påliteligheten av forskjellen mellom høyden av antistofftitere i forskjellige pasientgrupper ble beregnet ved Studentens test. Korrelasjonen mellom titrene av antitumorantistoffer og innholdet av immunoglobuliner i valle ble bestemt på en datamaskin av standardprogrammet.

Resultatene av studiene viste at hos raske mennesker er antiorganiske antistoffer i en titer på 1:16 og høyere sjelden funnet; I 2 av 20 undersøkte ble antistoffer mot levervev detektert i 2 - til nyrevev og i 1 - for å glatte muskler i tarmen. Av pasientene med viral hepatitt antistoffer mot levervev i en diagnostisk titer (01:16) og høyere er blitt funnet i 101 (66%) av de 153 kandidatene i nyrevev - i 13 (21,7%) av 60, og tarmen glatt muskel - hos 39 (26,4%) av de 144 undersøkte. Antistoffer mot levervev hos pasienter med moderate og milde former av sykdommen har møtt med omtrent samme frekvens (36 ut av 48 og 52 80, henholdsvis) i pasienter med alvorlig - betydelig sjeldnere (i 4 ut av 12).

Med syklisk strøm av viral hepatitt hadde kurven for titere av pro-hepatiske antistoffer i lette og moderate former av sykdommen en markant økning i perioden med kliniske og biokjemiske manifestasjoner av sykdommen. Kurven til titere av glatte muskelantistoffer gjentatt den forrige kurven, men på et lavere nivå. Figuren viser at med økende alvorlighetsgrad av sykdommen, reduserer titrene av organtantistoffer signifikant, med de laveste antistofftitrene i alvorlig form for viral hepatitt. Hos pasienter med ondartet form var titre av antistoffer mot levervev spesielt lav, og ingen autoantistoffer ble påvist i perioden med dyp leverkoma.

Når nivået av immunoglobuliner i blodserumet ble undersøkt samtidig, ble følgende resultater oppnådd.

I alvorlige former av sykdommen i en høyde av kliniske manifestasjoner observert moderat økning (1,5-1,8 ganger sammenlignet med den norm) konsentrasjonen av immunglobuliner av alle klasser, IgM innhold på 1,72 ± 0,15 g / l "- 13, 87 ± 0,77 g / l, IgA - 1,35 ± 0,12 g / l. I perioden med tidlig konvalescens var en reduksjon i IgM-nivået statistisk signifikant. En økt konsentrasjon av IgA og IgG persisted.

Hos pasienter med ondartet form i perioden med dyp leverkoma, hadde immunoglobulininnholdet en tendens til å redusere og i gjennomsnitt 1,58 vs 2,25 g / l i prekomatoseperioden.

Resultatene av korrelasjonsanalysen av titrene av anti-hepatitt antistoffer og immunoglobuliner tillatt å etablere en høy korrelasjon mellom hepatiske antistoffer og IgM (korrelasjonskoeffisientene 0,9 og 0,8).

Siden virushepatitt detektert autoantistoffer (protivotkanevye, antistoffer til cellekomponenter, reumatoide faktorer, og andre.), Kan det felles forråd av immunoglobulin være et antistoff mot vertsvev og celler. Det er også kjent at i løpet av akutt virushepatitt generert antistoffer til glatt muskulatur er IgM-antistoffer, men det er mulig at et lavere nivå av IgM i pasienter med hepatitt B på grunn av det lille innhold av serumantistoffer protivoorgannyh. Hos pasienter med ondartet form i hvilken autoantistoffer ikke detekteres eller bestemmes i lave titere, med utvikling av dype innhold redusert hepatisk koma.

Dermed bekrefter dataene i studiene muligheten for autoimmune reaksjoner i viral hepatitt hos barn. Innblanding av autoantistoffer i patogenesen av levernekrose er indirekte bekreftet av en reduksjon i titeren av sirkulerende autoantistoffer i mer alvorlige former for sykdommen, særlig hos pasienter med ondartet form. Tilsynelatende korrelerer dybden av leverskade i viral hepatitt med graden av antistofffiksering på organet. Høyere tigre av lever- og glattmuskelantistoffer i milde former for viral hepatitt kan gjenspeile en lav grad av deres fiksering.

Studier utført ved bruk av metoden for fluorescerende antistoffer indikerer også inkludering av leveren i viral hepatitt i den immunopatologiske prosessen. Hos alle pasienter som døde av massiv og submaxiv levernekrose, ble det observert immunoglobulin-celleinnhold i leveren, milt og lymfeknuter. Disse cellene ble plassert både enkeltvis eller i grupper rundt de overlevende hepatocytter og i leverceller ødelagt av de sentrale og yn germediarnoy soner dolyut kjennetegn som celler inneholdende IgA, IgG og IgM var tilnærmet like. Grupper av lysende hepatocytter med immunoglobuliner fastgjort på overflaten ble også identifisert.

Basert på litteratur data som indikerer at leveren i en periode etter fødselen under normale forhold ikke er involvert i immunogenesis, og at den ikke inneholder plasmaceller og ikke produsert immunglobuliner kan antas at når en ondartet lever som inngår i immunpatologisk prosessen og at bestemte luminiserende grupper hepatocytter, tilsynelatende, på grunn av dannelsen av antigen-antistoffkomplekser. Det er kjent at komplementet eller noen av dens komponenter under fiksering av antigen-antistoff-komplekset forårsake en serie patologiske prosesser som bidrar til nekrose (intravaskulær koagulering av blodet, aggregering av leukocytter i brudd på integriteten av membranene og den etterfølgende frigjøring av hydrolytiske enzymer lysosomer, histaminfrigjøring et al.) Ikke Muligheten for direkte skadevirkninger av faste antistoffer på hepatocytter er også utelukket.

Således, en omfattende studie av immunologiske prosesser hos pasienter med viral hepatitt antyder at som svar på et stort antall antigener som følge av den autolytiske nedbrytningen, protivoorgannye antistoffer akkumuleres i blodserum fra pasienter som er sannsynlige til IgM. Siden antistofftiter protivoorgannyh avtar med veksten av sykdommens alvorlighetsgrad, og lever skivene behandlet monovalent anti-IgM, Ig-IgA- og fluoriserende sera detektert antigen-antistoffkomplekser, kan vi anta at viral hepatitt festeautoantistoffer i levervev. Spesielt intensiv, fortsetter prosessen ved alvorlige former av sykdommen. Fast autoantigela i stand til å utdype den patologiske prosess i leveren. Dette sannsynligvis organ og manifesterer rolle av antistoffer i patogenesen av levernekrose i viral hepatitt.

Hypotesen om patogenesen av massiv levernekrose hos viral hepatitt

Resultatene av omfattende studier av lipidperoksidasjon, men da, lysosomale hydrolaser i forbindelse med deres inhibitorer, immun- og autoimmunstatus skift gjør det mulig å presentere patogenesen av levernekrose følger.

Hepatittvirus på grunn tropismen til epitelcellene i leveren trenge inn i hepatocytter, der samspillet med biologiske makromolekyler (muligens med membrankomponenter av det endoplasmatiske retikulum, i stand til å delta i avgiftningsprosesser, ved analogi med andre skadelige stoffer, som det ble vist med hensyn til tetrakloridet karbon, er frie radikaler dannes som virker som initiatorer peroksydasjon av cellemembranlipider. En sterk økning i vannglass oksydasjon enten lipider fører til endringer i den strukturelle organisasjon av lipidkomponentene til membranene på grunn av dannelsen gidroperekicnyh grupper, som forårsaker fremkomsten av "hull" i den hydrofobe barriere av biologiske membraner, og dermed øker deres permeabilitet. Det blir mulig bevegelse av biologisk aktive substanser ved konsentrasjonsgradienten. Siden enzymkonsentrasjonen i cellene titalls eller bøye tusen ganger større enn i det ekstracellulære rom, økninger i serumenzymaktiviteten til en cytoplasmisk, mit hondrialnoy, og andre lysosomal lokalisering, som indirekte angir minskningen i deres konsentrasjon i de intracellulære strukturer og følgelig til redusert bioenergetisk behandlings kjemiske omdannelser. Substitusjon av intracellulære kalium- natrium- og kalsiumioner forbedrer nedbryting i oksidativ fosforylering og fremmer intracellulær acidose (opphopning med H-ioner).

Den endrede reaksjonsmediet i hepatocytter og avbrudd av strukturell organisering subcellulære membraner fører til aktivering og utgang lysosomale vakuoler sure hydrolaser (PHK-ASE, DNA-ASE, og katepsiner al.). Dette til en viss grad tilrettelagt av en reduksjon i aktiviteten av proteinase-a2-makroglobulin og a1-antitrypsininhibitorer. Virkningen av proteolytiske enzymer fører til slutt til oppløsning av leverenceller med frigjøring av proteinkomponenter. De kan fungere som autoantigener, og sammen med det hepatotrope viruset stimulere dannelsen av spesifikke anti-hepatiske antistoffer som er i stand til å angripe leverparenchyma. Dette kan være den siste fasen i forekomsten av irreversible forandringer i leveren parenchyma. Spørsmålet om sensibilisering av T- og B-lymfocytter og deres deltakelse i patogenesen av massiv levernekrose krever videre studier.

Produktene av lipidperoksydasjon, som kontrollerer, som nå bevist, permeabiliteten av cellemembraner, utløser den patologiske prosessen. Resultatene fra studiene viste en kraftig økning i prosessene for peroksidering fra de første dagene av sykdommen til viral hepatitt.

En hypotese om rollen av lipidperoksidering og celledød ble fremført og underbygget av Yu A. Vladimirov og A.I. Archakov (1972). Ifølge denne hypotesen, under forhold med tilstrekkelig oksygentilførsel hvilken som helst type av vevsskade på et eller annet stadium involverer radikal kjede oksidasjon av lipider, og det skader celle på grunn av den alvorlige forstyrrelser av permeabiliteten av cellemembraner og inaktivering av essensielle enzymer og prosesser. Konsekvensene av overdreven dannelse av lipidperoksider, ifølge forfatterne, kan kjernen være akkumulering av Ca2 + inn i cellen, tidlig frikobling av oksidativ fosforylering og aktivering av lysosomale hydrolaser.

Studier har vist at i viral hepatitt observeres en kraftig økning i aktiviteten av syrehydrolaser, og bevegelsen av elektrolytter langs konsentrasjonsgradienten registreres jevnlig.

I den foreslåtte hypotesen om patogenesen av levernekrose som en direkte dødsårsak til hepatocytter i de tidlige stadier av sykdommen, virker isolerte reaksjoner av oksidativ fosforylering. Denne prosessen involverer deltakelse av lysosomale hydrolaser og er sannsynligvis begrenset i begynnelsestrinnet med autolytisk forfall av individuelle hepatocytter og frigjøring av antigenkomplekser. Imidlertid blir prosessen i fremtiden lavine. Det er flere grunner til denne mekanismen for utvikling av prosessen.

For det første har peroksidoksydasjon av lipider av sin natur en kjedeskala karakter, slik at i høyden av sykdommen akkumuleres en tilstrekkelig mengde giftige peroksidprodukter. De forårsaker polymerisering av proteiner, ødelegger sulfhydrylgrupper av enzymer, forstyrrer den strukturelle organisasjonen av cellemembraner, som til slutt fører til total frakobling av oksidativ fosforylering. For det andre, i sykdommens høyde, er aktiviteten av lysosomale hydrolaser spesielt høy: deres patologiske effekt blir lettere ved fullstendig strukturell disorganisering av cellen og en kraftig reduksjon i aktiviteten av proteolyseinhibitorer. Og til slutt, i blodet til denne perioden, akkumuleres tilstrekkelig høye titre av anti-hepatiske antistoffer som skader leverparenchymen.

Fremveksten av en massiv levernekrose forut for intensiv produksjon av viruset, som viser seg ved nærværet av HBsAg og HBeAg i blodet på de tidligste stadier av utviklingen av ondartede former av hepatitt. Samtidig stadig synkende antall T-lymfocytter i den tilsynelatende økning i innholdet av B-celler og ble observert i blodstrømmen utstøting av høye konsentrasjoner av immunoglobuliner, hovedsakelig IgM. Disse dataene korrelerer godt med data at mange pasienter med malign løpet av hepatitt B er i overkant av anti-Hbg-IgM, mens med et positivt forløp av sykdommen anti-HBe i den akutte perioden er funnet svært sjelden.

Utilstrekkelig og transient deteksjon HBV-antigener i blodet i fulminant hepatitt er vanskelig å forklare den plutselige opphør av deres produkter; mest sannsynlig, er de produsert i overflod, men er i blod og lever blokkert av et overskudd av antistoffer, som angitt ved påvisning av komplekser av HBsAg-anti-HBs i bloddråpen humorale titere av autoantistoffer og immunoglobulin fiksering på hepatocytter har dødd massiv levernekrose. Det kan antas at som et resultat av massive angrep infekta (vanligvis pasienter som mottar transfusjoner av blod og blodkomponenter) i kroppen er det en høy styrke immunresponsen til IgM-respons typen, som er lite påvirket av innflytelsen av T-celler og fører til blokkering av virus i situ bevaring, og følgelig til døden av den infiserte celle. Siden det er en massiv invasjon av viruset finner sted og massiv ødeleggelse av epitelvev grunn er vist i reaksjonsskjema mekanismer.

Fallende antall av T-celler, spesielt i pasienter i koma, og parese funksjonsevne av lymfocytter (rosetteringsassays til skål RBTL og RTML, ingen omfordeling subpotgulyatsiyah T-lymfocytter, og økt permeabilitet av lymfocytt-membraner blir sekundære fenomener som skyldes de toksiske effekter på immunkompetente metabolitter celler og ufullstendige intermediære stoffskifte-radikaler.

Avslutningsvis skal det understrekes at den ovennevnte hypotese av patogenesen av alvorlige former av sykdommen kan utvides til tilfeller av viral hepatitt med en gunstig kurs, holde bare funksjonen at alle koblingene i patogenesen realiseres således et kvalitativt forskjellig nivå. I motsetning til ondartet form, med en gunstig løpet av viral hepatitt lipidperoksydering forsterkes er ikke så signifikant: aktivering av de sure hydrolaser bare fører til begrenset autolyse med irrelevant antigen kompleks frigivelse derfor uten massiv autoaggression. Det vil si, alle koblingene i patogenesen ved et positivt resultat utføres innenfor rammen av pågående strukturell organisering av leverparenchymet og tilstrekkeligheten av beskyttelsessystemene, og denne prosess har ikke en så ødeleggende kraft, som i fulminant hepatitt.

Symptomer på ondartet hepatitt

Kliniske symptomer på ondartet form av hepatitt avhenger av forekomsten av massiv levernekrose, utviklingsgraden, scenen i den patologiske prosessen. For å skille den første perioden av sykdom, eller forløpere periode, vil tidspunktet for massive levernekrose (som vanligvis tilsvarer en tilstand precoma), og perioden med hurtig progressiv leverdekompensasjon funksjoner klinisk manifesterte koma og koma I II.

Sykdommen begynner ofte kraftig - kroppstemperaturen stiger til 38-39 ° C, det er sløvhet, adynamia, noen ganger døsighet, etterfulgt av angst av angst eller motorisk spenning. Dyspeptiske lidelser er uttrykt: kvalme, oppkast (ofte gjentatt), noen ganger diaré. Men ikke alle disse symptomene vises på den første dagen av sykdommen. Blant pasientene vi observerte var den akutte starten nesten 70%, opprepede brekninger ble observert i halv, angst med søvnløshet - hos 40% diaré - hos 15% av pasientene. I noen tilfeller var symptomene på rusmidler i utgangspunktet fraværende, og begynnelsen av gulsott ble vurdert som sykdomsutbrudd. Varigheten av pre-gulsott perioden med ondartet form er liten: opptil 3 dager - i 50%, opptil 5 dager - hos 75% av pasientene.

Med utseendet på gulsot, forverres tilstanden til pasientene raskt: symptomene på forgiftning øker, oppkast blir hyppig og med en blanding av blod. Gulsott er ledsaget av et raskt progressivt hemorragisk syndrom, leveren reduseres, og symptomer på kardiovaskulær svikt oppstår.

Neuropsykiatriske lidelser. Det viktigste og tidligste kliniske tegn på å utvikle ondartet form hos små barn er psykomotorisk agitasjon, der det er en skarp bekymring, uforsiktig gråt og skriking. Angrep siste for timer, vanligvis oppstår om natten. Barnet rushes, ber om hendene, ser etter mors bryst, prøver å suge med grådighet, men straks med et gråte nekter brystet hans, banker, vender hodet. Årsaken til denne opphissingen er mest sannsynlig nederlaget til de subkortiske sentrene, manifestert i de tidlige stadier av sykdommen ved disinhibition av subcortical og basal ganglia. Som utvikling og utdyping av leversvikt og utvikling av leveren koma, utvikler en bremseprosess, sprer seg til de subkortiske noder, hjernestammen og hjernebarken.

Frekvensen av kliniske symptomer ved ulike perioder av den ondartede formen for viral hepatitt (%)

Klinisk symptom	Periode
	Sykdomsutbrudd	Koma	Koma
Slapphet	100	100	100
Nedsatt appetitt, Anshexia	42.2	100	100
Gjentatt eller gjentatt oppkast	44.4	66.6	97,7
Kaster opp med en blanding av blod	17.7	66.6	86.6
Bekymre	64.4	86.6	95.5
Inversjon av søvn	26.6	42.2	64.4
Bjeffer	26.6	44.4	66.6
Konvulsiv syndrom	22.22	53.3	84,6
Økt kroppstemperatur	48.8	31.3	46.6
Takykardi	45.4	81.5	85.2
Giftig puste	13 3	55.5	86.6
Hemorragiske utbrudd	40	62.2	66.6
Pulveriserende vev	17.7	33.3	41,5
Abdominal oppblåsthet	26.6	64.4	91.5
Ascites	-	4.4	8.8
Lever lukt	-	28.8	40.0
Symptom på tom hypokondrium	-	6.8	60,4
Anuri	-	_	31.1
Ground	-	-	15.5
Lungeødem	-	-	13.5

Hos eldre barn og voksne, blant symptomene som indikerer CNS-involvering, bør man merke seg ustabiliteten til psyken, irritabilitet, desorientering i tid og rom. Eldre barn kan klage på begjær av lengsel, minnefeil, håndskriftforstyrrelse. Videre fremgang av disse symptomene kan ledsages av akutt psykose og dårlige tilstand med motorisk spenning, delirium, hallusinasjoner. I det siste stadiet av sykdommen observeres en tilstand av oppmuntring og kramper.

Ifølge forskning, barn av de første månedene av livet, endringer i sentralnervesystemet preget av utseendet av symptomer som angst, outcries, døsighet, skjelving chin, tonisk-kloniske anfall, og i avanserte tilfeller otmechatis nedgang på senereflekser, nedsatt bevissthet og ofte - fremveksten av ulike patologiske reflekser (proboscis, Babinsky symptom, clonus stopp).

Karakteristisk for den ondartede formen hos voksne av "flapping tremor", som mange forfattere legger til det avgjørende for diagnostisering av forestående lever koma, hos små barn blir ikke observert. De har vanligvis ufrivillig kaotisk trolling av fingrene, mindre ofte børster. Mange av disse symptomene, som indikerer nederlaget i sentralnervesystemet, fremtrer allerede før utseende av den prekomatøse tilstanden, men oftest og mest fullt ut i comatoseperioden.

Oppkast er et karakteristisk tegn på en ondartet form for hepatitt. Hvis det oppstår virale former for viral hepatittoppkast i pre-zheltushnom-perioden, så hos pasienter med ondartet form, gjentas den gjennom sykdommen. Hos små barn, i tillegg til dette, er det hyppige hyppige oppkast. I begynnelsen av sykdommen oppstår oppkast etter inntak av mat, vann eller medisin, og vises så spontant, ofte tar fargene på kaffegrunder. Blodblanding i oppkast er kun observert hos pasienter med ondartet form. Dette symptomet indikerer forekomsten av alvorlige forstyrrelser i blodkoaguleringssystemet. En blanding av blod kan i utgangspunktet være ubetydelig, en mørk brun farge er kun nevnt i individuelle deler av oppkastet, så dette viktige symptomet er noen ganger ikke registrert. Med rikelig gastrisk og intestinal blødning, som vanligvis forekommer i høyden av kliniske manifestasjoner av ondartet form, blir oppkastet mer intens og får en mørkbrun farge. Vis også mørk tjæreliknende avføring. Blant barna vi observerte, ble det oppdaget gjentatte oppkast i alle, oppkast med en blanding av blod - i 77%, tarrystool (melena) - i 15%.

I tillegg var det neseblødning, mindre blødninger og jevn økymose på nakken, stammen, mindre ofte på lemmer.

Det kan være blødninger i slimhinnen i oropharyngeal cavity og livmorblodning. I hjertet av hemorragisk syndrom ligger et sterkt brudd på syntesen i leveren av koagulasjonsfaktorer og giftig skade på blodårene. Stor betydning er knyttet til koagulopati av forbruk (intravaskulær koagulasjon), som går mot bakgrunnen av økt aktivitet av faktorer av prokoagulasjon. Det antas at prosessen med koagulopati hovedsakelig utføres av tromboplastin frigjort fra nekrotiske hepatocytter og muligens ved virkningen av viruset på endotelceller og trombocytter.

Hemorragisk syndromet kan betraktes som et typisk tegn på en ondartet form for hepatitt B. I henhold til forskning, hemoragisk utslett på huden og synlige slimhinner var til stede i 66,6% av pasientene, og ble funnet i alle tilfeller med den rettslige resultatet av den morfologiske studier av blødning i de indre organer: ofte - under pleura, i epikardet, substansen i hjerne, lunger, lever, mage og tarm, i det minste - i nyre, milt, thymus, og noen ganger i binyrene, pankreas, hjertemuskelen og mesenterium.

Hepatisk lukt (fettfersken) kan også betraktes som et patognomont tegn på en ondartet form av sykdommen. Vanligvis ligner det lukten av frisk rå leveren. Det er best å fange når pasienten puster, men om samme lukt som urin, oppkast, forurenset vaskeri. Det antas at dette tegn skyldes et brudd på metioninmetabolisme, noe som resulterer i at metylmerkaptan som akkumuleres i blodet gir en karakteristisk lukt. Utseendet til en lukt indikerer nesten alltid en alvorlig leverskade, men det skjer ikke i alle tilfeller av ondartede former for hepatitt. Dette symptomet er bare observert hos en tredjedel av pasientene.

Feber oppstår vanligvis i den terminale perioden av ondartede former, men forekommer noen ganger ved akutt reduksjon i leverstørrelse, noe som gjør at vi kan tenke på forholdet mellom økning i kroppstemperatur og oppløsning av hepatisk parenkyma. I våre pasienter med ondartet sykdom ble det observert feber i 46,6% av tilfellene. Kroppstemperaturen nådde 40 ° C og over. I terminaltiden var feberen vedvarende og reagerte ikke på antipyretiske midler. Vi kan anta at hypertermi hos disse pasientene var et resultat av alvorlig skade på diencephalic-regionen med brudd på funksjonen til termoregulatorisk senter.

Hos noen pasienter kan sykdommen oppstå ved normal kroppstemperatur. Noen ganger utseendet av feber er forbundet med stratifisering av sammentrekningssykdom - akutt luftveissykdom, lungebetennelse, etc.

Av sin natur har feber i ondartet form ikke bestemte egenskaper. Ofte stiger kroppstemperaturen gradvis eller trinnvis. Det er tilfeller der det raskt stiger til høye verdier.

Smertsyndrom kan tilskrives de tidligste tegn på utvikling av ondartet sykdom. Voksne klager vanligvis på kjedelig, vondt smerte i riktig hypokondrium. Noen ganger er det skarpe smerter som i noen tilfeller kan ligne et angrep av kolelithiasis eller akutt blindtarmbetennelse. Utseendet til smerte hos små barn er først og fremst bevis på akutt angst og periodisk skriking, når man prøver å palpere leveren er det motorangst og et gråteøkning.

Årsakene til smerte er mest sannsynlig nekrose og autolytisk forfall av hepatisk parenchyma. Mindre viktig, tilsynelatende, er nederlaget i galdevegen, kapsel og bukspyttkjertel.

Akutt reduksjon i leverstørrelse er et av de mest karakteristiske tegnene på en utviklende malign form. I den avdøde er en reduksjon i vekten av orgel funnet å være 1,5-2 eller til og med 3 ganger. Det er viktig å være oppmerksom på graden av reduksjon i leverstørrelse og konsistens. I de tidligste stadier av sykdomsutviklingen er leveren fortsatt vanligvis forstørret, men det blir mindre tett, selv i deig, i konsistens. Videre begynner en rask reduksjon av leveren, og dens hastighet gjenspeiler dynamikken i utviklingen av massiv nekrose av hepatisk parenchyma, dets forfall og autolyse. I tilfeller ostroprotekayuschih ondartet leverstørrelse reduseres vanligvis ganske raskt, bokstavelig talt i løpet av 12-24 timer, med hul torden i løpet av sykdommen - gradvis, rykkvise, blir hver etterfølgende reduksjon i kroppen ledsaget av økte symptomer på forgiftning. Noen ganger, i akutt sykdom, er reduksjonen i leverstørrelse ikke så rask - innen 2-3 dager; i noen tilfeller, å detektere denne prosessen mislykkes med fulminant, som ved opptak av lever størrelser er små (kanten av hennes palpatert ved kyst bue og har testovatoy konsistens). Reduksjon av leverstørrelse er vanligvis observert i tilfeller av lever koma i kronisk hepatitt. Denne tilstanden må tas i betraktning ved diagnose av ondartede former.

Gulsott i forekomsten av ondartet form av sykdommen øker raskt og når et maksimum i komatoseperioden. Imidlertid oppstår også ondartede former med relativt dårlig uttrykt isterisme. Vanligvis skjer dette med det lynraskende sykdomsforløpet, når massiv nekrose oppstår i den aller første sykdommen, før gulsjon, men noen ganger kan mild gulsot forekomme i subakutte og ondartede former. Men hos slike pasienter i begynnelsen av sykdommen er gulsott tydelig uttalt, da begynner begynnelsen av koma, og i den komatøse perioden kan det allerede være svakt. I sjeldne tilfeller, med maligne former, kan den gjentakende karakteren av gulsott også bli notert.

Ved å vurdere gulsott som en indikator på alvorlighetsgrad, må det understrekes at det gjennomsnittlige bilirubininnholdet i blodet i ondartede former hos barn i det første år av livet er betydelig mindre enn hos eldre barn med lignende sykdomsformer. Så, ifølge våre data, i små barn, dette tallet på høyden av ondartede former er innenfor 137 til 222 mmol / l, mens de eldre barn på samme odds av en flytte det var over 250 umol / L.

Endringer i kardiovaskulærsystemet observeres hos alle pasienter med ondartet sykdom. Vanligvis preges de av takykardi og en reduksjon i arterielt trykk - mindre ofte systolisk, oftere diastolisk. I koma, kan det være en dråpe i kardiovaskulær aktivitet av typen sammenbrudd. På høyden av kliniske manifestasjoner er det noen ganger en forstyrrelse i pulsens rytme i form av ekstrasystol i kombinasjon med takykardi. Det antas at det for tidlige utseendet på II-tone på grunn av akselerert tømming av hjertet ("banespiss") er typisk for ondartede former. Dette fenomenet fremkommer som et resultat av grove brudd på kontraktil prosessen i hjertemuskelen.

Med utviklingen av ondartet form i sin terminal fase i endringer i det kardiovaskulære system er ofte forbundet fenomen hjerte-svikt, som gjenspeiles av den økende blekhet, cyanose, lungeødem.

Endringer i kardiovaskulærsystemet hos pasienter med ondartede former kan for det første forklares med ekstrakardiell effekt i forbindelse med. Nederlag i sentralnervesystemet (midt og avlang hjerne), så vel som det autonome nervesystemet; og på den annen side utviklingen av hepatocardial syndrom i leverinsuffisient på grunn av metabolske forstyrrelser i myokardiet (energi-dynamisk hjertesvikt forårsaket av et brudd på ATP-metabolisme).

Imidlertid, uavhengig av mekanismen for kardiovaskulær skade i praksis, er det viktig å vite at utseendet av takykardi i viral hepatitt er et prognostisk ugunstig tegn.

Elektrokardiografiske endringer i malign form uttrykkes ved flattning og senking av T-bølgen, forlengelse av QT-integrert, og ofte i utelatelse av ST-intervallet.

Patologiske endringer i hjertet er preget av utvidelse av hulrom og bruttodystrofiske prosesser i myokardiet.

Endringer i siden av åndedrettsorganene hos pasienter med ondartet form består i utseende av dyspné (giftig støyende puste); Når komaet dypes, blir pusten intermittent, som Kussmaul eller Cheyne-Stokes. I terminalstadiet kan pusten reduseres kraftig. Vises og utvikler raskt lungeødem. Hos slike pasienter høres et stort antall forskjellige fuktige våte raler, en skummende væske utløses fra munn og nese, noen ganger med en blanding av blod (hemorragisk lungeødem).

For diagnostikk er det spesielt viktig at endringer i respiratoriske organer hos pasienter med ondartet form i form av giftig dyspné ofte forekommer i de tidligste stadiene av utviklingen av levernekrose.

Endringer i nyrene er observert hos alle pasienter med ondartet form. Den daglige mengden utskilt urin reduseres betydelig allerede i de tidlige stadiene av sykdommen, som er av diagnostisk betydning. Noen ganger med progresjon kan det forekomme anuria. I disse tilfellene har sykdommen som regel en dårlig prognose. Og omvendt kan en økning i diurese, spesielt polyuria, betraktes som et gunstig prognostisk tegn, en merkelig krise, hvorpå gradvis utvinning begynner.

Sammen med en reduksjon i diurese kan malign form ledsages av moderat økning i innholdet av resterende nitrogen med samtidig reduksjon av inulin og kreatinin, forløpet av hyponatremi og hypokalemi. Nedsatt nyreplasmotok og spesielt glomerulær filtrering. Disse endringene kan tolkes som et hepatorenalt syndrom. Stor betydning i strid med nyrens funksjonelle tilstand er gitt hormonell regulering, spesielt renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ifølge forskningen er pasienten med malign form, syntese, spaltning og inaktivering av visse hormoner alvorlig svekket.

Fra siden av binyrene er uttalte promineralokortikoidorientering med tegn på hyperaldosteronisme notert. Akkumuleringen i blodet av aldosteron fører til en forsinkelse i natrium og kalium, noe som resulterer i en økning i reabsorpsjon av vann i nyrene, noe som medfører oppbevaring i kroppen. Klinisk er dette manifestert av pastositeten til vevet og til og med ascites. Imidlertid observerte vi edematøs-ascitisk syndrom bare i den underakutte løpet av den ondartede formen. I tilfeller med akutt sykdomssykdom ble nyresvikt også uttalt, men edematøs-ascitisk syndrom forekom ikke.

Det bør antas at brudd på nyrefunksjon hos pasienter med ondartede former skyldes mange faktorer. Blant dem, representerer et viktig sted for de morfologiske forandringer i parenchyma nochek, som tilsynelatende skyldes både med immunologiske reaksjoner initiert av et virus, og toksiske effekter av mange produkter på forstyrret metabolisme. Viktige og funksjonelle (for det meste extrarenale) lidelser forbundet med akkumulering i blodet av aldosteron og antidiuretisk hormon i hypofysen. En viktig rolle er spilt av metabolisk acidose og forstyrrelser av vannelektrolyttvekt, samt rask utvikling av hypoproteinemi.

Dermed pasienter med ondartet form av kliniske symptomer mest konstant - agitasjon gjentatt oppkast blandet med blod, takykardi, giftig ånde, oppblåsthet, merket hemoragisk syndrom, feber og reduksjon av diurese viktig å understreke at symptomer som oppkast typen kaffegrut, søvn inversjon, convulsive syndrom, hypertermi, takykardi, toksisk ånde lever, lever størrelsesreduksjon blir kun observert i ondartede former av sykdommen. Etter disse symptomene eller samtidig med dem kommer bevisstløshetens mørkhet med et karakteristisk klinisk bilde av leverenes koma.

Diagnose av ondartet hepatitt

For tidlig diagnose av ondartet form er hastigheten på gulsotoppbygging og serumnivået av bilirubin viktig. Når en ondartet form av bilirubin i blodet øker raskt og når et maksimum allerede ved 3-5 dag fra starten av gulsott. Av særlig betydning er den raske økningen i serumnivåer av ikke-konjugert bilirubin. Som et resultat var forholdet av fritt bilirubin til innholdet av konjugerte fraksjon nærmer seg enhet, og noen ganger mer enn en, mens hos pasienter med alvorlig uten utvikling av en massiv levernekrose, er dette tallet alltid er mindre enn en. Imidlertid er størrelsen kun av prognostisk verdi i tilfeller av høyt innhold av totalt bilirubin i blodserumet; og alvorlighetsgraden av det kliniske bildet må tas i betraktning.

For ondartede former som er karakteristiske for bilirubin-enzymatisk dissosiasjon - med høye nivåer av serum bilirubin er det en nedgang av cytoplasmisk aktivitet, mitokondrie, lysosomal og andre enzymer. Denne prosessen er forbundet med nedbrytning av leverparenkym, og derfor, ved å bestemme aktiviteten av enzymer med forskjellig subkletochnoylokalizatsiey, kan innstilles ikke bare plasseringen av den primære struktur hos hepatocytter skade, men også trinnet der cellene funksjonsforstyrrelser blir irreversibel.

Ifølge undersøkelser, er aktiviteten av alle cytoplasmiske, mitokondrielle og lysosomale enzymer størst tidlig i ondartede former av sykdommen i fremtiden, med veksten av toksiske symptomer, og redusere størrelsen av leveren, deres aktivitet avtar raskt. Den dynamikk aktiviteten faller signifikant forskjellige i gruppene av enzymer, noe som reflekterer situasjonen for de forskjellige subcellulære strukturer. Essensen av denne forskjell er at aktiviteten av lysosomale enzymer som reduksjoner i leverstørrelse særlig raskt faller i et tidsrom på dyp hepatisk koma vanligvis ikke oppdages, mens aktiviteten av mitokondrielle og cytoplasmiske enzymer langsomt synker, og til og med umiddelbart før serumet til døden bestemmes økt aktivitet av disse enzymer. Våre data antyder at døden av hepatocytter i ondartede former, oppstår på grunn av uttømming av lysosomal enzymsystemer, og senere helt uorganisert mitokondrielle enzymsystem, den lengste bevarte funksjonsevnen av den cytoplasmiske matriks.

Meget informative og lipidogramindekser. Hos pasienter med ondartet form reduseres innholdet av beta-lipoproteiner, triglyserider, fritt og esterbundet kolesterol kraftig. Foresteringsforholdet mellom kolesterolet reduseres. Spesielt signifikant beta lipoptroteidy hvis innhold begynner å avta allerede i de tidlige stadier av en massiv levernekrose, når kliniske manifestasjoner og normale biokjemiske parametere ennå ikke har indikere den spesielle alvorlighetsgraden av leversykdom.

En tilleggsverdi for diagnosen maligne former for hepatitt kan ha endringer i perifert blod. Ved ondartede former allerede i tidlige stadier er det ofte en moderat anemi av mikrokyptisk karakter, sporet den nøyaktige tendensen til reduksjon i mengde av et hemoglobin og trombocytter. Fra siden av hvitt blod er det hyppigere kjent leukocytose, mer uttalt i prekomatoseperioden; preget av nøytrofili med stakkskifte (noen ganger til unge former og myelocytter), lymfopeni og eosinopeni; ESR, som regel, er redusert.

For tidlig diagnose av ondartede former er det også viktig å påvise frie antistoffer mot overflateantigenet, anti-HBs. Ifølge undersøkelsen ble anti-HBs ofte påvist allerede i de tidlige stadiene av ondartede former, mens de i godartet sykdom ble oppdaget ikke tidligere enn 2-3 måneder etter utbruddet av hepatitt.

[12], [13], [14], [15], [16],

Behandling av ondartede former for viral hepatitt og hepatisk koma

Pasienter med fulminant hepatitt og hepatisk koma skal behandles i Intensive Care Unit i Infectious Diseases Clinic eller i et spesialisert hepatologisenter.

I diett av pasienter er proteininnholdet betydelig begrenset - opp til 0,5 g / kg per dag, etterfulgt av en økning ettersom tilstanden øker til 1,5 g / kg. Med utviklingen av leveren koma, er proteiner og fett helt utelatt fra dietten. Etter at pasienten forlater comatosestaten, økes proteininnholdet i diettene gradvis til 20 g, og videre til 40-50 g, hovedsakelig på grunn av meieriprodukter. Energiværdien av et daglig diett er 900-1200 kcal. Frukt og grønnsaksjuice, buljong av villrose, gelé, gelé, honning, slimete supper, tørket stekt ost, kremaktig usaltet smør anbefales. Gi pasienten hver 2. Time; mat er gitt i revet slag.

Dag som gir energibehovet til kroppen for koma er parenteral administrering av 10% glukoseoppløsning. Mens du opprettholder svelging, er pasienten foreskrevet 20-40% glukoseoppløsning, frukt og grønnsaksjuice til drikking.

For enteral ernæring brukes formuleringer som inneholder arginin, purinukleotider, omega-3-fettsyrer. Enteral ernæring bidrar til bevaring av den beskyttende barrieren i tarmslimhinnen, som forhindrer translokasjonen av patogene mikrober i karet.

Dekontaminering av tarmen utføres. For dette formål har pasienter gjøre høye rense enemas, magetømming og gjentatt administreres enteralt antibakterielle midler :. Semisyntetiske penicilliner, aminoglykosider, etc. Metronidazol tarm dekontaminering fulminant hepatitt pasienter reduserer forekomsten av komplikasjoner infekggionnyh til 20%.

Det er ingen etiotropisk terapi for fulminant viral hepatitt. Bruken av rekombinante interferon-alfa-preparater i shibu-immunopatogenesen av akutt underdanig og massiv levernekrose er ineffektiv.

Avgiftning er av vesentlig betydning ved behandling av pasienter med hepatisk encefalopati og koma. I denne kombinere, parenteral administrering av oppløsninger med lav konsentrasjon av glukose og polyioniske krystalloide løsninger. Effektiv kombinasjon gemodeza, glukoseoppløsning og polyioniske krystalloide løsninger. Gitt den voksende ved en spiss massiv levernekrose mikrosirkulasjonsforstyrrelser, skape forutsetninger for utvikling av "slam" erytrocytter følgende trombose og disseminert forbedre autolyse i terapi av pasienter med hepatisk koma tilsettes ved å innføre en oppløsning av lav molekyl dskstrana - reopodiglyukina. Ifølge Mikhailenko AA og VI Pokrovskij (1997), som inngår i programmet for behandling av pasienter med hepatisk koma bidratt reopodiglyukina utgang fra koma fire av fem pasienter ble behandlet, sammenlignet med 3 til 14, mottok ikke legemiddel.

Kampen med hjernesødem er utført ved intravenøs injeksjon av 20% mannitolløsning - utnevnelsen til pasienter med leverkoma økte andelen overlevende pasienter fra 5,9 til 47,1%.

Med hensyn til vann-elektrorogrolittforstyrrelser i fulminant insuffisiens, er det nødvendig å kontrollere kaliumnivået og korrigere hypokalemi.

Man må huske på at den infusjonsterapi i pasienter med ondartede formen av hepatitt bør utføres under streng kontroll av diurese, fordi over innføringen av væske blir en av årsakene til cerebralt ødem, som oppstår når komatogennoy leversvikt.

I forbindelse med høsten av avgiftningsfunksjonen i leveren, må den kompenseres med medisiner. En av dem er det innenlandske stoffet reamberin. Dette IV-infusjonsmedikamentet er en balansert isotonisk detokserende infusjonsløsning basert på ravsyre. Den har antihypoksiske og antioksidante effekter. Reamberin system aktiverer antioksidantenzymer og inhiberer lipidperoksydering i ishemizirovanyh organer som utøver membranstabiliserende virkning på hjerneceller, lever, nyre; i tillegg har den en moderat vanndrivende effekt.

En av de diskuterbare øyeblikkene med intensiv terapi for comatose forhold er bruken av glukokortikoider. Siden utgivelsen av arbeidet til H Ducci og k. Catz i 1952 ble utnevnelsen av glukokortikoider i komatogen leversvikt obligatorisk. Mange forskere ser en høy risiko for bivirkninger av glukokortikoider - stimulering av proteinkatabolisme med vekst av azotemi, utvikling av septiske komplikasjoner og gastrointestinale sår.

K. Mayer (2000) mener at glukokortikoider i fulminant hepatitt er kontraindisert.

I følge kliniske observasjoner i pediatriske pasienter med glukokortikoider ondartet form for viral hepatitt, spesielt forut for utviklingen av koma, det gir et positivt resultat, og bidrar til overlevelse av pasienter. Det anbefales å utføre en kort (7-10 dagers) løpetur på hormonbehandling, med maksimal dose glukokortikoider som foreskrives i 1 til 2 dager, etterfulgt av en signifikant reduksjon i dosen av legemidlet i 4-7 dager.

I lys av den patogenetisk rolle av proteolytiske enzymer i utviklingen av fulminant hepatitt autolyse under behandling av ondartede former av viral hepatitt inkludere proteolyseseter inhibitorer: aprotinin (trasilol, gordoks, contrycal) i doseringsregimet, alderstilpasset.

En av terapimetoder for leverkoma er anestesi i sentralnervesystemet, basert på bruk av natriumoksybutyrat. Dette stoffet fjerner ikke bare psykomotorisk agitasjon, men reduserer også utviklingshastigheten til komaet. I hjertet av bedøvelse av sentralnervesystemet er det sannsynlig at et bedøvelsesmiddel bryter den onde sirkel av patologiske impulser fra sentrum til periferien, som utvikler seg med komatogen leverinsuffisiens.

I comatose-tilstander korrigeres hemostase med heparin, fibrinogen, aminokapronsyre, samt transfusjon av ferskt frosset plasma. Mekanismen for terapeutisk virkning av plasma er assosiert med avgiftningseffekt, korrigering av mangel på plasmaproteiner, noe som bidrar til levering av transport, onkotisk funksjon av blod og normalisering av metabolske prosesser. Du kan også bruke konsentrerte løsninger av albumin og protein (et kompleks av alle proteinfraksjoner av plasma). Ved deres hemodynamiske effekt overskrider de det native plasma, noe som gjør deres bruk foretrukket i korreksjonen av hemodynamiske lidelser, hjerne ødem, lungeødem.

Ekstrakorporeale metoder for avgiftning, som dialyse og sorbent hemoperfusjon (hemosorption), ble brukt til å behandle pasienter med fulminant leverinsuffisiens. Disse metodene reduserer signifikant manifestasjon av encefalopati i kroniske leversykdommer, men de er ineffektive hos pasienter med fulminant hepatitt.

Anvendelse av høyt volum plasmaferese med erstatning av 1 liter / time plasma i 3 dager, bedrer hemodynamiske parametere og cerebral blodstrøm, reduserer symptomene på encefalopati, serum bilirubin og normal protrombintid i pasienter med fulminant leversvikt. Det er imidlertid ingen reduksjon i dødeligheten.

Kunstig lever med ondartet hepatitt

Som kunstig lever brukes humane hepatoblastomceller og gris hepatocytter. Plasma eller blod av en pasient med fulminant leverinsuffisiens føres gjennom et nettverk av tynne permeable kapillærrør plassert i et kammer som inneholder en kultur av hepatocytter. Hensikten med å bruke en kunstig lever er å skape forhold for å gjenopprette funksjonene til pasientens lever eller erstatte den når du forbereder en donororgantransplantasjon.

Bruken av kunstig lever er nylig startet, og mange tekniske aspekter og parametere må utarbeides. Det er rapportert at når man bruker et system med gris hepatocytter hos pasienter med fulminant leverinsuffisiens, er det en nedgang i intrakranielt trykk og stadium av encefalopati.

Det må avgjøres om en kunstig lever kan brukes til å gjenopprette pasientens leverfunksjon, eller det vil bare være en palliativ metode som tillater tid til å forberede og gjennomføre levertransplantasjon.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Levertransplantasjon med fulminant hepatitt

Levertransplantasjon utføres hos pasienter med fulminant hepatitt med utvikling av koma som ikke reagerte på terapeutisk behandling. Formålet med transplantasjon er midlertidig erstatning av pasientens leverfunksjoner for perioden med organregenerering og regenerering.

Den første levertransplantasjonsoperasjonen ble utført av T. Starzl i 1963. For tiden gjennomføres levertransplantasjon regelmessig i mange medisinske spesialiserte sentre i utlandet og i vårt land.

Nesten i alle tilfeller snakker vi om ortototopisk transplantasjon, det vil si levertransplantasjon av donor til stedet for mottakerens fjerne leveren.

Heterotopisk levertransplantasjon, hvor donorelever er plassert i venstre ileal fossa som et ekstra organ, brukes for tiden bare i enkelte sentre for å behandle fulminant leversvikt.

Utviklede indikasjoner på levertransplantasjon, kontraindikasjoner, kriterium for operasjonens hastighet, kriteriene for valg av givere for å ta leveren. Etter at leveren transplantasjon er fullført, går pasienten inn i kirurgisk transplantasjonsavdeling, hvor gjennomsnittlig opphold i ukomplisert postoperativ periode er 3 uker. Etter uttak fra kirurgisk avdeling går pasienten over til en ambulant observasjon av hepatologien.

Basis for terapi i posttransplantasjonsperioden er tilstrekkelig immunosuppresjon, som forhindrer avvisning av den transplanterte leveren.

Ifølge S.V. Gaultier et al. (2007) har mer enn 200 slike operasjoner blitt utført siden den første levertransplantasjonen i Russland (14. Februar 1990), inkludert 123 barn i alderen 6 måneder til 17 år. Flere levertransplantasjonsoperasjoner ble utført raskt hos pasienter med fulminant viral hepatitt. Forfatterne noterer seg en høy overlevelsesrate for pasienter etter levertransplantasjon, og nå 96,8%.

Det skal understrekes at levertransplantasjon er teknisk komplisert omfattende kirurgisk inngrep, som er den eneste virkelige muligheten for å redde pasientens liv med fulminant leversvikt i fravær av pasientens respons på terapeutiske tiltak.

Bruk av hepatoprotektive preparater som inneholder fosfolipider, synes lovende i den komplekse behandlingen av pasienter med ondartet viral hepatitt. Det er nødvendig at disse stoffene har høy biotilgjengelighet, det vil si at de ble utarbeidet på grunnlag av nanoteknologi. Et eksempel på et slikt stoff er nanofosfolip, opprettet i laboratoriet for nanoteknologi fra Forskningsinstituttet for biomedisinsk kjemi. VN Orekhovich. I en nanofosfolip er fosfolipidmolekyler i minuttgranuler med en størrelse på 20 nm, mens alle eksisterende analoger av preparatet (for eksempel essensielle) består av makrostørrelsespartikler som har flere størrelsesordener større. Det kan betraktes som patogenetisk begrunnet utnevnelsen av en nanofosfolip som et "membranlim" for å styrke cellemembraner og forhindre endotoksemi på cellulær nivå i fulminant hepatitt.