Forebygging av tromboembolisme hos pasienter med atrieflimmer: problemet med valg av orale antikoagulasjonsmidler

Atrieflimmer (AF) er en ledende årsak til hjerneslag hos eldre voksne. Det rammer 4,5 millioner mennesker i EU og mer enn 3 millioner mennesker i USA, og antallet amerikanere med AF forventes å øke til 7,5 millioner innen 2050. Forekomsten av AF øker med alderen, så problemet med kardioembolisk hjerneslag blir stadig vanligere etter hvert som befolkningen eldes.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Forebygging av hjerneslag hos pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer og kronisk nyresykdom

Kronisk nyresykdom (CKD) er vanlig hos pasienter med atrieflimmer og kan påvirke legemiddelmetabolisme, blødninger og slagfrekvens. Valg av trygg og effektiv behandling for atrieflimmer krever derfor en nøyaktig vurdering av nyrefunksjonen.

Resultater fra randomiserte studier av forebygging av hjerneslag/systemisk tromboembolisme støtter bruk av orale antikoagulantia hos pasienter med en glomerulær filtrasjonshastighet på minst 30 ml/min/1,73 m2. Kliniske studier av platehemmere og orale antikoagulantia hos pasienter med atrieflimmer har ekskludert pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/min/1,73 m2), så behandlingsdata for disse pasientene er ikke tilgjengelige.

En retrospektiv analyse av 46 kohortstudier (n = 41 425) hos pasienter som ikke nødvendigvis hadde atrieflimmer og som gjennomgikk hemodialyse, fant en økning i dødelighet med warfarin (relativ risiko 1,27), klopidogrel (relativ risiko 1,24) og aspirin (relativ risiko 1,06).

Hos pasienter med atrieflimmer som får oral antikoagulantia, bør kreatininnivåene måles minst årlig og glomerulær filtrasjonshastighet beregnes. Ved kronisk nyresykdom og glomerulær filtrasjonshastighet større enn 30 ml/min/1,73 m2 utføres antitrombotisk behandling i samsvar med CHADS2-risikovurderingen for hjerneslag i henhold til anbefalingene for pasienter med atrieflimmer og normal nyrefunksjon. Ved glomerulær filtrasjonshastighet på 15–30 ml/min/1,73 m2 uten dialyse utføres antitrombotisk behandling etter samme prinsipper, men warfarin er det foretrukne legemidlet på grunn av mangel på data om nye antikoagulantia hos pasienter med kronisk nyresykdom. Det anbefales å vurdere muligheten for å redusere dosen av det valgte legemidlet. Hos pasienter med atrieflimmer med glomerulær filtrasjonshastighet på mindre enn 15 ml/min/1,73 m2 som gjennomgår hemodialyse, anbefales ikke orale antikoagulantia og acetylsalisylsyre for forebygging av hjerneslag.

Forutsi risikoen for hjerneslag

Det er kjent at risikoen for hjerneslag og systemisk tromboembolisme ved paroksysmal, vedvarende og permanent atrieflimmer ikke skiller seg signifikant, og er mer påvirket av andre kliniske faktorer. I følge CHADS2-systemet for beregning av hjerneslagrisiko tildeles pasienter med atrieflimmer 1 poeng for kronisk hjertesvikt, arteriell hypertensjon, alder over 75 år og diabetes mellitus, og 2 poeng for tidligere hjerneslag eller transitorisk iskemisk anfall. Hvert ekstra poeng på CHADS2-skalaen ledsages av en årlig økning i hjerneslagfrekvensen på omtrent 2,0 % (fra 1,9 % ved 0 poeng til 18,2 % ved 6 poeng). Endringer knyttet til detaljering av risikovurdering hos pasienter med lavt poengtall ble inkludert i 2010 i anbefalingene fra European Society of Cardiology om atrieflimmer i form av CHA2DS2-Vasc-systemet. I likhet med CHADS2 tildeler det nye systemet 2 poeng til alderen til en pasient med atrieflimmer over 75 år, og i tillegg gir det 1 poeng for alder 65–74 år, karsykdommer (tidligere hjerteinfarkt, aterosklerose i perifere arterier, store plakk i aorta) og kvinnelig kjønn. Anbefalingene fra European Society of Cardiology foreslår å bruke CHADS2 primært, og CHA2DS2-Vasc – for å avklare sannsynligheten for hjerneslag ved lav risiko (0–1 poeng i henhold til CHADS2).

Risiko for blødning

Effektiviteten av antitrombotisk behandling for å forebygge iskemisk hjerneslag må balanseres mot risikoen for større blødninger, spesielt intracerebral blødning, som ofte kan være dødelig. Risikoen for blødning avhenger av egenskapene til spesifikke antitrombotiske legemidler og ulike pasientkarakteristikker. Blødningsrisikoen vil øke med økende antitrombotisk behandlingsintensitet, og øke sekvensielt fra:

1. acetylsalisylsyre (75–325 mg/dag) eller klopidogrel (75 mg/dag) i monoterapi, deretter
2. kombinasjoner av acetylsalisylsyre og klopidogrel, deretter
3. dabigatran 110 mg to ganger daglig til
4. dabigatran 150 mg to ganger daglig, rivaroksaban og vitamin K-antagonister.

Apixabanbehandling er assosiert med lavere blødningsrisiko sammenlignet med vitamin K-antagonister. For sistnevnte avhenger blødningsrisikoen av internasjonal normalisert ratio (INR) under behandling, kvaliteten på overvåkingen, behandlingsvarigheten (høy risiko de første ukene), samt stabiliteten i kostholdsvaner og bruk av legemidler som kan endre behandlingens aktivitet. Blødningsrisikoen er sannsynligvis høyere i generell klinisk praksis enn i strengt kontrollerte kliniske studier.

Retningslinjene for atrieflimmer fra European Society of Cardiology fra 2010 inkluderer HAS-BLED-systemet for risikovurdering av blødning. Pasienter tildeles 1 poeng for hypertensjon, tidligere hjerneslag eller blødning, labil INR, høy alder (over 65 år), lever- eller nyredysfunksjon, bruk av legemidler som fremmer blødning eller alkoholmisbruk. Risikoen for blødning kan variere fra 1 % (0–1 poeng) til 12,5 % (5 poeng).

Mange av faktorene som bestemmer risikoen for hjerneslag hos pasienter med atrieflimmer predikerer også risikoen for blødning, men førstnevnte komplikasjon er vanligvis mer alvorlig enn sistnevnte. Omtrent 70 % av hjerneslagene forbundet med atrieflimmer er dødelige eller resulterer i permanent alvorlig nevrologisk underskudd, mens blødning er mindre sannsynlig å være dødelig og mindre sannsynlig å gi permanente følgevirkninger hos overlevende. Bare når risikoen for hjerneslag er lav og risikoen for blødning er høy (f.eks. unge pasienter med atrieflimmer uten andre risikofaktorer for hjerneslag, men med høy risiko for større blødninger på grunn av malignitet, en historie med blødning eller høy risiko for traumer), favoriserer ikke risiko/nytte-forholdet antitrombotisk behandling. I tillegg er pasientens preferanser med atrieflimmer viktige i beslutninger om valg av behandling for forebygging av tromboembolisme.

Warfarinin orale antikoagulantia

Nytten av aspirin for å forebygge tromboembolisme hos pasienter med atrieflimmer er tvilsom. Warfarin er derimot anerkjent som et svært effektivt legemiddel for å forebygge hjerneslag hos pasienter med atrieflimmer, og reduserer risikoen for denne komplikasjonen med 68 % og den totale dødeligheten med 26 %. Imidlertid har mer enn halvparten av pasientene som får forskrevet warfarin aldri tatt det, omtrent halvparten av pasientene som fikk dette antikoagulantia har nektet det, og hos de som fortsetter behandlingen, er INR innenfor det terapeutiske området i bare omtrent halvparten av tilfellene. Følgelig er bare et lite mindretall av pasienter med atrieflimmer tilstrekkelig behandlet med warfarin. Graden av økning i INR med en valgt dose warfarin er uforutsigbar på grunn av en rekke faktorer som påvirker farmakokinetikken og farmakodynamikken til legemidlet. INR-overvåking, ofte med justeringer av warfarindose, er nødvendig minst månedlig for å sikre at INR opprettholdes innenfor målområdet på 2,0–3,0. Selv med nøye overvåking i godt utformede studier, finnes det terapeutiske INR-området i omtrent 65 % av tilfellene, og blødningsraten hos pasienter med atrieflimmer er omtrent 3,0 % per år. Flere nye orale antikoagulantia er utviklet for å unngå noen av problemene forbundet med warfarin. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroksaban (Xarelto, Bayer) og apixaban (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) har blitt evaluert i store kliniske studier og funnet å være trygge og effektive.

De utøver en antikoagulerende effekt ved å reversibelt hemme trombin (dabigatran) eller faktor Xa (rivaroksaban og apixaban). Maksimale blodkonsentrasjoner og antikoagulerende effekt av disse legemidlene observeres kort tid etter oral administrering. Etter seponering av disse antikoagulantia avtar effekten raskt. De anbefalte dosene varierer lite hos individuelle pasienter; overvåking av antikoagulerende effekt er ikke nødvendig. Dosereduksjon er indisert hos pasienter med redusert nyrefunksjon, høy alder eller lav kroppsmasseindeks. Alle nye orale antikoagulantia har to ulemper: laboratorieovervåking av deres antikoagulerende effekt er vanskelig, og rask reversering av effekten er ennå ikke tilgjengelig.

Effekten og sikkerheten til dabigatran er fastslått i USA, Canada og Europa for forebygging av hjerneslag og systemisk tromboembolisme hos pasienter med atrieflimmer og atrieflutter. I RE-LY 18-studien ble 113 pasienter med atrieflimmer (gjennomsnittlig CHADS2-score 2,1) randomisert til dabigatran (110 mg eller 150 mg to ganger daglig i en dobbeltblind måte) eller warfarin (mål INR 2,0–3,0) administrert i en åpen metode i gjennomsnitt 2,0 år. Det primære endepunktet (slag eller systemisk tromboembolisme) forekom med en rate på 1,69 % per år med warfarin, 1,53 % per år med dabigatran 110 mg (relativ risiko vs. warfarin 0,91; p = 0,34) og 1,11 % per år med dabigatran 150 mg (relativ risiko vs. warfarin 0,66; p < 0,001). Forekomsten av større blødninger var 3,36 % per år i warfaringruppen, 2,71 % med dabigatran 110 mg (relativ risiko vs. warfarin 0,8; p = 0,003) og 3,11 % med dabigatran 150 mg (relativ risiko vs. warfarin 0,93; p = 0,31). Den totale forekomsten av hjerneslag, systemisk tromboembolisme, lungeemboli, hjerteinfarkt, død eller større blødninger var 7,64 % per år med warfarin, 7,09 % per år med dabigatran 110 mg (relativ risiko versus warfarin 0,92; p = 0,10) og 6,91 % per år med dabigatran 150 mg (relativ risiko versus warfarin 0,91; p = 0,04). Pasienter som fikk dabigatran hadde mer gastrointestinal blødning og en dobbelt økt sannsynlighet for dyspepsi.

Rivaroksaban er godkjent i USA, Canada og Europa for forebygging av hjerneslag og systemisk tromboembolisme hos pasienter med atrieflimmer/atrieflutter. I den dobbeltblindede ROCKET-AF-studien ble 14 264 pasienter med atrieflimmer (gjennomsnittlig CHADS2-score 3,5) randomisert til å motta rivaroksaban 20 mg én gang daglig (15 mg én gang daglig med kreatininclearance 30–49 ml/min) eller warfarin (INR 2,0–3,0), med behandlingsresultater som ble overvåket i gjennomsnitt 1,9 år. Det primære effektendepunktet (slag pluss systemisk tromboembolisme) var 2,2 % per år hos de som ble behandlet med warfarin og 1,7 % per år med rivaroksaban (relativ risiko vs. warfarin 0,79; p = 0,015). Forekomsten av større blødninger var 3,4 % per år i warfaringruppen mot 3,6 % i rivaroksabangruppen (relativ risiko 1,04; p = 0,58). Det var signifikant færre intrakranielle, men flere gastrointestinale blødninger med rivaroksabanbehandling. Forekomsten av hjerteinfarkt var 1,12 % per år med warfarin mot 0,91 % per år med rivaroksaban (relativ risiko 0,81; p = 0,121). Det nye antikoagulantia viste ikke generell klinisk overlegenhet over warfarin når det gjaldt summen av alle bivirkninger, i likhet med dabigatran i en dose på 110 mg i RE-LY. Neseblod og hematuri var signifikant vanligere hos de som ble behandlet med rivaroksaban.

Apixaban anbefales ennå ikke for forebygging av hjerneslag ved atrieflimmer. I den dobbeltblindede ARISTOTLE 18-studien ble 201 pasienter med atrieflimmer (gjennomsnittlig CHADS2-score 2,1) randomisert til å få apixaban 5 mg to ganger daglig (2,5 mg to ganger daglig hos pasienter 80 år eller eldre, med vekt 60 kg eller mindre, plasmakreatinin 133 μmol/L eller mer) eller warfarin (INR 2,0–3,0) i gjennomsnitt 1,8 år. Forekomsten av det primære utfallet (slag eller systemisk tromboembolisme) var 1,60 % per år i warfaringruppen mot 1,27 % per år i apixabangruppen (relativ risiko 0,79; p = 0,01). Forekomsten av større blødninger var 3,09 % per år med warfarin versus 2,13 % med apixaban (relativ risiko 0,69; p < 0,001) med en statistisk signifikant reduksjon i intrakraniell og gastrointestinal blødning. Den kombinerte forekomsten av hjerneslag, systemisk tromboembolisme, større blødninger og total dødelighet var 4,11 % per år med warfarin versus 3,17 % per år med apixaban (relativ risiko 0,85; p < 0,001), og total dødelighet var henholdsvis 3,94 % versus 3,52 % (relativ risiko 0,89; p = 0,047). Hjerteinfarkt ble registrert med en rate på 0,61 % per år hos de som fikk warfarin versus 0,53 % per år hos de som fikk apixaban (relativ risiko 0,88; p = 0,37). Ingen bivirkninger var mer vanlige hos pasienter som tok apixaban.

I den dobbeltblindede AVERROES-studien ble 5599 pasienter med atrieflimmer (gjennomsnittlig CHADS2-skåre 2,0) som ikke kunne behandles med warfarin av ulike årsaker, randomisert til apixaban 5 mg to ganger daglig (2,5 mg to ganger daglig hos noen pasienter) eller aspirin (81–325 mg/dag) i gjennomsnitt 1,1 år. Studien ble stoppet tidlig på grunn av klare forskjeller i behandlingsresultat. Forekomsten av det primære utfallet (slag eller systemisk tromboembolisme) var 3,7 % per år hos de som fikk aspirin mot 1,6 % per år hos de som fikk apixaban (relativ risiko 0,45; p < 0,001). Forekomsten av større blødninger var 1,2 % per år med acetylsalisylsyre og 1,4 % med apixaban (relativ risiko 1,13; p = 0,57) uten signifikante forskjeller i forekomsten av intrakraniell eller gastrointestinal blødning.

En annen faktor Xa-hemmer, edoksaban, sammenlignes for tiden med warfarin i en randomisert fase III-studie, ENGAGE AF - TIMI 48, som involverer mer enn 20 000 pasienter med atrieflimmer.

Dermed er apixaban, dabigatran 150 mg og rivaroksaban mer effektive enn warfarin i å forebygge hjerneslag og systemisk tromboembolisme hos pasienter med atrieflimmer. Apixaban og dabigatran 110 mg forårsaker mindre blødning enn warfarin, og dabigatran 150 mg eller rivaroksaban - ikke mer enn warfarin. Alle de nye antikoagulantiene forårsaker intrakraniell blødning betydelig sjeldnere sammenlignet med warfarin.

Eldre pasienter

Alder over 75 år er en risikofaktor for iskemisk hjerneslag og større blødninger. I RE-LY-studien var effekten av dabigatran 150 mg ikke signifikant forskjellig hos pasienter i alderen 75 år og eldre og de under 75 år, men den nye antikoagulantia forårsaket mer blødning i den eldre aldersgruppen. Derfor er det rimelig å foreskrive dabigatran 110 mg til pasienter i alderen 75 år og eldre. Rivaroksaban og apixaban viste lignende evne til å forhindre tromboembolisme og større blødninger hos pasienter i alderen 75 år og eldre og de under 75 år. Det virker imidlertid rimelig å redusere dosen av noen av de nye antikoagulantiaene, spesielt dabigatran, hos pasienter i alderen 75 år og eldre, og spesielt hos de i alderen 80 år og eldre.

Iskemisk hjertesykdom

Det er kjent at behandling med warfarin (INH 1,5 eller mer) for primærforebygging av koronarkomplikasjoner er like effektivt som bruk av acetylsalisylsyre. Ved sekundærforebygging etter hjerteinfarkt forebygger monoterapi med warfarin (INH 2,8–4,8) koronarhendelser, i likhet med acetylsalisylsyre. Fordelen med en kombinasjon av acetylsalisylsyre og klopidogrel i det første året etter akutt koronarsyndrom (med eller uten perkutan koronarintervensjon) er vist sammenlignet med warfarin alene eller kombinasjonen med acetylsalisylsyre.

Det finnes ingen dedikerte randomiserte kontrollerte studier av antitrombotisk behandling hos pasienter med atrieflimmer som også har koronar arteriesykdom (KAD). Hos pasienter som samtidig får foreskrevet orale antikoagulantia for å forebygge hjerneslag og platehemmende behandling for å forebygge koronarhendelser, den såkalte «trippelterapien» (en oral antikoagulant, aspirin og et tienopyridinderivat), har nyere orale antikoagulantia ikke blitt sammenlignet med placebo eller aspirin ved stabil KAD, akutte koronarsyndromer eller perkutan koronarintervensjon. I studier som sammenlignet nyere orale antikoagulantia med warfarin hos pasienter med atrieflimmer, var det imidlertid ingen signifikant forskjell i forekomsten av koronarhendelser mellom undergruppene av pasienter med KAD.

I RE-LY-studien var bruk av dabigatran assosiert med en trend mot økt forekomst av hjerteinfarkt sammenlignet med warfarin (relativ risiko 1,27; p = 0,12), men den totale dødeligheten ble redusert med det nye antikoagulantia. Hos pasienter med en historie med koronar arteriesykdom/hjerteinfarkt økte ikke dabigatran den kombinerte forekomsten av hjerteinfarkt, ustabil angina, hjertestans og hjertedød sammenlignet med warfarin (relativ risiko 0,98; p = 0,77), og reduserte forekomsten av hjerneslag eller systemisk emboli (relativ risiko 0,88; p = 0,03). I ROCKET-AF-studien var det en trend mot en reduksjon i forekomsten av hjerteinfarkt med rivaroksaban, og i ARISTOTLE-prosjektet med apixaban. Tilgjengelige data tyder ikke på en reduksjon i tiltak for å forebygge hjerneslag hos pasienter med atrieflimmer som får behandling for koronarsykdom, og de støtter heller ikke bekymringer om en større risiko for koronare hendelser ved bruk av nyere orale antikoagulantia sammenlignet med warfarin.

I tre randomiserte fase II-studier for å finne den optimale dosen av det nye antikoagulantia i trippelterapi versus kombinasjonen av aspirin/klopidogrel, ble det observert en signifikant økning i forekomsten av blødning med trippelterapi. Samtidig ble det ikke observert signifikante forskjeller i risikoen for større iskemiske koronarhendelser. Pasienter med koronar arteriesykdom i disse studiene var yngre enn deltakerne i moderne studier av atrieflimmerbehandling som sammenlignet nye orale antikoagulantia med warfarin, og hadde ingen klare indikasjoner for antikoagulantbehandling. Fase III-studien ATLAS ACS 2 - TIMI 51 som brukte rivaroksaban i trippelterapi versus kombinasjonen av aspirin pluss klopidogrel, viste en statistisk signifikant reduksjon i det primære endepunktet (totalt antall kardiovaskulære dødsfall, hjerteinfarkt og hjerneslag), men også en signifikant økning i forekomsten av blødning i den nye antikoagulantgruppen.

En lignende fase III-studie, APPRAISE-2, som brukte apixaban, ble stoppet tidlig på grunn av høy forekomst av større blødninger. Risikoen for blødning ville naturlig øke ved tillegg av nye orale antikoagulantia til dobbel platehemmende behandling, tilsvarende det som sees med warfarin i «trippelbehandling».

Hos pasienter med atrieflimmer/flutter ved stabil koronarsykdom bør antitrombotisk behandling velges basert på risiko for hjerneslag (aspirin for de fleste pasienter med en CHADS2-score på 0 og et oralt antikoagulant for de fleste pasienter med en CHADS2-score på 1 eller mer). Pasienter med atrieflimmer/flutter som har hatt akutt koronarsyndrom og/eller gjennomgått perkutan koronarintervensjon bør få antitrombotisk behandling som velges basert på en balansert vurdering av risikoen for hjerneslag, tilbakevendende koronarhendelser og blødninger forbundet med bruk av kombinasjonsbehandling med antitrombotisk behandling, som hos pasienter med høy risiko for hjerneslag kan inkludere aspirin, klopidogrel og et oralt antikoagulant.

[ 6 ]

Begrensning av effekten av nye orale antikoagulantia

Det finnes for tiden ingen spesifikke legemidler som blokkerer effekten av nye orale antikoagulantia. Ved overdosering anbefales det å raskt ta et sorbent som binder legemidlet i magen. Hemodialyse anbefales for å fjerne dabigatran fra blodet, men ikke andre orale antikoagulantia som binder seg mer aktivt til plasmaproteiner. Blodkoagulasjonsfaktorer som protrombinkomplekskonsentrater eller aktivert faktor VII anbefales ved ukontrollert blødning under behandling med alle nye orale antikoagulantia.

Valg av orale antikoagulantia

Konkurransen mellom orale antikoagulantia utfolder seg dynamisk under nøye oppfølging fra spesialister. Konklusjoner basert på indirekte sammenligninger av nye legemidler med hverandre kan være feilaktige, siden det er betydelige forskjeller mellom studiene. Samtidig er det ikke planlagt direkte sammenligninger av nye orale antikoagulantia i store randomiserte studier. Derfor er det nødvendig å ta hensyn til konklusjonen om at hver av de tre nye antikoagulantiene er betydelig mer effektive enn warfarin ved enhver risiko for tromboembolisme hos pasienter med atrieflimmer, men deres overlegenhet er spesielt merkbar ved et høyere antall CHA2DS2-Vasc-punkter. Alle nye orale antikoagulantia forårsaker mindre intrakraniell blødning sammenlignet med warfarin.

Sannsynlige kandidater for behandling med dabigatran, rivaroksaban eller apixaban inkluderer pasienter som ikke er villige til å ta warfarin, nye pasienter som ikke får orale antikoagulantia, og de med labil INR mens de bruker warfarin. Pasienter med stabil INR på warfarin kan byttes til et av de nyere midlene, men dette kan ikke være hovedmålet for øyeblikket. Egenmonitorering av INR hjemme av pasienter, som raskt blir populært i Europa og USA, er en effektiv måte å opprettholde graden av hypokoagulasjon innenfor det terapeutiske området og bør føre til bedre resultater med warfarin.

Når man velger mellom dagens tilgjengelige dabigatran og rivaroksaban, bør man ta hensyn til noen begrensninger ved førstnevnte (problemer med bruk ved alvorlig kronisk nyresykdom, behovet for å redusere dosen i høy alder) og en viss bekvemmelighet ved sistnevnte (administrering én gang daglig).

Prof. SG Kanorsky. Forebygging av tromboembolisme hos pasienter med atrieflimmer: problemet med å velge et oralt antikoagulant // International Medical Journal - nr. 3 - 2012