Zidovudin

Zidovudin er et direktevirkende antiviralt legemiddel. Det tilhører gruppen av nukleotid- og nukleosid revers transkriptasehemmere.

Indikasjoner Zidovudina

Indisert for kombinasjonsbehandling med andre antiretrovirale legemidler som brukes i HIV-behandling for voksne og barn.

Det brukes også ved en HIV-positiv test hos en gravid kvinne (ved 14+ uker) – for å forhindre overføring av patologien til fosteret, og for å sikre primærforebygging av sykdommen hos den nyfødte.

[ 1 ]

Utgivelsesskjema

Tilgjengelig i kapsler på 100 eller 250 mg. Blisterpakningen inneholder 10 kapsler. Pakken inneholder 10 strimler (kapselvolum 100 mg) eller 4 strimler (kapselvolum 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodynamikk

Zidovudin er en selektiv hemmer av virale DNA-replikasjonsprosesser.

Etter å ha kommet inn i cellen (infisert eller uskadet), med deltakelse av elementer som tymidylatkinase og tymidinkinase, samt uspesifikk kinase, skjer fosforyleringsprosessen, som et resultat av at mono-, så vel som di- og trifosfatforbindelser dannes.

Stoffet zidovudintrifosfat er et substrat for viral revers transkriptase. Det påvirker indirekte dannelsen av viralt DNA i matrisen til zidovudin-DNA-bæreren. Stoffet har likheter med tymidintrifosfat i sin struktur, det er dets konkurrent for syntese med enzymet. Komponenten er integrert i proviruskjeden av viralt DNA, og blokkerer dermed videre vekst. Det øker også antallet T4-celler og forbedrer kroppens immunrespons på infeksjonsprosesser.

Zidovudins hemmende egenskaper mot HIV revers transkriptase er omtrent 100–300 ganger større enn de hemmende egenskapene mot human DNA-polymerase.

In vitro-testing har vist at bruk av en 3-legemiddelkombinasjon av nukleosidanaloger eller 2 nukleosidanaloger sammen med en proteasehemmer er mer effektiv i å undertrykke HIV-induserte cytopatiske egenskaper enn monoterapi eller en kombinasjon av 2 legemidler.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetikk

Den aktive ingrediensen absorberes godt fra mage-tarmkanalen, med en biotilgjengelighetsgrad på 60–70 %. Maksimal plasmakonsentrasjon etter inntak av en kapsel på 5 mg/kg hver 4. time er 1,9 μg/l. Legemidlet trenger 0,5–1,5 timer for å nå maksimal serumkonsentrasjon.

Stoffet passerer gjennom blodbarriereren (BBB), og gjennomsnittsverdiene i cerebrospinalvæsken er omtrent 24 % av plasmakonsentrasjonen. Det passerer også gjennom morkaken og observeres i fosterblod og fostervann. Syntesen med protein er 30–38 %.

Konjugeringsprosessen med glukuronsyre skjer i leveren. Hovednedbrytningsproduktet er 5-glukuronylazidotymidin, som skilles ut gjennom nyrene og ikke har antivirale egenskaper. Zidovudin skilles ut av nyrene - 30 % av stoffet skilles ut uendret, og ytterligere 50–80 % skilles ut i form av glukuronider.

Halveringstiden for virkestoffet fra serum, gitt sunn nyrefunksjon, er omtrent 1 time (for voksne), og ved nedsatt nyrefunksjon (med en CC-verdi på mindre enn 30 ml/minutt) er den 1,4–2,9 timer. Hos barn i alderen 2 uker/13 år er denne perioden omtrent 1–1,8 timer, og hos ungdom i alderen 13–14 år er den omtrent 3 timer. Hos nyfødte hvis mødre tok legemidlet, er dette tallet omtrent 13 timer.

Legemidlet akkumuleres ikke i kroppen. Hos personer som lider av leversvikt eller skrumplever, kan akkumulering observeres på grunn av en reduksjon i intensiteten av synteseprosessen med glukuronsyre. Hos pasienter med nyresvikt kan nedbrytningsprodukter (konjugater med glukuronsyre) akkumuleres, noe som øker sannsynligheten for å utvikle en toksisk effekt.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dosering og administrasjon

Behandlingsforløpet bør overvåkes av en lege med erfaring i HIV-behandling.

Barn som veier 30+ kg, samt voksne, må ta 500–600 mg (i 2 doser) av legemidlet per dag. Legemidlet bør kombineres med andre antiretrovirale legemidler.

For å sikre at hele dosen av legemidlet brukes, er det nødvendig å svelge kapselen hel, uten å tygge eller åpne den. Hvis pasienten ikke klarer å svelge hele kapselen, kan vedkommende åpne den og deretter blande innholdet med mat eller væske (denne delen må spises/drikkes umiddelbart etter at kapselen er åpnet).

For barn som veier 21–30 kg er dosen 200 mg to ganger daglig (også i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler).

For barn som veier 14–21 kg er dosen 100 mg om morgenen, deretter 200 mg før leggetid.

For barn som veier 8-14 kg, foreskrives 100 mg av legemidlet to ganger daglig.

For barn som veier mindre enn 8 kg og som ikke klarer å svelge en hel kapsel, foreskrives medisinen i form av en oral oppløsning.

For å forhindre overføring av viruset fra mor til foster - for gravide kvinner (over 14 uker), er den daglige dosen 500 mg (100 mg 5 ganger daglig) av legemidlet oralt (behandling i denne modusen varer til fødselen). Under fødselen administreres zidovudin i form av en infusjonsløsning med en hastighet på 2 mg / kg i 1 time, og deretter med en hastighet på 1 mg / kg / time hele tiden til navlestrengen kuttes.

For nyfødte foreskrives legemidlet som en oral oppløsning i mengden 2 mg/kg hver 6. time (start 12 timer etter fødselen og fortsett til barnet er 6 uker gammelt). Hvis oral administrering av legemidlet er umulig, gis barnet en infusjonsløsning intravenøst innen en halvtime - 1,5 mg/kg hver 6. time.

Hvis keisersnitt er planlagt, bør infusjonen startes 4 timer før operasjonen. Hvis falsk fødsel starter, bør infusjonen av legemidlet stoppes.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Bruk Zidovudina under graviditet

Legemidlet har vist seg å kunne trenge inn i morkaken hos mennesker. Siden det finnes begrenset informasjon om bruk av zidovudin hos gravide kvinner, er det kun tillatt å ta det under graviditet inntil 14 uker dersom den potensielle fordelen for kvinnen oppveier sannsynligheten for bivirkninger på fosteret.

Det finnes rapporter om en moderat, forbigående økning i serumlaktatnivåer. Dette kan skyldes mitokondriell dysfunksjon som forekommer hos spedbarn og nyfødte som er eksponert for nukleosid revers transkriptasehemmere i livmoren eller ved fødselen. Det finnes imidlertid ingen data om den kliniske betydningen av dette funnet.

Det finnes også isolerte data om utviklingsforsinkelser og ulike nevrologiske patologier. Forholdet mellom disse lidelsene og virkningen av nukleosid revers transkriptasehemmere under intrauterin utvikling eller ved fødsel er imidlertid ikke fastslått. Denne informasjonen påvirker ikke de nåværende anbefalingene for bruk av antiretrovirale legemidler hos gravide kvinner (for å forhindre vertikal overføring av HIV-infeksjon).

Kontra

Blant kontraindikasjonene til legemidlet:

• tilstedeværelsen av overfølsomhet overfor zidovudin eller andre komponenter i legemidlet;
• et ekstremt lavt antall nøytrofiler (mindre enn 0,75 x 109/L) eller unormalt lave hemoglobinnivåer i blodet (mindre enn 7,5 g/dl eller 4,65 mmol/L);
• tilstedeværelsen av hyperbilirubinemi hos en nyfødt, som krever ytterligere behandlingsmetoder enn fototerapi, eller når transaminasenivået øker med 5+ ganger over normen.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Bivirkninger Zidovudina

Som et resultat av bruk av legemidlet kan følgende bivirkninger utvikles:

• kardiovaskulært system: brystsmerter, sterk hjerterytme og utvikling av kardiomyopati;
• organer i lymfe- og hematopoietiske systemer: utvikling av trombocytopeni, leukopeni, nøytro- eller pancytopeni (med benmargshypoplasi);
• organer i nervesystemet: svimmelhet med hodepine, en følelse av døsighet eller tvert imot søvnløshet, forverring av mental aktivitet, utvikling av anfall, parestesi eller tremor. I tillegg forekommer hallusinasjoner, forvirring, psykomotorisk agitasjon og problemer med diksjon, utvikling av encefalopati eller ataksi, samt komatøs tilstand;
• psykiske lidelser: utvikling av depresjon eller angst;
• organer i brystbenet med mediastinum og luftveiene: utseendet av hoste eller dyspné;
• Mage-tarmorganer: magesmerter, kvalme, diaré, oppkast og oppblåsthet. I tillegg dyspeptiske symptomer, pigmentering av munnslimhinnen, problemer med å svelge, smaksløkforstyrrelser og utvikling av gastritt eller pankreatitt;
• organer i fordøyelsessystemet: forbigående økning i leverenzymers aktivitet, utvikling av gulsott, hyperbilirubinemi, hepatitt og også leverdysfunksjon (for eksempel alvorlig hepatomegali med steatose);
• urinveisorganer: økt konsentrasjon av kreatinin og urea i blodet, og i tillegg økt vannlating;
• muskel- og skjelettsystemet og bindevev: utvikling av myopati eller muskelsmerter;
• metabolske prosesser: utvikling av anoreksi, melkesyreacidose eller hyperlaktatemi, og i tillegg akkumulering/omfordeling av fettreserver i kroppen;
• melkekjertler og organer i reproduksjonssystemet: utvikling av gynekomasti;
• organer i immunsystemet, subkutant vev og hud: manifestasjoner av intoleranse - kløe, utslett, angioødem, skallethet, hyperemi og lysfølsomhet, samt urtikaria, kraftig svetting, samt pigmentering av negler og hud;
• andre: økt tretthet, følelse av uvelhet, utvikling av feber, frysninger, asteni, og i tillegg et influensalignende syndrom, samt forekomst av generell smerte.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Overdose

Det finnes ingen spesifikke manifestasjoner av overdosering av legemidler – det manifesterer seg vanligvis i form av symptomer på en bivirkning (hodepine, alvorlig tretthet, oppkast; noen ganger forekommer hematologiske forandringer). Det finnes informasjon om bruk av legemidler i ukjente mengder, der nivået av virkestoffet i blodet oversteg de nødvendige terapeutiske konsentrasjonene med 16+ ganger, men dette forårsaket ingen biokjemiske, medisinske eller hematologiske komplikasjoner.

Ved overdosering av legemidlet kreves en grundig undersøkelse av pasienten for å identifisere mulige symptomer på forgiftning, og deretter foreskrive nødvendig støttende behandling.

Peritonealdialyse og hemodialyseprosedyrer har liten effekt på utskillelsen av zidovudin, men de øker utskillelsen av dets glukuronid-nedbrytningsprodukt.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Utskillelse av zidovudin skjer primært gjennom konjugeringsprosessen i leveren, der det omdannes til et inaktivt glukuronid-nedbrytningsprodukt. Aktive komponenter som elimineres gjennom levermetabolisme er i stand til å hemme metabolismen av zidovudin.

Det finnes ingen data om effekten av zidovudin på de farmakokinetiske egenskapene til atovaquon, men det bør tas i betraktning at sistnevnte er i stand til å redusere metabolismen av zidovudin i forhold til dets glukuronid-nedbrytningsprodukt (AUC for komponenten øker med 33 %, men den maksimale plasmakonsentrasjonen av glukuronid synker med 19 %). Ved en daglig dose atovaquon på 500 eller 600 mg tatt over en periode på 3 uker, ved behandling av akutt lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis carinii, øker hyppigheten av bivirkninger individuelt. Dette skyldes det økte zidovudinnivået i blodplasmaet. Ved langvarig behandling med atovaquon er det nødvendig å overvåke pasientens tilstand nøye.

Klaritromycin kan redusere absorpsjonen av zidovudin, og det er derfor det kreves et 2-timers intervall mellom inntak av disse medisinene.

Ved kombinasjon med lamivudin er det en moderat økning i maksimale zidovudinnivåer (med 28 %), men ingen signifikante endringer i AUC-verdier. Zidovudin påvirker ikke de farmakokinetiske egenskapene til lamivudin.

Det finnes informasjon om reduserte blodnivåer av fenytoin hos enkeltpasienter (ved bruk i kombinasjon med zidovudin), men det finnes også informasjon om at én pasient derimot hadde forhøyede verdier. Som et resultat er det nødvendig å overvåke fenytoinverdiene nøye ved samtidig administrering av disse legemidlene.

Når det kombineres med metadon, valproinsyre eller flukonazol, øker AUC for zidovudin med en tilsvarende reduksjon i clearancekoeffisienten. Siden informasjonen er begrenset, er den kliniske betydningen av dette ukjent. Pasienten bør overvåkes nøye for raskt å oppdage symptomer på zidovudintoksisitet.

Når zidovudin brukes som en del av en kombinasjonsbehandling mot HIV, er det observert en forverring av anemisymptomer, som er assosiert med bruk av ribavirin (selv om den nøyaktige mekanismen for dette fortsatt er uklar). Som et resultat anbefales det ikke å kombinere disse legemidlene. Legen må foreskrive en alternativ analog for antiretroviral kombinasjonsbehandling (hvis slik allerede er startet) i stedet for zidovudin. Dette tiltaket er spesielt viktig for personer med en historie med anemi forårsaket av bruk av zidovudin.

Begrensede data indikerer at probenecid kan forlenge halveringstiden og AUC for zidovudin, og kan også redusere glukuronidering. Nyreutskillelse av glukuronid (og muligens zidovudin) reduseres av probenecid.

I følge begrensede data reduserer kombinasjon med rifampicin AUC for zidovudin med omtrent 48 % ± 34 %, men den kliniske betydningen av dette kunne ikke fastslås.

Når det brukes i kombinasjon med stavudin, er det mulig å hemme fosforyleringsprosessene til dette stoffet i cellene. Av denne grunn anbefales det ikke å bruke disse legemidlene i kombinasjon.

Andre interaksjoner: Mange aktive ingredienser (inkludert morfin med kodein og metadon, ketoprofen, aspirin og naproksen med indometacin, samt lorazepam, dapson, oksazepam, klofibrat og cimetidin med isoprinosin (og andre legemidler)) kan påvirke metabolismen av zidovudin ved å kompetitivt hemme glukuronidering eller direkte hemme mikrosomal metabolisme i leveren. Derfor bør den mulige effekten av kombinert bruk av disse legemidlene tas i betraktning, spesielt under kronisk behandling.

Samtidig bruk (hovedsakelig i akutte tilfeller) med myelosuppressive eller nefrotoksiske legemidler (for eksempel dapson, biseptol og systemisk pentamidin, samt flucytosin, interferon og amfotericin med vinkristin, samt ganciklovir og doksorubicin med vinblastin) kan forårsake en økning i de negative egenskapene til zidovudin. Hvis disse legemidlene må brukes samtidig, er det nødvendig med nøye overvåking av nyrefunksjon og hematologiske parametere. Om nødvendig bør doseringen av begge legemidlene eller ett av dem reduseres.

Fordi pasienter som tar zidovudin kan utvikle opportunistiske infeksjoner, foreskrives antimikrobielle legemidler noen ganger for profylakse. Disse inkluderer pyrimethamin, kotrimoksazol og acyklovir med pentamidin (i aerosolform). Begrensede data fra kliniske studier indikerer at kombinasjonen av disse legemidlene ikke øker forekomsten av bivirkninger av zidovudin.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Lagringsforhold

Legemidlet må oppbevares under forhold som er egnet for legemidler, utilgjengelig for barn. Temperaturen kan ikke overstige 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Holdbarhet

Zidovudin er tillatt å brukes i 2 år fra utgivelsesdatoen for legemidlet.

[ 38 ]