Zidovudin

Zidovudin er et antiviralt medikament av direkte effekt. Det er inkludert i gruppen av nukleotid, så vel som nukleosidhemmere av revertase.

Indikasjoner Zidovudin

Det vises i kombinasjonsterapi med andre antiretrovirale legemidler som brukes i HIV-behandling for voksne og barn.

Det brukes også i den HIV-positive graviditetstesten (med en periode på 14 + uker) - for å forhindre overføring av patologi til fosteret, og å gi primær forebygging av sykdommen hos nyfødte.

[1]

Utgivelsesskjema

Produsert i form av kapsler med et volum på 100 eller 250 mg. I blæren - 10 kapsler. I pakken - 10 plater (volumet av kapsler 100 mg) eller 4 plater (volumet på kapsler 250 mg).

[2], [3], [4], [5]

Farmakodynamikk

Zidovudin er en selektiv inhibitor av DNA-replikasjonen av viruset.

Etter passasje (infisert enten intakt) inn i cellen ved hjelp av elementer som for eksempel thymidinkinase og thymidylat kinase, og også den ikke-spesifikke kinase foforilirovaniya prosess foregår, i hvilken er dannet av mono-, di- og trifosfat-forbindelser med.

Stoffet av zidovudintrifosfat er et substrat av viral revertase. Det påvirker indirekte dannelsen av DNA-virus i matrisen av zidovudin-DNA-bæreren. Stoffet har likheter med tymidintrifosfat i strukturen, det er dets konkurrent for syntese med enzymet. Komponenten er innebygd i viral-DNA-proviruskjeden, og blokkerer dermed sin videre vekst. Det øker også antall T4-celler og forbedrer kroppens immunrespons mot smittsomme prosesser.

De forsinkede egenskapene til zidovudin i forhold til HIV-revertase er ca. 100-300 ganger større enn dets inhibitoriske egenskaper med hensyn til human DNA-polymerase.

Test in vitro har vist at bruk av 3-saltsyre kombinasjoner av nukleosidanaloger PM eller 2-nukleosid-analoger med proteasehemmer hemmer effektivt HIV-induserte cytopatiske egenskaper enn monoterapi eller i kombinasjon av 2 legemidler.

[6], [7], [8],

Farmakokinetikk

Den aktive bestanddelen absorberes godt fra fordøyelseskanalen, biotilgjengelighetsindikatoren er 60-70%. Toppet av plasmaindeksene etter bruk av kapselen i mengden 5 mg / kg hver 4. Time er 1,9 μg / l. For å oppnå en maksimal serumkonsentrasjon, tar stoffet 0,5-1,5 timer.

Stoffet passerer gjennom BBB, og gjennomsnittsverdiene i CSF er omtrent 24% av plasmakonsentrasjonen. Den passerer også gjennom moderkaken og observeres i blodet av fosteret og fostervann. Syntese med protein er 30-38%.

Inne i leveren utføres konjugeringsprosessen med deltagelse av glukuronsyre. Hovedproduktet av desintegrasjon er 5-glukuronylidotymidin, som utskilles gjennom nyrene og har ingen antivirale egenskaper. Utskillelse av zidovudin utføres av nyrene - 30% av stoffet fjernes uendret og ca. 50-80% - i form av glukuronider.

Halveringstiden av den aktive bestanddel fra serum hos friske forsøkspersoner til nyrefunksjonen er ca 1 time (for voksne) og forutsatt uorden i nyrene (for eksponenten CC mindre enn 30 ml / min) - er 1,4-2,9 timer. Hos barn i alderen 2 uker / 13 år er denne perioden ca 1-1,8 timer, og hos ungdom 13-14 år er det ca 3 timer. I nyfødte, hvis mødre tok medikamenter, er denne figuren ca 13 timer.

Legemidlet kumulerer ikke inne i kroppen. Hos personer som lider av mangel eller levercirrhose, kan man observere kumulasjon på grunn av en reduksjon i synteseprosessens intensitet med glukuronsyre. Hos pasienter med nyresvikt kan forfallsprodukter akkumuleres (konjugater sammen med glukuronsyre), noe som øker sannsynligheten for å utvikle en toksisk effekt.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Dosering og administrasjon

Det terapeutiske kurset bør overvåkes av en lege med erfaring innen HIV-behandling.

Barn med en vekt på 30+ kg, samt voksne, må ta 500-600 mg per dag (per 2 drinker) per dag. Legemidlet bør kombineres med andre antiretrovirale legemidler.

For å sikre bruk av en enkelt dose medikamenter, må du svelge kapselen hele, ikke tygge og ikke åpne den. Hvis pasienten ikke er i stand til å svelge hele kapselen, er det tillatt å åpne den, og bland deretter innholdet med mat eller væske (spis / drikk denne porsjonen umiddelbart etter åpning av kapselen).

For barn som veier 21-30 kg, er doseringen 200 mg to ganger daglig (også i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler).

For barn som veier 14-21 kg, er dosen 100 mg om morgenen, etterfulgt av 200 mg ved sengetid.

For barn som veier 8-14 kg, foreskrives 100 mg medikament to ganger om dagen.

Barn som veier mindre enn 8 kg, kan ikke svelge hele kapslen, får medisin i form av en oral oppløsning.

Ved forebygging av virusets bevegelse fra mor til foster - for gravide (med en periode på mer enn 14 uker), er daglig dose 500 mg (100 mg 5 ganger per dag) av legemidlet oralt (behandling i denne modusen varer til levering). Ved fødselen Zidovudin som infusjonsvæsken blir innført med en hastighet på 2 mg / kg i løpet av 1 time, og deretter ved en hastighet på 1 mg / kg / time til enhver tid forut for å kutte navlestrengen.

For nyfødte, er legemidlet gitt som en oral oppløsning i mengden 2 mg / kg hver 6. Time (starter 12 timer etter fødselen og fortsetter til barnet når 6 uker). Hvis oral bruk ikke er mulig, injiseres spedbarnet med en infusjonsløsning i / i veien i 1,5 timer / hver 6. Time etter halvtime.

Hvis en keisersnitt er planlagt, bør infusjonen startes 4 timer før operasjonen. Hvis falsk fødsel har begynt, må du avbryte medisininfusjonen.

[23], [24], [25], [26]

Bruk Zidovudin under graviditet

Det er fastslått at stoffet er i stand til å trenge inn i den menneskelige placenta. Siden det kun er begrenset informasjon om bruk av zidovudin hos gravide, er det kun mulig å ta det i opptil 14 uker bare i tilfeller hvor de mulige fordelene for kvinner overstiger sannsynligheten for negative tegn i fosteret.

Det er tegn på en moderat forbigående økning i laktatnivåer i serumet. Årsaken til dette kan være mitokondriell dysfunksjon som oppstår hos spedbarn og nyfødte som er utsatt for nukleosid revers transkriptasehemmere under intrauterin utvikling eller under fødsel. Men det er ingen data om den kliniske betydningen av dette faktum.

Det er også enkle data om forsinkelsen i utviklingen og ulike nevrologiske patologier. Men forholdet mellom disse forstyrrelsene og effekten av nukleosid revers transkriptasehemmere under intrauterin utvikling eller under arbeidskraft ble ikke etablert. Denne informasjonen påvirker ikke gjeldende anbefalinger om bruk av antiretrovirale legemidler hos gravide kvinner (for å hindre vertikal overføring av HIV-infeksjon).

Kontra

Blant kontraindikasjoner av narkotika:

• Tilstedeværelsen av overfølsomhet overfor zidovudin eller andre elementer av legemidlet;
• for lavt antall neutrofiler (mindre enn 0,75 × 10 9 / L) eller unormalt lavt hemoglobin i blodet (mindre enn 7,5 g / dl eller 4,65 mmol / l);
• Tilstedeværelsen hos nyfødte av hyperbilirubinemi, som krever ekstra behandlingsmetoder, unntatt metoden for fototerapi, eller med en økning i transaminaseindeksen, er 5 + ganger høyere enn normalt.

[15], [16], [17], [18], [19]

Bivirkninger Zidovudin

På grunn av bruk av rusmidler er det mulig å utvikle slike bivirkninger:

• organer i kardiovaskulærsystemet: smerter i brystbenet, et sterkt hjerteslag og utvikling av kardiomyopati;
• organer i lymfatiske og hematopoietiske systemer: utvikling av trombocyto-, leuko-, neutropa- eller pancytopeni (med benmargepoplasi);
• organer i nasjonalforsamlingen: svimmelhet med hodepine, følelse av døsighet eller omvendt søvnløshet, nedsatt mental aktivitet, utvikling av anfall, parestesi eller tremor. I tillegg er utseendet på hallusinasjoner, forvirring, psykomotorisk agitasjon og problemer med diktning, utvikling av encefalopati eller ataksi, samt koma;
• psykiske lidelser: utvikling av depresjon eller angst;
• organer i brystbenet med mediastinum og luftveiene: utseendet av en hoste eller dyspné;
• Gastrointestinale organer: magesmerter, kvalme, diaré, oppkast og oppblåsthet. I tillegg dyspepsi, pigmentering av munnslimhinnen, problemer med å svelge, en lidelse av smaksløk og utvikling av gastritt eller pankreatitt;
• organer i fordøyelsessystemet: en forbigående økning i leverenzymer, gulsott utvikling, hyperbilirubinemi, hepatitt, og i tillegg til leverdysfunksjon (for eksempel en alvorlig form for hepatomegali med steatose);
• organer i urineringssystemet: en økning i blodkonsentrasjonen av kreatinin, samt urea, og i tillegg hyppig vannlating;
• organer av ODA og bindevev: utvikling av myopati eller myalgi;
• metabolske prosesser: utvikling av anoreksi, melkesyreose eller hyperlactatemia, og i tillegg til opphopning / omfordeling på kroppen av fettbutikker;
• brystkjertler og organer i reproduktive systemet: utvikling av gynekomasti;
• organer i immunsystemet, subkutant vev og hud: manifestasjoner på intoleranse - kløe, utslett, angioødem, alopecia, foto og rødhet, urtikaria og i tillegg kraftig svetting og pigmentering av negler og hud;
• Annet: økt tretthet, en følelse av ubehag, utvikling av feber, kuldegysninger, asteni og i tillegg influensalignende syndrom og fremveksten av vanlig smerte.

[20], [21], [22]

Overdose

Det er ingen spesifikke manifestasjoner av overdosering av stoffet - det manifesterer seg vanligvis som symptomer på en bivirkning (hodepine, alvorlig tretthet, oppkast og noen ganger hematologiske endringer forekommer). Det er informasjon om bruken av medikamenter til en ukjent mengde ved hvilken frekvensen av det aktive stoff i blodet overskrider det nødvendige terapeutisk konsentrasjon på 16 + ganger, men det forårsaket ingen biokjemiske, medikament eller hematologiske komplikasjoner.

Når en overdose av stoffet krever en grundig undersøkelse av pasienten for å identifisere mulige symptomer på forgiftning, og deretter tilordne den nødvendige støttende behandlingen.

Prosedyrer for peritonealdialyse, samt hemodialyse, har liten effekt på utskillelsen av zidovudin, men øker samtidig utskillelsen av glukuronidnedbrytningsproduktet.

[27], [28], [29],

Interaksjoner med andre legemidler

Utskillelse av zidovudin skjer hovedsakelig gjennom prosessen med konjugering inne i leveren, og gjør det til et inaktivt glukuronidnedbrytningsprodukt. De aktive komponentene, eliminert ved hjelp av metabolske prosesser i leveren, kan hemme metabolismen av zidovudin.

Ingen data vedrørende effekten av AZT på de farmakokinetiske egenskaper av atovaquon, men det bør huskes på at den sistnevnte er i stand til å redusere hastigheten zidovidina stoffskiftet i forhold til dets glukuronid forråtnelse produkt (AUC komponenten økt med 33%, men den maksimale plasma glucuronid-konsentrasjoner ble redusert med 19%). Forutsatt atovaquon daglig dose på 500 mg eller 600 mottatt i den periode på 3 uker i behandlingen av akutte former for lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis carinii, enkeltvis økt forekomst av bivirkninger. Dette skyldes forhøyet zidovudin i blodplasmaet. Med et forlenget medisinsk kurs ved bruk av atovaquon, er det nødvendig å nøye overvåke pasientens tilstand med spesiell forsiktighet.

Klaritromycin er i stand til å redusere absorpsjon av zidovudin, noe som krever et 2-timers intervall mellom å ta disse medisinene.

Når det kombineres med lamivudin, er det en moderat økning i toppnivået av zidovudin (med 28%), men det observeres ingen merkbare endringer i AUC. Zidovudin påvirker ikke farmakokinetiske egenskapene til lamivudin.

Det er tegn på redusert nivå i blodet av individuelle fenytoinpatienter (kombinert med zidovudin), selv om det også foreligger informasjon om at en pasient var oppregulert. Derfor, når det gjelder samtidig administrering av disse legemidlene, er det nødvendig å følge nøye med indeksene av fenytoin.

Når det kombineres med metadon, valproinsyre eller flukonazol, øker AUC for zidovudin med en tilsvarende reduksjon i hastigheten på utluftningsraten. Siden informasjonen er begrenset, er den kliniske betydningen av dette faktum ikke kjent. Pasienten må monitoreres nøye for raskt å oppdage tilstedeværelsen av symptomer på de toksiske effektene av zidovudin.

Når den brukes i sammensetningen av den kombinerte zidovudin behandling av HIV ble det observert en forverring av symptomene ved anemi, som er forbundet med bruk av ribavirin (men den eksakte mekanismen for dette faktum er ikke ennå klart). Derfor anbefales det ikke å kombinere disse medisinene. Legen vil trenge å foreskrive en annen analog for kombinert antiretroviral behandling i stedet for zidovudin (hvis dette allerede har begynt). Spesielt er dette tiltak viktig for folk som har en historie med anemi, fremkalt av zidovudin.

Begrenset bevis viser at probenecid kan forlenge halveringstiden, så vel som zidovudin AUC-indeksen, og i tillegg til svekket glukuronisering. Utskillelsen av glukuronid gjennom nyrene (også muligens zidovudin) reduseres ved probenecid.

I følge begrenset informasjon reduserer kombinasjonen med rifampicin AUC for zidovudin med ca 48% ± 34%, men den kliniske signifikansen av dette faktum er ikke fastslått.

Når det kombineres med stavudin, er undertrykkelse av fosforylering av dette stoffet inne i celler mulig. På grunn av dette anbefales det ikke å bruke disse stoffene i kombinasjon.

Andre interaksjoner: mange aktive bestanddeler (som omfatter morfin, kodein og metadon, ketoprofen, aspirin og naproksen, indometacin, og dessuten lorazepam, dapson, oksazepam, clofibrat og cimetidin med izoprinozin (og andre medikamenter)) er i stand til å påvirke prosessen zidovudin metabolisme ved hjelp av glukuronidering konkurrerende inhibering prosessen, enten direkte inhibisjon av mikrosomal metabolisme i leveren. På grunn av dette er det nødvendig å ta hensyn til den mulige effekten av kombinert bruk av disse stoffene, spesielt ved konstant behandling.

Kombinert anvendelse (for det meste i akutte tilfeller) med myelosuppressive eller nefrotoksiske medikamenter (for eksempel, dapson, Biseptolum og systemisk pentamidin, og dessuten flucytosin, interferon og amfotericin med vincristin og doxorubicin ganciklovir og med vinblastin) kan forårsake amplifisering av negative egenskaper zidovudin. Hvis du bruker disse medikamentene må samtidig må nøye overvåking av nyrefunksjonen og hematologiske parametre. Dersom det skulle være behov for å redusere dosen av både narkotika enten en av dem.

Siden pasienter som tar zidovudin, kan utvikle opportunistiske infeksjoner, er de noen ganger foreskrevet antimikrobielle legemidler med henblikk på profylakse. Denne listen inkluderer pyrimethamin, co-trimoxazol og acyklovir med pentamidin (i form av en aerosol). Den begrensede informasjonen som er oppnådd i løpet av kliniske studier viser at når disse stoffene er kombinert, er det ingen økning i forekomsten av bivirkninger på zidovudin.

[30], [31], [32]

Lagringsforhold

Legemidlet skal oppbevares under passende forhold for medisiner, utilgjengelige for barn. Temperaturen kan ikke overstige 25 ^på S.

[33], [34], [35], [36], [37]

Holdbarhet

Zidovudin må brukes innen 2 år fra datoen for utgivelsen av legemidlet.

[38]