Ziagen

Ziagen er et antiviralt systemisk legemiddel. Det er en hemmer av nukleotid og nukleosid revers transkriptase.

Indikasjoner Ziagen

Det brukes til barn og voksne som en del av kompleks behandling under ART-behandling for HIV-infeksjon.

Utgivelsesskjema

Leveres som en løsning for oral administrasjon, i en polyetylenflaske med et volum på 240 ml. Pakken inneholder 1 flaske komplett med sprøyteadapter og doseringssprøyte.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamikk

Det aktive stoffet i legemidlet er abakavir, som er inkludert i NRTI-kategorien. Det er en kraftig hemmer av HIV-1-elementer, så vel som HIV-2 (dette inkluderer HIV-1-isolater som har redusert følsomhet for lamivudin med zidovudin, samt nevirapin med didanosin og zalcitabin). Når stoffet er inne i cellen, omdannes det til et aktivt nedbrytningsprodukt (karbovirtrifosfat), og dets viktigste virkningsmekanisme er å bremse prosessene med HIV revers transkriptase, som ødelegger bindingen som er nødvendig for viruset i DNA-kjeden og stopper replikasjonsprosessen.

In vitro antiviral testing av abakavir viste ikke antagonisme av NRTI-er (som lamivudin og zidovudin med didanosin, samt stavudin med emtricitabin og zalcitabin med tenofovir), NNRTI-er (som viramun) eller PI-legemidler (som amprenavir) ved samtidig administrering.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetikk

Abakavir absorberes ganske raskt når det kommer inn i mage-tarmkanalen, og biotilgjengeligheten hos voksne etter oral administrering når 83 %. Stoffets serummaksimum observeres 1,5 timer etter inntak av tabletten eller 60 minutter etter inntak av den orale oppløsningen.

AUC-verdiene er de samme for både løsningen og tablettene. Etter å ha tatt en tablett av legemidlet i en dose på 600 mg/dag, når toppkonsentrasjonen omtrent 3 mcg/ml, og AUC-nivået med et intervall på 12 timer mellom dosene er 6 mcg/time/ml. Toppverdiene for stoffet ved bruk av løsningen vil være høyere (men ikke mye) enn ved bruk av tabletter. Bruk av legemidlet sammen med mat forsinker tiden det tar å nå topp serumverdi, men påvirker ikke legemidlets totale plasmaverdier. Dette gjør at Ziagen kan tas sammen med mat.

Legemidlet trenger lett inn i ulike vev. Kliniske tester har vist at hos personer med HIV-infeksjon passerer legemidlet godt over i CSF. Den gjennomsnittlige andelen av legemidlets aktive komponent i cerebrospinalvæsken og blodserum er omtrent 30–44 %. Etter inntak av legemidlet i en medisinsk dose er proteinbindingsindeksen omtrent 49 %.

Legemidlet gjennomgår levermetabolisme (primær), med mindre enn 2 % av den påførte dosen utskilt gjennom nyrene (uendret form). De viktigste nedbrytningsproduktene er 5'-karboksylsyre og 5'-glukuronid, som dannes ved deltakelse av alkoholdehydrogenase eller gjennom glukuronideringsprosessen.

Halveringstiden til legemidlet er 90 minutter. Ved gjentatt administrering av legemidlet i mengden 300 mg to ganger daglig, er det ingen merkbar akkumulering av stoffet. Uendret abakavir med dets nedbrytningsprodukter skilles ut gjennom nyrene (83 %), og resten - med avføring.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dosering og administrasjon

Legemidlet må kun brukes under tilsyn av en lege med lang erfaring i behandling av personer med HIV.

Før oppstart av en behandling med abakavir, kreves det screening for å avgjøre om en HIV-infisert person er bærer av HLA B*5701-allelet. Dette må gjøres uavhengig av pasientens rase. Det er forbudt å forskrive legemidlet til personer som har fått påvist HLA B*5701-allelet.

Løsningen brukes uavhengig av matinntak. Legemidlet er også tilgjengelig i tablettform.

Doseringsstørrelser for barn som veier mer enn 25 kg og voksne: det anbefales å ta 600 mg av legemidlet (eller 30 ml) per dag - enten fordelt på 2 doser (300 mg/15 ml), eller hele den daglige dosen i 1 dose.

Barn som veier mindre enn 25 kg.

Barn over 1 år må ta 8 mg/kg per dag (med to doser) eller 16 mg/kg (med en enkelt dose). Ikke mer enn 600 mg (eller 30 ml) av medisinen er tillatt per dag.

Spedbarn i alderen 3–12 måneder bør gis legemidlet i en mengde på 8 mg/kg (to ganger daglig). Hvis det ikke er mulig å bruke legemidlet to ganger daglig, bør muligheten for å ta en enkelt dose på 16 mg/kg per dag vurderes. Det bør tas i betraktning at informasjon om bruk av legemidlet i en enkelt daglig dose for denne aldersgruppen er svært begrenset.

Når du bytter fra to ganger daglig til en enkelt dose, bør du ta enkeltdosen (angitt ovenfor) omtrent 12 timer etter at du har tatt den daglige dosen i 2 doser, og deretter fortsette å ta medisinen med de intervallene som kreves for engangsbruk (24 timer). Når du bytter fra en enkelt dose til en to ganger daglig dose, bør du ta den første delen av den to ganger daglige dosen omtrent 24 timer etter at du har tatt den siste enkeltdosen.

[ 10 ], [ 11 ]

Bruk Ziagen under graviditet

Vanligvis tas informasjon fra dyreforsøk i betraktning, samt eksisterende klinisk erfaring med bruk av Ziagen hos gravide kvinner, når man skal bestemme seg for bruk av antiretrovirale legemidler for HIV-behandling hos gravide kvinner og for å redusere risikoen for vertikal overføring av sykdommen til barnet.

Dyreforsøk har vist embryotoksisitet hos rotter, men ingen hos kaniner. Kreftfremkallende effekter er observert i dyremodeller, men den medisinske betydningen av disse dataene er ikke fastslått. Det er funnet at abakavir og dets nedbrytningsprodukter kan krysse den menneskelige morkaken.

Hos gravide kvinner som tok legemidlet i første trimester (mer enn 800 tilfeller), samt hos de som tok det i andre og tredje trimester (mer enn 1000 tilfeller), ble det ikke observert noen neonatale/føtale reaksjoner eller medfødte misdannelser hos fosteret. Denne informasjonen lar oss konkludere med at risikoen for en medfødt misdannelse hos mennesker er svært lav.

Mitokondrielle lidelser: Nukleosid- og nukleotidanaloger av legemidler har vist seg å forårsake mitokondriell skade in vitro- eller in vivo-tester. Det finnes informasjon om mitokondriell dysfunksjon hos HIV-negative barn hvis mødre brukte nukleosid-analoger av legemidler under graviditet eller i barselperioden.

Tester på rotter viste at abakavir og dets metabolitter trenger inn i morsmelken deres. Den aktive ingrediensen i legemidlet kan også skilles ut i morsmelk hos mennesker. Det finnes ingen informasjon om bruk av legemidlet hos spedbarn under 3 måneder. I denne forbindelse anbefales det å avstå fra amming under behandling med Ziagen. Generelt anbefales mødre med HIV å avstå fra amming uansett for å unngå risikoen for å overføre infeksjonen til barnet.

Kontra

De viktigste kontraindikasjonene:

• overfølsomhet for abakavir eller andre komponenter i legemidlet;
• moderat til alvorlig leversvikt;
• Det finnes ingen informasjon om sikkerheten ved bruk av legemidlet for spedbarn under 3 måneder, så det er forbudt å foreskrive det for denne aldersgruppen.

Bivirkninger Ziagen

Opprinnelsen til mange bivirkninger er ennå ikke forklart – det er ikke kjent om de er relatert til bruk av Ziagen spesifikt eller andre legemidler, eller om de oppsto som en konsekvens av selve sykdommen. De viktigste lidelsene:

• problemer med mage-tarmkanalen og metabolske prosesser: hyperlaktatemi eller anoreksi observeres ofte. Melkesyreacidose utvikles av og til;
• lesjoner i nervesystemet: hodepine oppstår ofte;
• manifestasjoner fra fordøyelsessystemet: oppkast, diaré eller kvalme forekommer ofte. Pankreatitt observeres av og til, men det har ikke vært mulig å fastslå at utviklingen er forbundet med bruk av legemidler;
• lesjoner i de subkutane lagene og hudoverflaten: utslett oppstår ofte (uten systemiske manifestasjoner). Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme eller TEN utvikles av og til;
• Systemiske lidelser: en følelse av sløvhet eller tretthet, samt feber, er ofte observert.

Overdose

Kliniske studier har blitt utført med enkeltdoser på opptil 1,2 g av legemidlet (og opptil 1,8 g av legemidlet per dag), og ingen nye bivirkninger har blitt identifisert annet enn de som er rapportert med standarddoser. Det finnes ingen informasjon om bruk av høyere doser av løsningen.

Hvis det utvikles rus, trenger pasienten konstant overvåking for å bestemme manifestasjoner av toksisitet. Om nødvendig bør støttende behandlingsprosedyrer utføres. Det finnes ingen informasjon om muligheten for å fjerne abakavir ved hjelp av hemodialyse eller peritonealdialyse.

[ 12 ], [ 13 ]

Interaksjoner med andre legemidler

In vitro-eksperimentell testing har vist at potensialet for interaksjoner med andre legemidler via element 450 er ganske lavt for abakavir. Element 450 er ikke en viktig deltaker i metabolismen av stoffet, og abakavir i seg selv hemmer ikke metabolske prosesser via CYP3A4-enzymet, som er en del av P450-hemoproteinsystemet. Det ble funnet at in vitro-tester viste at legemidlet i medisinsk aktive konsentrasjoner ikke hemmer CYP3A4-, CYP2C9- eller CYP2D6-enzymer. I kliniske tester forekom ingen induksjon av metabolske prosesser i leveren, derfor er sannsynligheten for interaksjoner med andre antiretrovirale proteasehemmere, så vel som med andre legemidler, hvis metabolisme utføres via mange P450-enzymer, ekstremt lav. Studier har også vist at det ikke er noen signifikant interaksjon for terapeutiske prosesser mellom Ziagen og lamivudin eller zidovudin.

Legemidler som har potensial til å indusere enzymer (f.eks. fenobarbital med rifampicin eller fenytoin), kan ved å påvirke UFDGT redusere plasmanivåene av abakavir noe.

Legemidlets metabolisme endres under påvirkning av etylalkohol – det er en økning i AUC-nivået – med omtrent 41 %. Men denne indikatoren anses ikke som signifikant. Abakavir påvirker på sin side ikke metabolismen av etylalkohol.

Data fra farmakokinetiske tester viser at kombinasjonen av 600 mg (to ganger daglig) Ziagen med metadon reduserer toppverdiene for abakavir med 35 % og forsinker tiden det tar å nå dem med 60 minutter, men AUC-nivået forblir det samme. Endringer i legemidlets farmakokinetiske egenskaper har ingen klinisk betydning. Tester viste også at legemidlet øker gjennomsnittsverdiene for total clearance av metadon med 22 %. På grunn av dette kan det forekomme induksjon av enzymer som metaboliserer legemidler. Personer som behandles med metadon bør overvåkes kontinuerlig av leger – for tegn på abstinenser som oppstår under dosering. Hvis en slik situasjon utvikler seg, kan det være nødvendig med en ny endring av metadondosen.

Retinoider skilles ut med deltakelse av elementet alkoholdehydrogenase. Interaksjoner med legemidlet kan utvikles, selv om de ikke er studert.

Fordi ribavirin og abakavir fosforyleres på lignende måter, forventes intracellulære interaksjoner mellom dem. Dette kan føre til en reduksjon i de intracellulære fosforylerte nedbrytningsproduktene av ribavirin, noe som deretter kan redusere sjansene for å oppnå en vedvarende virologisk respons hos individer infisert med hepatitt C-virus (ved behandling med pegylert interferon/ribavirin). Medisinsk litteratur gir motstridende informasjon angående kombinasjonen av Ziagen og ribavirin. Noen kilder antyder at individer som er samtidig infisert med HIV og hepatitt C-virus, og som tar antiretrovirale legemidler som inneholder abakavir, har risiko for å få en svekket respons på behandling med pegylert ribavirin/interferon. Derfor bør forsiktighet utvises ved kombinasjon av disse legemidlene.

[ 14 ]

Lagringsforhold

Ziagen skal oppbevares utilgjengelig for små barn, ved en temperatur på ikke mer enn 30 °C.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Holdbarhet

Ziagen må brukes innen 2 år fra produksjonsdatoen for legemidlet. En åpnet flaske har imidlertid en holdbarhet på ikke mer enn 2 måneder.

[ 18 ], [ 19 ]