Wegeners granulomatose: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Wegeners granulomatose (syn.: gangrenøs granulom, sentrofacialt granulom) er en alvorlig, spontant oppstått autoimmun granulomatøs sykdom, som er basert på nekrotisk vaskulitt med skade på små kar i øvre luftveier, spesielt slimhinnen i nesehulen og nyrene.

Epidemiologi av Wegeners granulomatose

Wegeners granulomatose er ganske sjelden, og forekommer like mye hos menn som kvinner (gjennomsnittsalderen er 25–45 år). Forekomsten er 0,05–3 per 100 000 personer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Årsaker til Wegeners granulomatose

Årsaken til Wegeners granulomatose er fortsatt ukjent.

Wegeners granulomatose er relatert til ANCA-assosiert vaskulitt, derfor kan påvisning av ANCA i blodserum, som fungerer som patogenetiske faktorer for sykdommen, betraktes som en spesifikk markør for denne sykdommen. Sykdommen forstyrrer prosessene for regulering av cytokinproduksjon (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Patomorfologiske endringer er representert ved fibrinoidnekrose av karveggen med utvikling av perivaskulær leukocyttinfiltrasjon rundt nekrotiske foci og den påfølgende dannelsen av granulomer som inneholder makrofager, lymfocytter og gigantiske multinukleære celler.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologi av Wegeners granulomatose

To typer forandringer finnes: nekrotisk granulom og nekrotisk vaskulitt. Granulom er et nekrotisk fokus av varierende størrelse omgitt av et polymorfonukleært infiltrat som inneholder nøytrofile granulocytter, lymfocytter og plasmaceller, av og til eosinofile granulocytter. Epiteloide celler er få eller fraværende. Flerkjernede kjempeceller av fremmedlegemetypen påtreffes. Nekrotisk vaskulitt påvirker små arterier og vener, hvor alternative, ekssudative og proliferative forandringer utvikler seg suksessivt. Fibrinoid nekrose av karveggene er karakteristisk, som hovedsakelig infiltreres av nøytrofile granulocytter med kjerneoppløsning ("kjernestøv"). Ødeleggelse av veggene kan være ledsaget av trombose i karet med dannelse av akutte, noen ganger rupturerende aneurismer, som fører til blødninger. Spesielt vanlig ved Wegeners granulomatose er mikrosirkulasjonsvaskulitt, hovedsakelig av produktiv natur, lokalisert i nyrer, lunger og subkutant fettlag. Nekrotisk vaskulitt med trombose og sentral sårdannelse, inkludert i fokus for purpura, bestemmes i huden. I området med ulcerøse lesjoner, hud og subkutane lymfeknuter, finnes vanligvis nekrotiske granulomer og nekrotisk vaskulitt. Proliferasjon av det indre slimhinnen i blodårene kan føre til utslettelse av deres lumen.

Sykdommen skiller seg fra nodulær periarteritt, hvor arterier og vener også er påvirket, hovedsakelig av middels kaliber, og nekrotiske granulomatøse forandringer observeres. Ved Wegeners granulomatose er imidlertid små arterier og vener mer involvert enn ved periarteritt, og granulomer er alltid utsatt for nekrose. I de tidlige stadiene er det svært vanskelig å skille mellom disse to sykdommene; senere, ved Wegeners granulomatose, finnes vanligvis granulomer med eosinofile granulocytter, samt epiteloide og kjempeceller lokalisert radielt rundt nekrosesonen.

Histogenese av Wegeners granulomatose

De fleste forfattere forbinder patogenesen til Wegeners granulomatose med immunforstyrrelser som fører til en hyperergisk vaskulær reaksjon, noe som er bevist ved påvisning av fikserte immunkomplekser (IgG) og komplementkomponenter (C3) i lesjonene, spesielt i nyrene, ved bruk av immunofluorescensmetoden. Granulære avleiringer ble funnet langs basalmembranene, som er immunkomplekser. Antigen-antistoffkomplekser ble funnet subepidermalt ved elektronmikroskopi. SV Gryaznov et al. (1987) mener at antibakterielt forsvar er endret ved denne sykdommen, muligens på grunn av en nøytrofilefekt, som bidrar til utviklingen av infeksjon. Cytofile autoantistoffer mot de cytoplasmatiske strukturene til nøytrofile granulocytter (ANCA) og, i mindre grad, monocytter har blitt påvist, som tidligere ble ansett som spesifikke for denne sykdommen. Imidlertid er deres spesifisitet for tiden under tvil, siden disse antistoffene påvises i andre vaskulitter (Takayasu arteritt, Kawasaki arteritt, etc.).

Symptomer på Wegeners granulomatose

Det utvikler seg oftere hos voksne, men kan også observeres hos barn. Det skilles mellom generaliserte, borderline og lokaliserte (maligne granulomer i ansiktet) former. Noen forfattere anser den lokaliserte formen for å være en uavhengig sykdom. I den generaliserte formen, i tillegg til nekrotiske lesjoner i slimhinnene i nesen, bihulene og de øvre luftveiene, som fører til omfattende ødeleggelse, er det endringer i de indre organene (lunger, nyrer, tarmer) forårsaket av skade på små arterier og vener. Forkalkede foci finnes i lungene, og fokal eller diffus glomerulonefritt i nyrene. I borderlineformen observeres alvorlige pulmonale og ekstrapulmonale (inkludert hud) forandringer, men uten uttalt nyreskade. I den lokaliserte formen dominerer hudforandringer med uttalt ødeleggelse av ansiktsvev.

De viktigste kliniske symptomene på Wegeners granulomatose inkluderer ulcerøse-nekrotiske forandringer i øvre luftveier (ulcerøs-nekrotisk rhinitt, laryngitt, bihulebetennelse), luftrør og bronkier, og skade på lunger og nyrer.

I lang tid trodde man at patologiske forandringer i hjertet er ganske sjeldne ved Wegeners granulomatose, og at de ikke påvirker prognosen. Dette skyldes det lave eller asymptomatiske forløpet av hjerteskade. Dermed er asymptomatisk forløp av koronararterieitt karakteristisk for Wegeners granulomatose; tilfeller av utvikling av smertefritt hjerteinfarkt er beskrevet. Det er imidlertid vist at koronararterieskade forekommer hos 50 % av pasientene (ifølge en serie obduksjoner). Et mer typisk resultat av koronararterieitt kan være dilatert kardiomyopati (DCM). Granulomatøs myokarditt, klaffedefekter og perikarditt observeres av og til, noe som kan forklares med involvering av små areoler i klaffeapparatet og perikardiet. Arteriell hypertensjon observeres hos pasienter med en generalisert variant av sykdommen med involvering av nyrene i den patologiske prosessen.

Huden er sekundært involvert i prosessen hos omtrent 50 % av pasientene. Det er omfattende ulcerøse-nekrotiske lesjoner i den sentrale delen av ansiktet som følge av spredning av prosessen fra nesehulen; ulcerøse lesjoner i munnslimhinnen; hovedsakelig kan det i de sene stadiene av prosessen være polymorfe utslett: petekkier, ekkymoser, erytematopapulære, nodulære-nekrotiske elementer, ulcerøse-nekrotiske lesjoner som gangrenøs pyodermi på stammen og distale deler av ekstremitetene. Prognosen er ugunstig. Utviklingen av en generalisert tumorprosess i form av ondartet histiocytose mot bakgrunnen av immunsuppressiv behandling av sykdommen er beskrevet.

Lignende hudlesjoner, men vanligvis uten hemoragisk komponent, kan observeres i den såkalte granulomatøse lymfomatoid, som skiller seg fra Wegeners granulomatose ved sin dominerende lesjon i lungene uten endringer i øvre luftveier og muligens nyrene, økt risiko for å utvikle lymfomer, og tilstedeværelsen av atypiske lymfocytter i polymorfe infiltrater.

Wegeners granulomatose-klassifisering

Avhengig av det kliniske bildet skilles det mellom lokaliserte (isolerte skader på ØNH-organene, øynene), begrensede (systemiske manifestasjoner uten glomerulonefritt) og generaliserte former. I 1976 ble ELK-klassifiseringen (De Remee R. et al.) foreslått, hvor det skilles mellom "ufullstendige" (isolerte skader på ØNH-organene eller lungene) og "fullstendige" (skader på to eller tre organer: E - ØNH-organer, L - lunger, K - nyrer) varianter.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnose av Wegeners granulomatose

Laboratoriedata viser ingen avvik spesifikke for Wegeners granulomatose.

• Klinisk blodprøve (mild normokrom anemi, nøytrofil leukocytose, trombocytose, økt ESR).
• Blodbiokjemi (økte nivåer av C-reaktivt protein, som korrelerer med graden av sykdomsaktivitet).
• Immunologisk studie (påvisning av ANCA i blodserum).

For morfologisk bekreftelse av diagnosen Wegeners granulomatose, vises pasienter en biopsi av slimhinnen i øvre luftveier, lungevev (åpent eller transbronkialt), periorbitalt vev og, i sjeldnere tilfeller, en nyrebiopsi.

For å diagnostisere Wegeners granulomatose brukes følgende klassifiseringskriterier foreslått av R. Leavitt et al. (1990):

• betennelse i nese og munn (munnsår, purulent eller blodig utflod fra nesen);
• deteksjon av noduler, infiltrater eller hulrom på et røntgenbilde av brystet;
• mikrohematuri (>5 røde blodceller i synsfeltet) eller akkumulering av røde blodceller i urinsedimentet;
• biopsi - granulomatøs betennelse i arterieveggen eller i det perivaskulære og ekstravaskulære rommet.

Tilstedeværelsen av to eller flere kriterier lar oss stille en diagnose av Wegeners granulomatose (sensitivitet - 88 %, spesifisitet - 92 %).

[ 15 ]

Behandling av Wegeners granulomatose

Monoterapi med glukokortikoider brukes ikke ved Wegeners granulomatose. Kombinert administrering av glukokortikoider og oral cyklofosfamid anbefales. Behandling med cyklofosfamid bør fortsette i minst 1 år etter oppnådd remisjon, på grunn av behovet for å overvåke bivirkninger (lungeinfeksjonskomplikasjoner og blærekreft). Metotreksat og mykofenolatmofetil kan brukes hos pasienter uten raskt progressiv nefritt og alvorlig lungeskade [med intoleranse mot cyklofosfamid (cyklofosfamid) for å opprettholde remisjon]. I alvorlige tilfeller foreskrives pulsbehandling med cyklofosfamid og glukokortikoider, plasmaferese.

For å opprettholde remisjon av Wegeners granulomatose i begrensede former og i den tidlige fasen av sykdommen, samt for å forhindre smittsomme komplikasjoner, foreskrives ko-trimoksazol (sulfametoksazol + trimetoprim).

Prognose for Wegeners granulomatose

Uten behandling er gjennomsnittlig overlevelse for pasienter 5 måneder. Behandling med glukokortikoider alene øker forventet levealder til 12 måneder. Ved forskrivning av kombinasjoner av glukokortikoider og cyklofosfamid, samt ved plasmaferese, overstiger ikke hyppigheten av eksaserbasjoner 39 %, dødeligheten er 21 % og femårsoverlevelse er 70 %.

Problemets historie

Sykdommen ble identifisert som en uavhengig nosologisk form av F. Wegener tidlig på 1930-tallet. I 1954 foreslo G. Godman og W. Churg en diagnostisk triade for denne sykdommen (pulmonal og systemisk vaskulitt, nefritt, nekrotiserende granulomatose i luftveiene).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]