X-koblet hyper-IgM-syndrom type 1 (HIGM1)

X-bundet hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1) er den vanligste formen av sykdommen og står for omtrent 70 % av tilfellene av hyper-IgM syndrom.

For mer enn 10 år siden ble et gen oppdaget, der mutasjoner fører til utviklingen av HIGM1-formen av sykdommen. I 1993 ble resultatene fra arbeidet til fem uavhengige forskningsgrupper publisert, som viser at mutasjoner i CD40-ligandgenet (CD40L) er en molekylær defekt som ligger til grunn for den X-bundne formen av hyper-IgM-syndrom. Genet som koder for proteinet gp39 (CD154) - CD40L, er lokalisert på den lange armen av X-kromosomet (Xq26-27). CD40-liganden uttrykkes på overflaten av aktiverte T-lymfocytter.

Til dags dato er det oppdaget mer enn 100 unike mutasjoner i CD40L-genet. Mutasjoner forekommer i hele genet. Noen mutasjoner kan uttrykke små mengder CD40L, noe som forårsaker en mildere klinisk fenotype av sykdommen. Et bredt spekter av infeksiøse manifestasjoner hos pasienter med XHIGM forklares av kombinert immunsvikt. Defekten i antistoffdannelse er en direkte konsekvens av svekket interaksjon mellom CD40-CD40L-reseptorparet, noe som fører til svekket signaloverføring gjennom CD40 B-lymfocytter og IgG-syntese. Den cellulære defekten, som forårsaker svekket antiinfeksjonsresistens mot intracellulære patogener, utvikling av opportunistiske infeksjoner og svekket modning av T-lymfocytter, er forårsaket av svekket interaksjon mellom T-lymfocytter og antigenpresenterende celler (APC-er). Det er sannsynlig at IgM-nivåene hos pasienter øker med alderen, spesielt i tilfeller med sen oppstart av erstatningsterapi, noe som reflekterer kronisk antigenstimulering snarere enn en direkte konsekvens av en molekylær defekt.

Symptomer på X-bundet hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1)

De første kliniske manifestasjonene av HIGM1 kan omfatte infeksjoner i forskjellige lokalisasjoner.

Som med andre defekter i antistoffproduksjonen, domineres det kliniske bildet av HIGMI av gjentatte bakterieinfeksjoner. Involvering av ulike deler av det bronkopulmonale systemet og ØNH-organene observeres med størst frekvens. Gjentatte lungebetennelser er karakterisert ved en tendens til et langvarig forløp og utilstrekkelig respons på standard antibakteriell behandling.

I tillegg inkluderer det infeksjonsspekteret Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacteria, dvs. opportunistiske infeksjoner karakteristiske for cellulære defekter. Virus- og soppinfeksjoner er også observert. Omtrent en tredjedel av hyper-IgM-pasienter får diagnosen immunsvikt når pasienten utvikler pneumocystis-pneumoni ved 1-årsalderen.

Karakteristisk for XHIGM-syndrom er involvering av mage-tarmkanalen i den infeksjonelle prosessen, med ulcerøse lesjoner i dens forskjellige seksjoner. Diaré, som utvikler seg hos 50 % av pasientene, kan være både akutt og kronisk, og er ofte forårsaket av kryptosporidioseinfeksjon. En høy forekomst av skleroserende kolangitt, en alvorlig og ofte dødelig komplikasjon av X-bundet ginep-IgM-syndrom, er også assosiert med denne infeksjonen. En høy forekomst av lever- og galleveissvulster er også karakteristisk for pasienter med XHIGM. Normalt uttrykkes ikke CD40 av galleepitelet, og uttrykket skjer under betennelse og infeksjon. Fravær av CD40-binding av galleepiteelceller til CD40-liganden fører til ukontrollert proliferasjon. Leverskade hos denne pasientgruppen kan identifiseres som en av de mest alvorlige komplikasjonene som bestemmer sykdomsforløpet og prognosen.

Blant CNS-infeksjonene hos pasienter med hyper-IgM-syndrom observeres meningoencefalitt forårsaket av enterovirus og toksoplasma.

Den vanligste ikke-infeksiøse manifestasjonen av sykdommen er nøytropeni. Nøytropeni, med tilbakevendende stomatitt, forekommer i 50 % av tilfellene av X-bundet hyper-IgM-syndrom. Hos noen pasienter er forløpet av nøytropeni alvorlig, med hyppige tilbakefall, mens det hos andre er intermitterende. Genesisen av nøytropeni ved XH1GM er ikke helt klar, autoantistoffer mot nøytrofiler oppdages ikke, og det er ingen klar korrelasjon mellom mutasjonsvarianten i CD40-ligandgenet og utviklingen av nøytropeni. Nøytropeni oppdages også hos pasienter infisert med B19-parvovirusinfeksjon. B-lymfocytter, tymiske epitelceller og muligens andre (beinmargsmikromiljøceller) utskiller granulocyttkolonistimulerende faktor som respons på stimulering av CD40-reseptoren, men dette forklarer ikke fraværet av nøytropeni hos de gjenværende pasientene med CD40-ligandmangel.

Autoimmune lidelser er en karakteristisk manifestasjon av hyper-IgM-syndrom. Blant autoimmune komplikasjoner er hyppigheten av uspesifikk ulcerøs kolitt og skleroserende kolangitt høy. Immuncytopenier, seronegativ artritt, nefritt,

Den X-bundne formen av HI-IgM-syndrom er karakterisert ved lymfadenopati, i noen tilfeller betydelig hepatosplenomegali. Lymfeknutene hos pasienter med CD40L-mangel er karakterisert ved strukturelle forstyrrelser, underutvikling eller fravær av germinalsentre, noe som forklares med ineffektiv CD40-CD40L-interaksjon i eksgrafollikulære soner, og som et resultat av svekket rekruttering av terminale senterprogenitorceller.

Diagnose av X-bundet hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1)

Immunologisk kjennetegnes pasienter med CD40L-mutasjoner av en kraftig reduksjon i serum-IgG, IgA, IgE med normale eller høye nivåer av IgM.

Antallet sirkulerende B-lymfocytter og større lymfocyttsubpopulasjoner er normalt, selv om populasjonen av IgDCD27+-minne-B-lymfocytter hos disse pasientene er betydelig redusert. I de fleste tilfeller er den proliferative responsen på anti-CD3-antistoffer og FHA ikke svekket, hudtester med bakterielle og soppantigener er positive. Funksjonen til CD40-reseptoren hos B-lymfocytter i den X-bundne formen av hyper-IgM er bevart, noe som demonstreres in vitro ved perifere blodlymfocytters evne til å produsere IgG og IgE når de inkuberes med anti-CD40-antistoffer eller løselig CD40L i nærvær av cytokiner. Hos pasienter med den X-bundne formen er uttrykket av CD40L av aktiverte CD4+-lymfocytter fraværende eller kraftig redusert (sjelden), noe som er et diagnostisk kriterium for den X-bundne formen av hyper-IgM.

Behandling av X-bundet hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1)

Hvis pasienten er under 8 år gammel, i fravær av alvorlige infeksjonssymptomer, og i nærvær av en optimal donor, er benmargsstamcelletransplantasjon den foretrukne behandlingen. Konservativ behandling for XHIGM består av profylaktisk erstatning med intravenøs immunglobulin (DIGI)-preparater i doser på 400–600 mg/kg per måned.

IgG-nivået før transfusjon hos pasienter bør opprettholdes på 500 mg/dl. Infeksjonskontroll oppnås ved å opprettholde normale serum-IgG-nivåer og antibakteriell behandling. Små barn er spesielt utsatt for Pneumocystis-pneumoni og utvikling av lungebetennelse, og bør derfor få profylakse med trimetprim/sulfametoksazol (Biseptol). Pasienter med nøytropeni foreskrives granulatholdige kolonistimulerende faktorpreparater (Granocyte, Neurogen). Ved alvorlige autoimmune komplikasjoner inkluderes glukokortikosteroider, immunsuppressive legemidler og høydose intravenøs immunglobulin (1-5 g/kg) i behandlingen. For å forhindre utvikling av lever- og galleveisskader er nøye overvåking av tilstanden deres nødvendig, inkludert regelmessig ultralydundersøkelse og om nødvendig leverbiopsi. Siden utviklingen av kronisk kolangitt hos disse pasientene er assosiert med kryptosporidiose, er det nødvendig å utelukke mulige smittekilder, f.eks. å drikke kokt eller filtrert vann.

Prognose for X-bundet hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1)

Langtidsprognosen for XHIGM er fortsatt dårlig. En multisenterstudie i Europa viste at bare 20 % av pasientene overlever til de er 25 år. Dødsårsaker inkluderer tidlig debuterende infeksjoner, leversykdom og tumorprosesser. Derfor er den optimale behandlingen for disse pasientene benmargstransplantasjon fra et HLA-matchet søsken, en identisk ubeslektet donor eller et delvis matchet navlestrengsblod. Selv om tidlige rapporter om benmargstransplantasjon hos disse pasientene var svært oppmuntrende, viste resultatene av en nylig studie i en gruppe XHIM-pasienter transplantert i europeiske sentre bare en overlevelsesrate på 68 %.