Virkningsmekanismen til hypofyse- og hypotalamushormoner

Hormonregulering begynner med prosessen med syntese og utskillelse av hormoner i de endokrine kjertlene. De er funksjonelt sammenkoblet og representerer en helhet. Prosessen med hormonbiosyntese, som utføres i spesialiserte celler, skjer spontant og er genetisk fiksert. Genetisk kontroll av biosyntesen av de fleste protein-peptidhormoner, spesielt adenohypofysotrope hormoner, utføres oftest direkte i polysomene til forløperhormoner eller på nivået med dannelsen av mRNA til selve hormonet, mens biosyntesen av hypothalamiske hormoner utføres ved å danne mRNA av proteinenzymer som regulerer ulike stadier av hormondannelse, dvs. ekstraribosomal syntese skjer. Dannelsen av den primære strukturen til protein-peptidhormoner er et resultat av direkte translasjon av nukleotidsekvenser av det tilsvarende mRNA syntetisert i de aktive stedene i genomet til hormonproduserende celler. Strukturen til de fleste proteinhormoner eller deres forløpere dannes i polysomer i henhold til det generelle skjemaet for proteinbiosyntese. Det skal bemerkes at evnen til å syntetisere og oversette mRNA av dette hormonet eller dets forløpere er spesifikk for kjerneapparatet og polysomer av en bestemt celletype. Dermed syntetiseres STH i små eosinofiler i adenohypofysen, prolaktin - i store eosinofile celler, og gonadotropiner - i spesielle basofile celler. Biosyntesen av TRH og LH-RH i hypothalamiske celler skjer noe annerledes. Disse peptidene dannes ikke i polysomer på mRNA-matrisen, men i den løselige delen av cytoplasmaet under påvirkning av de tilsvarende syntetasesystemene.

Direkte translasjon av genetisk materiale i tilfeller av utskillelse av de fleste polypeptidhormoner fører ofte til dannelsen av lavaktive forløpere - polypeptidpreprohormoner (prehormoner). Biosyntesen av et polypeptidhormon består av to forskjellige stadier: ribosomal syntese av en inaktiv forløper på mRNA-matrisen og posttranslasjonell dannelse av et aktivt hormon. Det første stadiet skjer nødvendigvis i cellene i adenohypofysen, mens det andre også kan forekomme utenfor den.

Posttranslasjonell aktivering av hormonelle forløpere er mulig på to måter: ved flertrinns enzymatisk nedbrytning av molekyler av translaterte stormolekylære forløpere med en reduksjon i størrelsen på molekylet til det aktiverte hormonet og ved ikke-enzymatisk assosiasjon av prohormonelle underenheter med en økning i størrelsen på molekylet til det aktiverte hormonet.

I det første tilfellet er posttranslasjonell aktivering karakteristisk for AKTU, beta-lipotropin, og i det andre - for glykoproteinhormoner, spesielt gonadotropiner og TSH.

Den sekvensielle aktiveringen av protein-peptidhormoner har en direkte biologisk betydning. For det første begrenser den hormonelle effekter på dannelsesstedet; for det andre gir den optimale forhold for manifestasjon av polyfunksjonelle regulatoriske effekter med minimal bruk av genetisk og byggemateriale, og letter også cellulær transport av hormoner.

Hormonsekresjonen skjer som regel spontant, og ikke kontinuerlig og jevnt, men impulsivt, i separate, diskrete deler. Dette skyldes tilsynelatende den sykliske naturen til prosessene biosyntese, intracellulær avsetning og transport av hormoner. Under fysiologiske normforhold må den sekretoriske prosessen sørge for et visst basalnivå av hormoner i sirkulasjonsvæskene. Denne prosessen, i likhet med biosyntese, er under kontroll av spesifikke faktorer. Sekresjonen av hypofysehormoner bestemmes primært av de tilsvarende frigjørende hormonene i hypothalamus og nivået av sirkulerende hormoner i blodet. Dannelsen av hypothalamiske frigjørende hormoner avhenger i seg selv av påvirkningen av nevrotransmittere av adrenerg eller kolinerg natur, samt konsentrasjonen av hormoner i målkjertlene i blodet.

Biosyntese og sekresjon er nært sammenhengende. Hormonets kjemiske natur og egenskapene til dets sekresjonsmekanismer bestemmer graden av konjugering av disse prosessene. Dermed er denne indikatoren maksimal når det gjelder sekresjon av steroidhormoner, som diffunderer relativt fritt gjennom cellemembraner. Omfanget av konjugering av biosyntese og sekresjon av protein-peptidhormoner og katekolaminer er minimal. Disse hormonene frigjøres fra cellulære sekretoriske granuler. En mellomliggende posisjon i denne indikatoren inntas av skjoldbruskkjertelhormoner, som skilles ut ved å frigjøre dem fra en proteinbundet form.

Det bør derfor understrekes at syntesen og utskillelsen av hormoner fra hypofysen og hypothalamus til en viss grad utføres separat.

Det viktigste strukturelle og funksjonelle elementet i den sekretoriske prosessen til protein-peptidhormoner er sekretoriske granuler eller vesikler. Disse er spesielle morfologiske formasjoner med oval form i forskjellige størrelser (100-600 nm), omgitt av en tynn lipoproteinmembran. Sekretoriske granuler i hormonproduserende celler oppstår fra Golgi-komplekset. Elementene omgir prohormonet eller hormonet, og danner gradvis granuler som utfører en rekke sammenhengende funksjoner i systemet av prosesser som forårsaker hormonsekresjon. De kan være stedet for aktivering av peptidprohormoner. Den andre funksjonen som utføres av granuler er lagring av hormoner i cellen frem til virkningsøyeblikket av en spesifikk sekretorisk stimulus. Granulenes membran begrenser frigjøringen av hormoner i cytoplasmaet og beskytter hormoner mot virkningen av cytoplasmatiske enzymer som kan inaktivere dem. Spesielle stoffer og ioner som finnes i granulene har en viss betydning i avsetningsmekanismene. Disse inkluderer proteiner, nukleotider, ioner, hvis hovedformål er å danne ikke-kovalente komplekser med hormoner og forhindre deres penetrering gjennom membranen. Sekretoriske granuler har en annen svært viktig egenskap – evnen til å bevege seg til cellens periferi og transportere hormonene som er avsatt i dem til plasmamembranene. Granulenes bevegelse utføres inne i cellene ved deltakelse av celleorganeller – mikrofilamenter (diameteren deres er 5 nm), bygget av aktinprotein, og hule mikrorør (diameter 25 nm), bestående av et kompleks av kontraktile proteiner tubulin og dynein. Hvis det er nødvendig å blokkere sekretoriske prosesser, brukes vanligvis legemidler som ødelegger mikrofilamenter eller dissosierer mikrorør (cytokalasin B, kolkisin, vinblastin). Intracellulær transport av granuler krever energikostnader og tilstedeværelse av kalsiumioner. Membranene i granulene og plasmamembranene, med deltakelse av kalsium, kommer i kontakt med hverandre, og hemmeligheten frigjøres til det ekstracellulære rommet gjennom "porene" som dannes i cellemembranen. Denne prosessen kalles eksocytose. De tømte granulene er i noen tilfeller i stand til å rekonstruere og returnere til cytoplasmaet.

Utløserpunktet i prosessen med utskillelse av protein-peptidhormoner er økt dannelse av AMP (cAMP) og økningen i den intracellulære konsentrasjonen av kalsiumioner, som trenger inn i plasmamembranen og stimulerer overgangen av hormonelle granuler til cellemembranen. Prosessene beskrevet ovenfor reguleres både intracellulært og ekstracellulært. Hvis den intracellulære reguleringen og selvreguleringen av den hormonproduserende funksjonen til hypofysen og hypothalamuscellene er betydelig begrenset, sikrer de systemiske kontrollmekanismene den funksjonelle aktiviteten til hypofysen og hypothalamus i samsvar med kroppens fysiologiske tilstand. Brudd på regulatoriske prosesser kan føre til alvorlig patologi i kjertlenes funksjoner og dermed hele kroppen.

Regulerende påvirkninger kan deles inn i stimulerende og hemmende. Alle regulatoriske prosesser er basert på tilbakekoblingsprinsippet. Den ledende plassen i reguleringen av hypofysens hormonelle funksjoner tilhører strukturene i sentralnervesystemet, og først og fremst hypothalamus. Dermed kan de fysiologiske mekanismene for kontroll av hypofysen deles inn i nevrale og hormonelle.

Når man vurderer prosessene for regulering av syntese og utskillelse av hypofysehormoner, er det først og fremst nødvendig å peke på hypothalamus med dens evne til å syntetisere og utskille nevrohormoner - frigjørende hormoner. Som nevnt utføres reguleringen av adenohypofysehormonene ved hjelp av frigjørende hormoner syntetisert i visse kjerner i hypothalamus. Småcellede elementer i disse hypothalamiske strukturene har ledende baner som er i kontakt med karene i det primære kapillærnettverket, gjennom hvilke de frigjørende hormonene kommer inn og når adenohypofysecellene.

Ved å betrakte hypothalamus som et nevroendokrin senter, dvs. som et sted for transformasjon av en nerveimpuls til et spesifikt hormonelt signal, hvis bærer er frigjørende hormoner, studerer forskere muligheten for påvirkning fra ulike mediatorsystemer direkte på prosessene for syntese og utskillelse av adenohypofysale hormoner. Ved hjelp av forbedrede metodologiske teknikker har forskere for eksempel identifisert dopamins rolle i reguleringen av utskillelsen av en rekke tropiske hormoner i adenohypofysen. I dette tilfellet fungerer dopamin ikke bare som en nevrotransmitter som regulerer hypothalamus' funksjon, men også som et frigjørende hormon som deltar i reguleringen av adenohypofysens funksjon. Lignende data er innhentet med hensyn til noradrenalin, som deltar i kontrollen av ACTH-sekresjon. Det faktum at syntesen og utskillelsen av adenohypofysiotrope hormoner kontrolleres dobbelt, er nå fastslått. Hovedanvendelsespunktet for ulike nevrotransmittere i systemet for regulering av hypothalamiske frigjørende hormoner er hypothalamusstrukturene der de syntetiseres. For tiden er spekteret av fysiologisk aktive stoffer involvert i reguleringen av hypothalamiske nevrohormoner ganske bredt. Dette er klassiske nevrotransmittere av adrenerg og kolinerg natur, en rekke aminosyrer, stoffer med en morfinlignende effekt - endorfiner og enkefaliner. Disse stoffene er hovedkoblingen mellom sentralnervesystemet og det endokrine systemet, noe som til slutt sikrer deres enhet i kroppen. Den funksjonelle aktiviteten til hypothalamiske nevroendokrine celler kan kontrolleres direkte av ulike deler av hjernen ved hjelp av nerveimpulser som kommer gjennom ulike afferente baner.

Nylig har det oppstått et annet problem innen nevroendokrinologi – studiet av den funksjonelle rollen til frigjørende hormoner lokalisert i andre strukturer i sentralnervesystemet, utenfor hypothalamus og ikke direkte relatert til hormonreguleringen av adenohypofysefunksjoner. Det har blitt eksperimentelt bekreftet at de kan betraktes både som nevrotransmittere og som nevromodulatorer av en rekke systemiske prosesser.

I hypothalamus er frigjørende hormoner lokalisert i bestemte områder eller kjerner. For eksempel er LH-RH lokalisert i den fremre og mediobasale hypothalamus, TRH i den midtre hypothalamus, og CRH hovedsakelig i dens bakre seksjoner. Dette utelukker ikke den diffuse distribusjonen av nevrohormoner i kjertelen.

Hovedfunksjonen til adenohypofysehormonene er å aktivere en rekke perifere endokrine kjertler (binyrebark, skjoldbruskkjertel, gonader). Hypofysetropiske hormoner - ACTH, TSH, LH og FSH, STH - forårsaker spesifikke responser. Dermed forårsaker den første proliferasjon (hypertrofi og hyperplasi) av den fascikulære sonen i binyrebarken og økt syntese av glukokortikoider i cellene; den andre er hovedregulatoren for morfogenese av follikulærapparatet i skjoldbruskkjertelen, ulike stadier av syntese og utskillelse av skjoldbruskkjertelhormoner; LH er den viktigste stimulatoren for eggløsning og dannelse av corpus luteum i eggstokkene, vekst av interstitielle celler i testiklene, syntese av østrogener, progestiner og gonadale androgener; FSH akselererer veksten av eggstokkfollikler, sensibiliserer dem for LHs virkning, og aktiverer også spermatogenesen; STH, som fungerer som en stimulator på utskillelsen av somatomediner fra leveren, bestemmer kroppens lineære vekst og anabole prosesser; LTH fremmer manifestasjonen av gonadotropiners virkning.

Det bør også bemerkes at hypofysetropiske hormoner, som fungerer som regulatorer av funksjonene til de perifere endokrine kjertlene, ofte er i stand til å utøve en direkte effekt. For eksempel produserer ACTH som hovedregulator av glukokortikoidsyntese en rekke ekstraadrenale effekter, spesielt lipolytiske og melanocyttstimulerende.

Hormoner av hypothalamus-hypofyse-opprinnelse, dvs. protein-peptid, forsvinner fra blodet svært raskt. Halveringstiden deres overstiger ikke 20 minutter og varer i de fleste tilfeller 1–3 minutter. Protein-peptidhormoner akkumuleres raskt i leveren, hvor de gjennomgår intensiv nedbrytning og inaktivering under påvirkning av spesifikke peptidaser. Denne prosessen kan også observeres i andre vev, så vel som i blodet. Metabolitter av protein-peptidhormoner skilles tilsynelatende ut hovedsakelig i form av frie aminosyrer, deres salter og små peptider. De skilles ut primært med urin og galle.

Hormoner har oftest en ganske uttalt tropisme av fysiologisk virkning. For eksempel virker ACTH på cellene i binyrebarken, fettvev, nervevev; gonadotropiner - på cellene i gonadene, hypothalamus og en rekke andre strukturer, dvs. på organer, vev, målceller. Hormoner i hypofysen og hypothalamus har et bredt spekter av fysiologisk virkning på celler av forskjellige typer og på ulike metabolske reaksjoner i de samme cellene. Kroppens strukturer, i henhold til graden av avhengighet av deres funksjoner av virkningen av visse hormoner, er delt inn i hormonavhengige og hormonfølsomme. Hvis førstnevnte er fullstendig betinget av tilstedeværelsen av hormoner i prosessen med full differensiering og funksjon, viser hormonfølsomme celler tydelig sine fenotypiske egenskaper selv uten det tilsvarende hormonet, hvis manifestasjonsgrad moduleres av det i et annet område og bestemmes av tilstedeværelsen av spesielle reseptorer i cellen.

Hormoners interaksjon med de tilsvarende reseptorproteinene reduseres til ikke-kovalent, reversibel binding av hormonelle og reseptormolekyler, noe som resulterer i dannelsen av spesifikke protein-ligandkomplekser som er i stand til å inkludere flere hormonelle effekter i cellen. Hvis reseptorproteinet er fraværende i det, er det resistent mot virkningen av fysiologiske konsentrasjoner av hormonet. Reseptorer er nødvendige perifere representanter for den tilsvarende endokrine funksjonen, og bestemmer den reagerende cellens initiale fysiologiske følsomhet for hormonet, dvs. muligheten og intensiteten for mottak, ledning og implementering av hormonsyntese i cellen.

Effektiviteten av hormonell regulering av cellulær metabolisme bestemmes av både mengden aktivt hormon som kommer inn i målcellen og nivået av reseptorer i den.