Warfarin

Warfarin er et indirekte antikoagulantmiddel som reduserer risikoen for blodpropp.

Indikasjoner Warfarin

Det brukes til å forebygge utvikling eller behandling av eksisterende tromboser på ethvert sted:

• DVT (også proksimal type), cerebral vaskulær trombose og lungeemboli;
• utvikling av tromboemboliske komplikasjoner ved blodåretransplantasjon eller implantasjon av kunstige ventiler i kroppen;
• ulike lesjoner i hjerteklaffene;
• atrieflimmer;
• forebygging av sekundær type ved hjerteinfarkt eller i tilfelle utvikling av tromboemboliske komplikasjoner etter forekomsten;
• forebygging av trombose etter operasjon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Utgivelsesskjema

Den utgis i tablettform.

Warfarin nicomed - i tabletter på 2,5 mg. Inni plastflasken er det 50 eller 100 tabletter. I pakken - 1 flaske med tabletter.

Warfarin Orion – flasken inneholder 30 eller 100 tabletter. I en separat eske – 1 flaske.

Warfarin-FS er tilgjengelig i blisterpakninger med 10 tabletter. En separat pakning inneholder 1, 3 eller 10 blisterpakninger.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodynamikk

Warfarin (4-hydroksykumarin) er et indirekte antikoagulant som hemmer vitamin K-avhengig binding av koagulasjonsfaktorene 2, 7, 9 og 10, samt proteinene C og S. Dette skjer gjennom doseavhengig hemming av C1-subenheten til K-epoksidreduktase, noe som resulterer i redusert K1-epoksidproduksjon.

Halveringstid for blodkoagulasjonsfaktorer:

• for faktor 2 er dette tallet 60 timer;
• for faktor 7 – omtrent 4–6 timer;
• for faktor 9 er det 24 timer;
• for faktor 10 – innen 48–72 timer.

Halveringstiden for proteiner av type C og S er henholdsvis omtrent 8 og 30 timer. Som et resultat resulterer in vivo-tester i en sekvensiell undertrykkelse av aktiviteten til faktorene 7, 9, samt 10 og II.

Vitamin K er en viktig kofaktor i prosessene med postribosomal binding av blodkoagulasjonsfaktorer som er avhengige av det (vitamin). Stoffet hjelper i prosessene med binding av γ-karboksyglutaminsyrerester i proteiner som er nødvendige for utvikling av bioaktivitet.

Warfarin påvirker bindingen av blodkoagulasjonsfaktorer ved å bremse regenereringsprosessene av vitamin K1-epoksid. Styrken på undertrykkelsen avhenger av størrelsen på dosen som brukes. Medisinske doser av stoffet reduserer den totale mengden aktive typer av hver av faktorene i blodkoagulasjonssystemet til vitamin K, produsert av leveren - med omtrent 30-50 %.

Den antikoagulerende effekten utvikler seg 24 timer etter inntak av legemidlet. Men legemidlet når sin maksimale effektivitet etter 72–96 timer. Virkningsvarigheten ved en enkelt administrasjon av racematblandingen av stoffet warfarin er innen 2–5 dager. Effekten av komponenten øker etter daglig bruk av legemidlet.

Det skal også bemerkes at antikoagulantia ikke har en direkte effekt på en allerede dannet trombe, og heller ikke kan gjenopprette vev som er påvirket av iskemi. Hvis en trombe allerede har dannet seg, vil antikoagulasjonsbehandling bestå i å forhindre en økning i trombens størrelse og utvikling av tromboemboliske komplikasjoner, som kan forårsake alvorlige lidelser, inkludert død.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Farmakokinetikk

Warfarin er en kombinasjon av R- og S-enantiomerer. Den humane S-enantiomeren er mer aktiv enn R-enantiomeren (2–5 ganger), men halveringstiden til sistnevnte er lengre.

Etter oral administrering absorberes stoffet nesten fullstendig fra mage-tarmkanalen, og når et toppnivå i løpet av de første 4 timene.

Det er ingen signifikante forskjeller i distribusjonsvolumverdiene for intravenøs injeksjon og oral administrering. Distribusjonsnivået er ganske lavt – omtrent 0,14 l/kg. Distribusjonsfasen er 6–12 timer. Stoffet kan trenge inn i morkakebarrieren og nå verdier som er nær konsentrasjonsnivået hos moren, men det observeres ikke i morsmelk. Omtrent 99 % av legemidlet syntetiseres med plasmaprotein.

Utskillelsen av stoffet skjer i form av inaktive nedbrytningsprodukter. Legemidlet metaboliseres stereoselektivt av mikrosomale leverenzymer (hemoprotein type P-450), og omdannes til inaktive hydroksylerte nedbrytningsprodukter (hovedsakelig), samt reduktaser (denne metoden danner warfarinalkoholer). Sistnevnte har en svak antikoagulerende effekt.

Nedbrytningsproduktene av den aktive ingrediensen skilles hovedsakelig ut gjennom nyrene, og en liten del av dem – med galle. De påviste nedbrytningsproduktene av stoffet: dehydrowarfarin med to alkoholdiastereoisomerer, og også 4'-, 6- og 7-, samt 8- og 10-hydroksywarfarin. Deltakerne i utvekslingsprosessene er følgende isoenzymer: 2C9 og 2C19 med 2C8, og også 2C18 med 1A2 og 3A4. Isoenzym 2C9 bør mest sannsynlig anses som den ledende typen hemoprotein P-450 i den menneskelige leveren, ansvarlig for stoffets antikoagulerende effekt in vivo.

Den terminale halveringstiden for warfarin etter en enkelt dose er omtrent 1 uke, men den faktiske halveringstiden varierer fra 20–60 timer (gjennomsnittlig 40 timer). Clearance-hastigheten for R-warfarin er halvparten av S-warfarins, men fordi distribusjonsvolumene deres er like, er halveringstiden for R-enantiomeren lengre enn for S-enantiomeren. Halveringstiden for R-enantiomeren er omtrent 37–89 timer, mens den for S-enantiomeren er innenfor 21–43 timer.

Tester med radioaktivt merket warfarin har vist at mer enn 92 % av det inntatte legemidlet gjenfinnes i urinen. Bare en liten del av legemidlet skilles ut uendret; utskillelse skjer hovedsakelig i form av nedbrytningsprodukter.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Dosering og administrasjon

Legemidlet tas én gang daglig til samme tid på dagen. Behandlingsvarigheten foreskrives av legen, med tanke på INR-indikatorene. Personer som ikke har tatt medisinen tidligere, får foreskrevet en initial daglig dose på 5 mg de første 4 dagene. Fra den 5. dagen går behandlingen over til en dose på 2,5–7,5 mg per dag (et mer nøyaktig tall avhenger av pasientens tilstand og indikatorer).

For personer som tidligere har tatt warfarin, er den nødvendige startdosen lik dobbel vedlikeholdsdose (i dette formatet tas legemidlet i 2 dager, hvoretter behandlingen fortsetter med ovennevnte vedlikeholdsdose). Fra den 5. behandlingsdagen justeres doseringen med hensyn til INR-verdiene.

Den første daglige dosen for barn er 0,1–0,2 mg/kg, tatt hensyn til leverfunksjon. Vedlikeholdsdosen velges i samsvar med INR-nivået.

Eldre personer må behandles under nøye oppsyn av en lege (fordi de har større sannsynlighet for å oppleve bivirkninger).

Under behandling av personer som lider av funksjonelle leversykdommer, er det nødvendig å kontinuerlig overvåke INR-verdiene.

[ 33 ], [ 34 ]

Bruk Warfarin under graviditet

Gravide kvinner har ikke lov til å bruke warfarin. Den aktive ingrediensen kan passere gjennom morkaken og provosere frem blødning hos fosteret. Det er rapportert om utviklingsforstyrrelser, samt medfødte defekter hos barn hvis mødre brukte legemidlet under graviditet. Det er nødvendig å nøye vurdere risikoen ved bruk av legemidlet hos kvinner i reproduktiv alder. De må advares om behovet for å bruke effektive prevensjonsmidler.

Det finnes data om stoffets penetrasjon i morsmelk, men disse mengdene er svært små og påvirker derfor ofte ikke blodkoagulasjonen hos spedbarn. Ved bruk av warfarin under amming er det imidlertid nødvendig å bestemme INR-indikatoren hos barnet. Ved bruk av legemidlet i store doser bør amming opphøre.

Kontra

Blant kontraindikasjonene:

• intoleranse mot stoffets komponenter;
• tilstedeværelse av akutt blødning;
• alvorlig forhøyet blodtrykk;
• hjerneblødning;
• tilstedeværelse av trombocytopeni;
• lever- eller nyrepatologier;
• høy risiko for blødning (hjerneblødning, magesår eller tolvfingertarmsår, bakteriell endokarditt og alvorlige skader).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Bivirkninger Warfarin

Følgende bivirkninger kan oppstå som følge av bruk av medisinen:

• utseendet av blødninger og blødninger;
• utvikling av anemi eller eosinofili;
• økt aktivitet av leverelementer, magesmerter med oppkast, diaré og kvalme;
• utslett, vaskulitt, hudnekrose og kløe, samt alopecia og eksem;
• utvikling av urolithiasis eller nefritt.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Overdose

Overdosering kan forårsake mikrohematuri eller blødende tannkjøtt.

Ved milde lidelser vil det være nok å redusere doseringen av legemidlet eller avbryte det i en kort periode. Ved alvorlig blødning er intravenøs administrering av vitamin K og blodkoagulasjonsfaktorer nødvendig.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Mange legemidler kan interagere med warfarin (inkludert salisylater og bredspektrede antibiotika, samt klofibrat og fenytoin, samt NSAIDs og orale antidiabetika).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Lagringsforhold

Warfarin må oppbevares under standardforhold, ved temperaturer som ikke overstiger 25 °C.

[ 47 ], [ 48 ]

Holdbarhet

Warfarin kan brukes i en periode på 5 år fra produksjonsdatoen for legemidlet.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]