Forebygging av tromboembolisme hos pasienter med atrieflimmer: problemet med å velge en oral antikoagulant

Atrieflimmer (AF) er en av hovedårsakene til hjerneslag hos eldre. Dens utbredelse er 4,5 millioner mennesker i EU og mer enn 3 millioner mennesker i USA med en anslått økning i antall amerikanere med atrieflimmer til 7,5 millioner mennesker i 2050. Forekomsten av atrieflimmer øker med alderen, og derfor i forbindelse med aldring av befolkningen problemet har cardioembolic slag er stadig økende.

[1], [2], [3], [4], [5]

Forebygging av stroke hos pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer og kronisk nyresykdom

Kronisk nyresykdom (CKD) er ofte funnet hos pasienter med atrieflimmer og kan påvirke metabolismen av narkotika, hyppigheten av blødning og slag. Derfor krever valget av sikker og effektiv terapi for atrieflimmer en nøyaktig vurdering av nyrefunksjonen.

Randomiserte studier hjerneslag forebygging / systemisk tromboembolisme understøtter bruk av orale antikoagulanter hos pasienter med glomerulær filtreringshastighet på minst 30 ml / min / 1,73 m2. I kliniske studier med anti-blodplatemidler og orale antikoagulanter hos pasienter med atrieflimmer ekskluderte pasienter med alvorlig nedsatt funksjon (glomerulær filtreringshastighet på mindre enn 30 ml / min / 1,73 m2), men resultatene av behandling av slike pasienter er ikke tilgjengelige.

En retrospektiv analyse av 46 kohortstudiene (n = 41 425) i pasienter som ikke nødvendigvis med atrieflimmer hemodialyse, funnet økt dødelighet som et resultat av behandling med warfarin (relativ risiko 1,27), klopidogrel (relativ risiko 1,24) og acetylsalicylsyre ( relativ risiko 1,06).

Hos pasienter med atrieflimmer får orale antikoagulanter bør være minst årlig for å bestemme nivået av kreatinin og glomerulær filtreringshastighet teller. Ved kronisk nyresykdom og glomerulær filtreringshastighet på mer enn 30 ml / min / 1,73 m2 antitrombotisk behandling blir utført i henhold til vurdering av risiko for slag CHADS2 som anbefalt for pasienter med atrieflimmer og normal nyrefunksjon. Når den glomerulære filtreringshastighet på 15-30 ml / min / 1,73 m2 i fravær av antitrombotisk terapi av Dialysen utføres ved de samme prinsipper, men det foretrukne stoffet er warfarin i fravær av data for nye antikoagulanter hos pasienter med kronisk nyresykdom. Det anbefales å vurdere muligheten for å redusere dosen av det valgte stoffet. Når atrieflimmer hos pasienter med glomerulær filtreringshastighet på mindre enn 15 ml / min / 1,73 m2 og hemodialyse ikke anbefales orale antikoagulanter og acetylsalisylsyre for forebyggelse av slag.

Forutsi risikoen for slag

Det er kjent at risikoen for slag og systemisk emboli hos paroksysmal, vedvarende og permanent atrieflimmer ikke avviker vesentlig, en større innflytelse på ham har andre kliniske faktorer. I henhold til den risiko beregningssystemet CHADS2 hjerneslag hos pasienter med atrieflimmer er tildelt en verdi på 1, i nærvær av kongestiv hjertesvikt, hypertensjon, alder 75 år og diabetes, så vel som 2 poeng - i slag eller forbigående iskemisk anfall i historien. Hver ekstra CHADS2 skala evne fulgt av en økning i antall tilfeller av slag med ca 2,0% (fra 1,9% ved 0 punkter til 18,2% ved 6 poeng). Endringer relatert til detaljert risikovurdering hos pasienter med lavt antall poeng inkludert i 2010 European Society of Cardiology anbefalinger for atrieflimmer som CHA2DS2-Vasc system. Har likhetstrekk med CHADS2, blir det nye systemet anslått til 2 poeng pasientens alder med atrieflimmer over 75 år og i tillegg gir en punkt for alder 65-74 år, kardiovaskulær sykdom (myokardialt infarkt, perifer arteriell sykdom, store plakk i aorta) og hunn gulvet. Anbefalingene fra European Society of Cardiology antatt CHADS2 anvendelse først og fremst, en CHA2DS2-Vasc - å oppdatere sannsynlighets av sitt slag ved en lav risiko (0-1 CHADS2).

Fare for blødning

Effektiviteten av antitrombotisk terapi for forebygging av iskemisk berøring bør balanseres med risikoen for stor blødning, spesielt intracerebral, som ofte fører til døden. Risikoen for blødning avhenger av egenskapene til spesifikke antitrombotiske legemidler og de forskjellige egenskapene til pasientene. Hemoragisk risiko vil øke med økende antitrombotisk intensitet av terapi, økning i rekkefølge fra:

1. acetylsalisylsyre (75-325 mg / dag) eller klopidogrel (75 mg / dag) i monoterapi, videre
2. kombinasjon av acetylsalisylsyre og klopidogrel, da
3. dabigatran 110 mg to ganger daglig til
4.  dabigatran 150 mg to ganger daglig, rivaroxaban og vitamin K antagonister.

Apiksabanom terapi er assosiert med en lavere risiko for blødning enn vitamin K-antagonister for den siste risiko for blødning, avhenger den internasjonale normaliserte forholdet (MHO) i løpet av behandlingen, overvåking av kvaliteten, varigheten av behandlingen (høy risiko i løpet av de første få uker), så vel som stabiliteten spiseadferd og ta medikamenter som kan forandre aktiviteten til terapi. Risikoen for blødning er trolig høyere i alminnelig klinisk praksis enn i strengt kontrollerte kliniske studier.

Anbefalingene fra European Society of Cardiologists for Atrial Fibrillation 2010 inkluderer HAS-BLED blødningsrisikoberegningssystemet. Pasienter som er tilordnet ett punkt for tilstedeværelse av høyt blodtrykk, hjerneslag, eller en historie med blødning, labilt MHO, eldre (65 år) av lever eller nyrer, bruk av medikamenter som fremmer blødninger, eller alkoholmisbruk. Risikoen for blødning kan variere fra 1% (0-1 poeng) til 12,5% (5 poeng).

Mange av de faktorer som bestemmer den risiko for slag hos pasienter med atrieflimmer, mens forutsi risikoen for blødning, men den første er vanligvis en komplikasjon ved en annen hardere. Omtrent 70% av slag forbundet med atrieflimmer føre til død eller varig alvorlig nevrologisk underskudd, mens blødning sjelden føre til døden, og er mindre sannsynlig å forlate varige konsekvenser på de overlevende. Bare ved lav risiko for slag i forbindelse med en høy risiko for blødning (f.eks, hos unge pasienter med atrieflimmer uten andre risikofaktorer for slag, men med en høyere risiko for store blødninger som skyldes malignitet, blødning historie, en høy risiko for skade) risiko / nytteforholdet ikke til fordel for antitrombotisk terapi. I tillegg til pasientens preferanse med atrieflimmer er viktige i å avgjøre om fremgangsmåten i terapi for å forebygge tromboembolisme.

Warfarinin oral antikoagulantia

Nytten av å bruke acetylsalisylsyre for å forhindre tromboembolisme hos pasienter med atrieflimmer er tvilsom. I motsetning til dette, warfarin ansett som svært effektivt medikament for forebyggelse av slag hos pasienter med atrial fibrillering, noe som reduserer risikoen for denne komplikasjon ved 68% og total dødelighet - med 26%. Men mer enn halvparten av pasienter som har vist warfarin, hadde aldri tatt, og omtrent halvparten av pasientene som ble behandlet med den antikoagulerende, forlatt den, mens du fortsetter behandlingen bare omtrent halvparten av MHO er i det terapeutiske området. Følgelig behandles bare en liten minoritet av pasienter med atrieflimmer adekvat med warfarin. Graden av økningen MHO valgte dosen av warfarin er uforutsigbar på grunn av de mange faktorer som påvirker farmakokinetikken og farmakodynamikk av medikamentet. Fastsettelse MHO, krever ofte justert dose warfarin minst månedlig, mer sannsynlig å opprettholde figuren i målområdet på 2,0-3,0. Selv med nøye kontroll av et velorganisert MHO terapeutiske området undersøkelser avdekket ca 65% av tilfellene, og hos pasienter med atrieflimmer forekomst av blødning er ca 3,0% per år. Flere nye orale antikoagulantia har blitt opprettet for å unngå noen problemer forbundet med bruk av warfarin. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroksaban (Xarelto, Bayer) og apixaban (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers Squibb) ble evaluert i store kliniske studier og har vist seg å være trygt og effektivt.

De har en antikoagulerende effekt, reversibel hemmer trombin (dabigatran) eller faktor Ha (rivaroxaban og apixaban). Maksimal konsentrasjonsnivå i blodet og antikoagulerende effekten av disse stoffene observeres kort tid etter inntaket. Etter avskaffelsen av disse antikoagulantene, blir deres virkning raskt svekket. Anbefalte doser varierer lite hos enkelte pasienter. Det er ikke nødvendig med overvåkning av antikoagulerende effekt. Dosereduksjon er indisert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, eldre alder eller med lav kroppsmasseindeks. Alle nye orale antikoagulantia har to ulemper: laboratoriekontrollen av deres antikoagulerende effekt er en komplisert oppgave, og midlene for rask eliminering av handlingen er ikke tilgjengelig ennå.

Effekt og sikkerhet av dabigatran er anerkjent i USA, Canada og Europa for forebygging av slag og systemisk emboli hos pasienter med atrieflimmer og atrieflutter. Studien RE-LY 18,113 pasienter med atrieflimmer (gjennomsnittlig poengsum CHADS2 - 2,1) ble randomisert til dabigatrans (110 mg eller 150 mg to ganger om dagen, dobbelt blind) eller warfarin (målnivå MHO - 2,0- 3,0), som ble brukt ved den åpne metoden i gjennomsnitt 2,0 år. Det primære endepunktet (slag eller systemisk embolisme) ble registrert ved en frekvens på 1,69% per år i løpet av behandlingen med warfarin, 1,53% per år - dabigatrans 110 mg (relativ risiko warfarin versus 0,91, p = 0,34) og 1, 11% per år - dabigatran 150 mg (relativ risiko mot warfarin 0,66, p <0,001). Store blødninger var 3,36% per år på warfarin gruppe, 2,71% - dabigatrans 110 mg (relativ risiko for Warfarin 0,8; p = 0,003) og 3,11% - dabigatrans 150 mg (relativ risiko mot warfarin 0 , 93, p = 0,31). Den totale forekomst av slag, systemisk emboli, lungeemboli, hjerteinfarkt, død eller alvorlig blødning var 7,64% per år i løpet av behandlingen med warfarin, 7,09% per år - dabigatran 110 mg (relativ risiko warfarin versus 0,92, P = 0,10) og 6,91% per år - dabigatran 150 mg (relativ risiko warfarin versus 0,91, p = 0,04). Pasienter som behandles med dabigatran, spilt inn mye av blødning fra mage-tarmkanalen, det dobler sannsynligheten for dyspepsi.

Rivaroksaban er godkjent i USA, Canada og Europa for forebygging av slag og systemisk emboli hos pasienter med atrieflimmer / atrieflutter. I en dobbeltblind studie RAKETT-AF 14,264 pasienter med atrieflimmer (gjennomsnittlig poengsum CHADS2 - 3,5) ble randomisert til å motta rivaroxabans 20 mg en gang daglig (15 mg en gang om dagen for kreatin clearance av 30-49 ml for / min) eller warfarin (MHO - 2.0-3.0), som overvåker resultatene av terapi i gjennomsnitt 1,9 år. Viktig ytelsesindikator (vandring og systemisk tromboembolier) var 2,2% årlig i warfarin behandlede og 1,7% per år - rivaroksaban (relativ risiko warfarin versus 0,79; p = 0,015). Frekvensen av større blødning var 3,4% per år i warfarin-gruppen sammenlignet med 3,6% i rivaroxabans gruppe (relativ risiko 1,04, p = 0,58). Det var betydelig mindre intrakraniell, men mer gastrointestinal blødning med rivaroksabanbehandling. Hjerteinfarkt frekvensen var 1,12% per år for warfarin sammenlignet med 0,91% per år - rivaroxabans (relativ risiko 0,81, p = 0,121). Generell klinisk overlegenhet til warfarin på summen av alle uønskede utfall som dabigatran i en dose på 110 mg i RE-LY, er en ny antikoagulant ikke mottatt. Neseblødning og hematuri var signifikant hyppigere hos pasienter behandlet med rivaroxaban.

Apixaban er ennå ikke anbefalt for å forebygge beroligelse ved atrieflimmer. I en dobbeltblind studie Aristoteles 18,201 pasienter med atrieflimmer (gjennomsnittlig poengsum CHADS2 - 2,1) ble randomisert til å motta apixaban 5 mg to ganger daglig (2,5 mg to ganger daglig til pasienter 80 år og eldre, med en vekt 60 kg eller mindre, plasmakreatinin 133 μmol / l eller mer) eller warfarin (MHO 2.0-3.0) i gjennomsnitt i 1,8 år. Frekvensen av de viktigste resultatene (slag eller systemisk emboli) var 1,60% per år i warfarin-gruppen sammenlignet med 1,27% per år - apixaban (relativ risiko 0,79, p = 0,01). Større blødninger hastighet var 3,09% per år med warfarin versus 2,13% - apiksabanom (relativ risiko 0,69; p <0,001), med en statistisk signifikant reduksjon i intrakranial og gastrointestinal blødning. Den totale forekomst av slag, systemisk emboli, alvorlig blødning, og død av enhver årsak var 4,11% per år med warfarin versus 3,17% per år - apiksabanom (relativ risiko 0,85; p <0,001), og samlet dødelighet 3, 94% mot 3,52% (relativ risiko for henholdsvis 0,89, p = 0,047). Myokardialt infarkt ble registrert ved en frekvens på 0,61% per år i pasienter som får warfarin sammenlignet med 0,53% per år - apixaban (relativ risiko 0,88, p = 0,37). Ingen bivirkning ble sett oftere hos pasienter som tok apixaban.

I en dobbeltblind studie averroes 5599 pasienter med atrieflimmer (gjennomsnittlig poengsum CHADS2 - 2,0), som av forskjellige grunner ikke kunne tilordnes warfarin ble randomisert til behandling apiksabanom 5 mg to ganger daglig (2,5 mg to ganger dag hos enkelte pasienter) eller med acetylsalisylsyre (81-325 mg / dag) i gjennomsnitt i 1,1 år. Studien ble avbrutt for tidlig på grunn av tilsynelatende forskjeller i resultatene av behandlingen. Frekvensen av de viktigste resultatene (slag eller systemisk emboli) var 3,7% årlig i pasienter som mottok acetylsalisylsyre mot 1,6% per år - apixaban (relativ risiko 0,45, p <0,001). Større blødninger satsen var 1,2% per år når den mottar acetylsalicylsyre og 1,4% - apixaban (relativ risiko 1,13, p = 0,57) med ingen signifikant forskjell i forekomsten av intrakraniell og gastrointestinal blødning.

En sammenligning av en annen faktor Xa-hemmer av Edoxaban med warfarin pågår i dag i en randomisert fase III ENGAGE AF-TIMI 48-studie med mer enn 20.000 pasienter med atrieflimmer.

Således apixaban, dabigatrandose 150 mg, og warfarin rivaroxabans effektivt hindre systemisk tromboembolisme og hjerneslag hos pasienter med atrial fibrillering. Apixaban eller dabigatrans 110 mg i en dose for å forårsake mindre blødning enn warfarin, men dabigatran 150 mg eller rivaroxabans - ikke mer enn warfarin. Noen av de nye antikoagulantene er mye mindre sannsynlig å forårsake intrakraniell blødning sammenlignet med warfarin.

Pasienter med senil alder

Alder over 75 år er en risikofaktor for iskemisk slag og stor blødning. I RE-LY-studien var effekten av dabiga-tran 150 mg hos pasienter i alderen 75 år og eldre og under 75 år ikke vesentlig, men den nye antikoagulanten forårsaket mer blødning i eldre aldersgrupper. Derfor bør pasienter over 75 år foreskrive dabigatran i en dose på 110 mg. Rivaroxaban og apixaban viste en lignende evne til å hindre tromboembolisme og forårsake stor blødning hos pasienter 75 år og eldre, og også under 75 år. Det ser imidlertid ut til å redusere dosen av noen av de nye antikoagulantia, spesielt dabigatran, hos pasienter over 75 år og sikkert over 80 år.

Iskemisk hjertesykdom

Det er kjent at warfarin behandling (MHO 1,5 eller mer) primær forebygging av koronar komplikasjoner så effektivt som anvendelsen av acetylsalicylsyre. Ved sekundær forebygging, etter myokardinfarkt warfarin monoterapi (MHO 2,8-4,8) hindrer koronare hendelser, for eksempel acetylsalisylsyre. Fordelen med en kombinasjon av acetylsalisylsyre og klopidogrel i det første året etter akutt koronarsyndrom (med perkutan koronar intervensjon eller uten) sammenlignet med warfarin alene eller dets kombinasjon med acetylsalisylsyre.

Det er ingen spesielle randomiserte kontrollerte studier av antitrombotisk behandling av pasienter med atrieflimmer som også lider av iskemisk hjertesykdom (CHD). Pasienter som samtidig viser orale antikoagulanter for forebyggelse av slag og antiblodplateterapi for forhindring av koronare hendelser, såkalt "trippelterapi" (oral antikoagulant, acetylsalicylsyre og derivat tienopyridin), nye orale antikoagulanter ikke har blitt sammenlignet med en placebo eller aspirin med stabil CAD, akutt koronar syndrom eller perkutan koronar intervensjon. I mellomtiden, i en studie som sammenlignet den nye oral antikoagulasjon med warfarin hos pasienter med atrieflimmer, frekvensen av koronare hendelser i undergrupper av pasienter som lider av koronarsykdom var ikke signifikant forskjellig.

Bruk av dabigatran i RE-LY studie ble ledsaget av en tendens til å øke myocardial infarkt sammenlignet med behandling med warfarin (relativ risiko 1,27, p = 0,12), men den totale dødelighet redusert når en ny antikoagulant. Hos pasienter med koronar arteriesykdom / myokardinfarkt dabigatrans økte ikke det totale forekomst av myokardialt infarkt, ustabil angina, hjertesvikt og hjertedød i forhold til warfarin (relativ risiko 0,98, p = 0,77) reduserte forekomsten av slag eller systemisk embolisme ( relativ risiko 0,88, p = 0,03). I RAKETT-AF studie viste en trend mot redusert forekomst av myokardialt infarkt mens man tar rivaroksaban, og utkastet Aristoteles - apixaban. Tilgjengelige data tyder ikke på tiltak for å forebygge hjerneslag hos pasienter med atrieflimmer behandlet med koronarsykdom, og ikke bekrefte frykten for en større risiko for koronare hendelser i tilfelle av nye orale antikoagulantia, sammenlignet med warfarin.

De tre randomiserte fase II-studier for å finne den optimale dosen av antikoagulerende middel i den nye delen av trippelkombinasjonsterapi mot aspirin / clopidogrel viste en signifikant økning i blødningstid på "trippelterapi". Det var ingen signifikante forskjeller i risikoen for store iskemiske koronarhendelser. Pasienter med koronarsykdom i disse studiene var yngre enn deltakerne i dagens forskning på behandling av atrieflimmer, sammenlignet de nye orale antikoagulanter med warfarin, og hadde ikke en klar indikasjon for antikoagulasjonsbehandling. III Fase Study ATLAS ACS 2 - TIMI 51 ved hjelp rivaroksaban i "trippelterapi" mot en kombinasjon av acetylsalisylsyre pluss klopidogrel viste en statistisk signifikant reduksjon i den primære endepunktet (total kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og slag), men en signifikant økning i frekvensen blødning i den nye antikoagulantgruppen.

En lignende fase III studie av APPRAISE-2, der apixaban ble brukt, ble avbrutt for tidlig på grunn av den høye forekomsten av større blødninger. Risikoen for blødning bør naturlig øke ved tilsetning av noe nytt oralt antikoagulant til dobbelt antiplatelet terapi, som ligner det som er observert ved bruk av warfarin som en del av "triple therapy".

Tilsynelatende, i pasienter med atrieflimmer / atrieflutter blant stabil CAD antitrombotisk behandling bør velges med hensyn til risikoen for slag (acetylsalisylsyre for de fleste pasienter med 0 poeng CHADS2 og oral antikoagulant for de fleste pasienter med ett eller flere punkter på CHADS2). Pasienter med atrieflimmer / atrieflutter, som har lidd et akutt koronarsyndrom, og / eller utsatt for perkutan koronar intervensjon, bør ha antitrombotisk behandling som er valgt basert på en balansert risikovurdering slag, tilbakevendende koronare hendelser, samt blødning forbundet med bruk av en kombinasjon av antitrombotisk behandling, som hos pasienter med høy risiko for slag kan omfatte acetylsalisylsyre, klopidogrel og oral antikoagulant.

[6]

Begrensning av effekten av nye orale antikoagulantia

For tiden er det ingen spesielle medisiner som blokkerer effekten av nye orale antikoagulantia. Ved overdosering anbefales det å ta sorbenten raskt, som vil binde legemidlet i magen. Hemodialyse anbefales for fjerning av dabigatran fra blodet, men ikke andre orale antikoagulantia, som er mer aktivt bundet til plasmaproteiner. Blodkoagulasjonsfaktorer som konsentrater av protrombinkompleks eller aktivert faktor VII, anbefales ved ukontrollert blødning når de behandles med alle nye orale antikoagulantia.

Valget av oral antikoagulant

Konkurransekampen mellom orale antikoagulantia utvikles dynamisk under spesiell oppmerksomhet fra spesialister. Konklusjoner på grunnlag av indirekte sammenligninger av nye stoffer blant dem kan være feil, da det er betydelige forskjeller mellom studiene. Samtidig er det ikke planlagt direkte sammenligninger av nye orale antikoagulantia i store randomiserte studier. Derfor er det nødvendig å ta hensyn til den konklusjon at hver av de tre nye antikoagulanter betydelig mer effektive enn warfarin ved risiko for tromboembolisme hos pasienter med atrieflimmer, men deres overlegenhet er spesielt merkbart på høyere antall poeng CHA2DS2-Vase. Alle nye orale antikoagulantia forårsaker mindre intrakraniell blødning sammenlignet med warfarin.

Sannsynlige kandidater for behandling av dabigatran, rivaroksaban eller apiksabanom er pasienter som ikke ønsker å ta warfarin, er nye pasienter som ikke får orale antikoagulantia, og de med labil MHO under behandling med warfarin. Pasienter med stabil MHO med warfarinbehandling kan overføres til et av de nye stoffene, men dette kan ikke være hovedmål for øyeblikket. Selvbestemmelse MHO hjemme av pasientene selv, raskt økende popularitet i Europa og USA, er en effektiv måte å opprettholde graden av antikoagulasjon blod innenfor det terapeutiske området og bør føre til bedre resultater av behandling med warfarin.

Ved valg blant tiden tilgjengelig dabigatrans og rivaroxabans bør vurdere første noen begrensninger (problemene med bruk i alvorlig kronisk nyresykdom, behovet for å redusere doseringen i alderdommen) og en viss praktisk andre (administrert en gang daglig).

Prof. S. G. Kanorsky. Forebygging av tromboembolisme hos pasienter med atrieflimmer: Problemet med å velge en oral antikoagulant / / International Medical Journal - №3 - 2012