Patofysiologisk enhet for utvikling av osteoporose og arteriosklerose i blodkar

I dødelighetsstrukturen i de utviklede landene tilhører hovedrollen sykdommer i sirkulasjonssystemet. Kardiovaskulære sykdommer (arteriell hypertensjon, iskemisk hjertesykdom, myokardinfarkt), basert på aterosklerose, er med rette kalt XXI-tallet epidemien.

. Ifølge WHO, vil antall dødsfall øke til 20 millioner på samme tid, en av de viktigste årsakene til funksjonshemming og uførhet i den voksne befolkningen er osteoporose (OP) i verden for året fra hjerte-og karsykdommer dreper mer enn 17 millioner mennesker og 2015 - den mest kjente og ofte forekommende i verdenssykdommen i beinsystemet med aldersrelatert prevalens. Osteoporose er en multifaktoriell polygen sykdom i skjelettet, som er den vanligste formen for metabolsk osteopati. Sykdommen er kjennetegnet ved tap av benmasse, i strid med sine microarchitectonics (ødeleggelse av trabekel), nedsatt styrke og en høy risiko for frakturer.

Det frakturer, hvorav de mest alvorlige - brudd i lårhalsen og radius i nedre tredjedel av underarmen, - definere medisinsk og medisinsk-sosiale betydningen av sykdommen, blant annet økt dødelighet og tilhørende betydelig økonomisk tap. Osteoporoseens særegenhet ligger i det faktum at denne sykdommen hovedsakelig rammer eldre og senile mennesker. En betydelig økning i forekomsten av osteoporose, observert siden andre halvdel av XX århundre., Gjenspeiler naturligvis de demografiske endringene som skjer i befolkningen og aldring av befolkningen forekommer i alle industriland. Tallrike epidemiologiske studier, som nylig ble utført i verden og i Europa, indikerer en positiv sammenheng mellom kardiovaskulære sykdommer og patologier i beinsystemet. Samtidig forbinder mange forfattere osteoporose med fremdriften av aterosklerose, inkludert forkalkning av karossens vegger. Hos kvinner med osteoporotiske brudd observert vekst av forkalkning av aorta og koronararteriene, hvor ekspresjonen av dette korrelerer med redusert beinmineraltetthet (BMD).

Studier S. O. Song et al. Det ble funnet et forhold mellom reduksjonen i BMI i ryggraden og proksimal lårbenen og økningen i kalsiuminnholdet i koronararteriene i henhold til elektronstråleberegnet tomografi. M. Naves et al. Fant at hos kvinner med postmenopausal osteoporose var en reduksjon i BMD ved en standardavvik fra toppbenmasse forbundet med en økning i risikoen for total dødelighet med 43% og tidlig død fra hjerte-og karsykdommer. Andre studier har også vist at pasienter med nedsatt BMD er oftere observert økning i lipid-konsentrasjon i blodet utvikler en mer alvorlig koronar aterosklerose, risiko for slag og hjerteinfarkt øker betydelig. Disse dataene tyder på at økningen i hyppigheten av osteoporose, ektopisk forkalkning og aterosklerose hos de samme pasientene har et felles patogenetisk grunnlag. Konseptet om at kardiovaskulære sykdommer og osteoporose er knyttet gjennom markører som samtidig påvirker vaskulære og beinceller, er bekreftet i omfattende eksperimentelle studier.

Kandidat for rollen av symbolet er et nylig identifisert protein osteoprotegerin (OPG), som tilhører familien av tumor-nekrose-faktor-reseptor og representerer RANKL-RANK-OPG-cytokin system.

[1], [2]

Remodeling bein og rollen rangl-rank-opg-system

Osteoporose - en sykdom som er basert på prosesser av forstyrrelser i benomdannelse med en økning av benresorpsjon og redusert bein fusjon. Begge Bendannelsen er nært knyttet sammen og er et resultat av cellulære interaksjoner osteoblaster (OB) og osteoklaster (OC) som stammer fra forstadier av forskjellige cellelinjer osteoblaster - av mesenchymale stamceller, osteoklaster - fra monocytt-makrofag-benmargsceller. Osteoblaster er en mononukleær celle som deltar i prosessen med beindannelse og mineralisering av benmatriksceller. Osteoblaster spiller en grunnleggende rolle i modulering av beinremodellering og regulering av metabolske aktivitet hos andre beinceller. De utskiller en rekke biologisk aktive stoffer ved hjelp av hvilken påvirker prosessen med cellemodning - forløperen for osteoklaster, transformerer det til store flerkjernede celler med evne til å bli involvert i benresorpsjon, dvs. Resorpsjon av ben, som virker bare på mineralisert ben uten å endre selve matriksen av ben .. .

Modning og differensiering av osteoblaster utføres under påvirkning av ulike spesifikke faktorer som påvirker prosessen med pro-transkripsjonell de viktigste av disse er Cbfal protein (kjerne-bindende faktor olje, også kjent som runt relatert transkripsjonsfaktor 2; RUNX2). Mus med Cbfal / RUNX2 svikt er det en betydelig nedgang i ferd med beindannelse, kan ikke spores modning på celler. I motsetning til administrering av rekombinant animalsk Cbfal forårsaker ekspresjon av gener i celler neosteogennyh iboende osteoblaster. Betydelig rolle utført Cbfal / RUNX2 i differensiering og modning av osteoblaster er også tydelig i proteinenes evne til å regulere funksjonen av mange gener som er involvert i syntesen av bein proteiner: kollagen type 1, osteopontin (OPN), osteocalcin og sialoprotein. Veksten og funksjonsevne OM innflytelse som parakrine og / eller autokrine faktorer som regulerer aktiviteten til intranuclear transkripsjons prosesser, syntesen av OPN og osteocalcin. Disse inkluderer en rekke cellevekstfaktorer, modulatorer av cytokiner, hormonelle biologisk aktive stoffer. Under forutsetning av at aktivering og regulering av benremodelleringen er en konsekvens av interaksjonen av osteoblaster og osteoklaster, er blitt bekreftet i flere vitenskapelige artikler. Betydelig fremgang i å forstå de prosesser av benomdannelse ble oppnådd med åpningen av cytokinet RANKL-RANK-OPG-system, som spiller en nøkkelrolle i formasjonen, differensiering og aktivitet av osteoklaster. Åpningen av dette system har vært hjørnesteinen for forståelsen av patogenesen av osteoporose, regulerer osteoklastogenese og benresorpsjon, så vel som andre prosesser som er involvert i den lokale benomdannelse. Reguleringen av osteoklastogenese utføres først og fremst ved to cytokiner: ligandreseptor - aktivator for nukleær faktor kappa B-(RANKL), og OPG på en bakgrunn givende virkning makrofag-kolonistimulerende faktor (M-CSF).

RANKL - et glykoprotein produsert av cellene osteoblastiske serie, aktiverte T-lymfocytter, som tilhører superfamilien ligandene med tumor nekrose faktor (TNF) er hoved stimulus osteoklastmodning. Molekylære basis av intercellulære interaksjoner som involverer RANKL-RANK-OPG-system kan representeres som følger: RANKL, uttrykt på overflaten av osteoblaster, er det forbundet med RANK-reseptoren lokalisert på cellemembraner - forløpere OK, og induserer prosessen med differensial-tsirovki og aktivering av osteoklaster. Samtidig frigjør benmargstamceller og OB M-CSF. Dette polypeptidet vekstfaktor i samspill med sin høye affinitet transmembran-reseptoren (c-fms), aktiverer intracellulær tyrosin kinase ved å stimulere proliferasjon og differensiering av cellene - osteoklast forløperen. Proliferativ aktivitet av M-CSF øker betraktelig når de utsettes for ON parathyroid hormon, vitamin D3, interleukin 1 (IL-1), TNF og omvendt, minker under påvirkning av østrogen og OPG. Østrogener samhandler med intracellulære reseptorer på, øke formerings og funksjonell aktivitet av cellen, samtidig senkning av funksjonen av osteoklaster, stimulere produksjonen av osteoblast OPG. OPG - oppløselig reseptor for RANKL, syntetisert og frigjort av osteoblastiske celler og stromaceller, vaskulære endoteliale celler og B-lymfocytter. OPG fungerer som en endogen reseptor-felle for RANKL, å blokkere interaksjonen med sin egen reseptor (RANK), og derved hemmer dannelsen av modne flerkjernede osteoklastceller, forstyrre prosessen med osteoklastogenese og redusere aktiviteten til benresorpsjon. Syntetisert og utgitt på celler RANKL er en bestemt faktor nødvendig for utvikling og fungerer OK. RANKL samvirker med tropisk dertil RANK reseptor på cellemembran - forgjenger OK (felles forløper for osteoklaster og monocytter / makrofager), noe som resulterer i en intracellulær kaskade genomiske transformasjoner. RANK virker på nukleær faktor kappa B (NF-kB) av TRAF6 koblet reseptor-protein som aktiverer og translokiruet NF-kB fra cytoplasma til kjernen.

Akkumulering av aktivert NF-kB NFATcl øker ekspresjon av proteinet, som er bestemt utløse som setter i gang prosessen med transkripsjonen av genene intracellulære osteoklastogenese formingsprosess. Differensiert osteoklast tar en viss posisjon på overflaten av benet og utvikler spesialiserte celleskjelettet, som tillater ham å lage et isolert hulrom resorpsjon mikro mellom osteoklaster og ben. OK-membranen, som omdannes til et hulrom dannet av cellen, danner et flertall av folder, oppnår et korrugert utseende som betydelig øker resorberingsoverflaten. Mikromiljøet i det opprettede hulrommet av resorpsjon surgjøres ved elektrogen pumping av protoner inn i den. Den intracellulære pH OK opprettholdes med deltakelse av karbonanhydrase II ved utveksling av HCO3 / Cl-ioner gjennom den antiresorptive membranen til cellen. Ioniserte klor kanaler av anionisk bølge resorptive membran trenger inn i microcavity resorpsjon, noe som resulterer i en pH-verdi i hulrommet når en verdi av 4,2-4,5. Det sure miljø gir betingelser for å mobilisere beinmineralfase, og genererer de optimale betingelser for nedbrytning av den organiske matriksen av ben med cathepsin K enzym syntetisert og frigjort inn i munn resorpsjon "sure vesikler" OK. Økende RANKL-uttrykk fører direkte til aktivering av benresorpsjon og reduksjon i skjelettets BMD. Innføring D-kombinantnogo RANKL ved slutten av den første dag førte til utviklingen av hyperkalsemi, og ved slutten av den tredje - et betydelig tap av benmasse og redusere BMD. Balansen mellom RANKL og OPG bestemmer faktisk mengden resorbert bein og graden av endring i BMD. I dyreeksperimenter vist at overekspresjon av OPG i mus fører til en økning i benmasse, og osteopetrose karakterisert ved å redusere mengden og aktiviteten av osteoklaster. Tvert imot, når man slår observert OPG-genet BMD minskning, en betydelig økning i antallet modne, multinukleære osteoklaster, bentap og forekomst av spontane vertebrale frakturer.

Subkutan administrering til mus av rekombinant OPG i en dose på 4 mg / kg / dag i løpet av uken gjenopprettet MIC. I adjuvant artritt-modellen i rotter administrerer OPG (2,5 og 10 mg / kg / dag) i 9 dager i den innledende fasen av den patologiske prosess RANKL funksjonen blokkeres og hindret tapet av benmasse og brusk. De utførte forsøkene indikerer at OPG-funksjonen i utgangspunktet består i å redusere eller signifikant "avbryte" effektene forårsaket av RANKL. Det har nå blitt klart at opprettholdelsen av forholdet mellom RANKL og OPG er en viktig betingelse for å opprettholde en balanse mellom resorpsjon og beindannelse. Konjugering av disse to prosessene, relative konsentrasjoner av RANKL og OPG i beinvev bestemmer hovedbestemmelsene for benmasse og styrke. Siden åpningen i systemet RANKL-RAMK-OPG som den beste måten for dannelse og differensiering av osteoklaster av mange forskere bekreftet den ledende rolle av de cellulære og molekylære mekanismer for patogenesen av osteoporose.

Rollen av rankl-rank-opg-cytokinesystemet i ferd med vasodilasjon av kar

Antagelsen om at en total av osteoporose og aterosklerose, den patogenetiske basis, er en viss likhet mellom mekanismene for osteoporose og vaskulær forkalkning bekreftet ved mange eksperimentelle og kliniske observasjoner. Det har blitt påvist at bein og vaskulært vev har mange identiske egenskaper både på cellulær og molekylær nivå. Ben og benmarg inneholde endotelceller og osteoklaster preosteoblasts - avledet monocytter, som alle er også komponenter av de normale cellepopulasjoner i den vaskulære vegg. Som benvev og den arterielle vaskulære veggen i den aterosklerotiske prosess-betingelsene omfatter OPN, osteocalcin, benmorfogent protein, matrix Gla-protein, kollagen type I, så vel som matrise vesikler. I patogenesen av aterosklerose og OP er involvert i differensiering av monocytter til makrofager med skummende cytoplasma i en beholdervegg og inn i osteoklaster i ben. I vaskulærmuren er det cellulære elementer som skiller seg inn i osteoblaster i samsvar med stadier av dannelse av ben OM, som produserer en mineralsk komponent av bein.

Grunnleggende betydning er det faktum at RANKL-RANK-OPG-cytokin system, initiere osteoblasto- osteoklastogenese og ben, inkludert induserer differensiering av osteoblaster og OK, og prosessen for mineralisering av karveggen. Blant komponentene i dette systemet, direkte peker til eksistensen av forholdet mellom osteoporose og åreforkalkning, av OPG har tiltrukket seg mest oppmerksomhet av forskere. Det er kjent at OPG uttrykkes ikke bare de cellene i benvev, men cellene i det kardiovaskulære system: myocardiocytes, glatte muskelceller i arterier og vener, vaskulære endotelceller. OPG er en modulator av vaskulær kaltsfikatsii som ble bekreftet eksperimentelt arbeid Mogopu S. Et al., Utført på intakte mus og dyr med nedsatt / fravær av genekspresjon gir OPG. Det er funnet at i mus med nedsatt evne til å syntetisere OPG (OPG - / -), i motsetning til kontrollgruppen av dyr observert aktiveringsprosessen forkalkninger i forbindelse med utviklingen av osteoporose og multiple frakturer. Tvert imot, innføring av dyr med under-ekspresjon av OPG gensyntese det bidratt til undertrykkelse av både benresorpsjon og forkalkning av blodkar.

Inflammasjon spiller en nøkkelrolle i alle stadier av aterosklerose, ledsaget av en betydelig økning i plasmakonsentrasjoner av markører for inflammasjon - cytokiner (interleukin-1, a-TNF), som i sin tur indusere benresorpsjon. I henhold til inflammatorisk natur av aterosklerose uttrykk og slipper ut i blodstrømmen og det omgivende vev OPG endotelceller og glatte muskelceller i beholderveggene utføres under påvirkning av disse pro-inflammatoriske faktorer. I motsetning til stromale celler, endotelceller og vaskulær glattmuskel vev reagerer ikke økt syntese og frigivelse av OPG å endre innholdet av vitamin D3 eller paratyroidhormon (PTH) i blodplasma. OPG hindrer vitamin D3 på grunn av ektopisk forkalkning i blodårene, mens økende OPN innholdet basisk ikke-kollagene benmatriks protein som virker som en inhibitor av vaskulær mineralisering, og som en utløser den syntesen og frigjøringen av endoteliale og glatte muskelceller OPG. OPN, inhibere dannelse av hydroksyapatitt matrise (in vitro) og vaskulær forkalkning (in vivo), i tilstrekkelig høye konsentrasjoner syntetiseres og frigis av glatte muskelceller, vaskulære veggen og media intima makrofager. Synthesis OPN er i feltet med det foretrukne mineralise vaskulære veggen og er regulert av proinflammatoriske mi og osteogene faktorer. Sammen med Auz inte syntetisert i endotelceller i feltet av aterogenese, bestemmer OPN NF-kB-avhengige virkning av OPG for å bevare integriteten til endotelceller. Således, en økning i konsentrasjonen i blodplasma og vaskulært vev OPG, observert i kardiovaskulære sykdommer kan være et resultat av aktiviteten til endotel-celler under påvirkning av inflammatoriske markører, og ved virkningen av OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mekanisme.

Aktivering av NF-kB i makrofager i arterieveggen og OC er også en av de viktige mekanismer som lenker osteoporose og arteriosklerose. Økt NF-kB aktivitet er et resultat av eksponering for cytokin frigis ved hjelp av aktiverte T-celler i intima av fartøyer, og dermed øke kinase aktiviteten til serin / treonin (Akt, proteinkinase B), en viktig faktor for den funksjon, først og fremst av vaskulære endotelceller.

Det er fastslått at på grunn av en økning i proteinkinase-aktivitet er observert eNOS stimulering og oker nitrogenoksid (NO), den mekanisme som er involvert i å opprettholde integriteten av endotelceller. Som OPG, er RANKL syntese og frigivelse av endotelceller utført under påvirkning av inflammatoriske cytokiner, men ikke ved virkningen av vitamin D3 eller PTH er i stand til å øke konsentrasjonen av RANKL i stromale celler eller PÅ.

Økende RANKL konsentrasjon i de arterielle og venøse kar er utført som et resultat av de inhibitoriske virkninger av transformerende vekstfaktor (TGF-Pj) i OPG uttrykk prosess, hvis innhold er betydelig redusert under påvirkning av denne faktoren har flere retninger innvirkning på innholdet av RANKL i bein og blodkar: ben TGF -Pj fremmer ekspresjon av OPG-ON og som et resultat, OPG-bindende RANKL, reduserer konsentrasjonen og aktiviteten av osteoklastogenese. Karveggene TGF-Pj øker forholdet mellom RANKL / OPG, og følgelig RANKL innhold ved å reagere med sin reseptor RANK i membranoverflaten av endotelceller ved intracellulære signalsystemer, stimulerer osteogenesepromoter vaskulære celler aktiverer forkalkningsprosessen, proliferasjon og cellemigrering, remodelle matrise. Resultatet av et nytt konsept basert på den moderne ideen av den cellulære og molekylære mekanismen til benremodelleringen i osteoporose-sjon og aterosklerozirovaniya prosess, tydeliggjøre den ledende rolle av cytokinet RANKL-RANK-OPG-system i gjennomføringen av disse sykdommene, var syntese av en ny generasjon av medikament - denosumab. Denosumabs (Prolia; Amgen Incorporation) - spesifikt humant monoklonalt antistoff med høy affinitet for RANKL, å blokkere funksjonen av dette protein. Tallrike laboratorie- og kliniske studier har vist at denosumab, viser høy evne til å redusere aktiviteten til RANKL, vesentlig forsinker og svekker graden av benresorpsjon. Foreløpig er denosumabs brukes som en første-linje, sammen med bisfosfonater i pasienter med systemisk osteoporose for å forebygge benbrudd. Samtidig har S. Helas et al. Denosumabs satt hemmende virkning på evnen av RANKL for å gjennomføre prosessen av vaskulær forkalkning. Således funnene åpne nye muligheter for å bremse utviklingen av osteoporose og vaskulær aterosklerose, forebygging av kardiovaskulære komplikasjoner i osteoporose for liv og helse av pasienten.

S. Sagalovsky, Richter. Patofysiologisk enhet for utvikling av osteoporose og arteriosklerose av fartøy // International Medical Journal - №4 - 2012