Vasodilatorer: nitroglyserin og natriumnitroprussid

Nitrovazodilatatorisk - en gruppe medikamenter som har en vasodilaterende effekt og er forskjellig i hverandre i kjemisk struktur og primærvirksomhetsstedet. De er forenet av virkemekanismen: Ved bruk av alle nitrovazodilatorer i kroppen dannes nitrogenoksid, som bestemmer farmakologisk aktivitet av disse legemidlene. I anestesi-praksis er to legemidler av denne gruppen tradisjonelt brukt: nitroglyserin og natriumnitroprussid. Andre nitrovazodilatorer (isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat, molsidomin) finner søknad i terapeutisk praksis.

Nitroglyserin er en falsk ester av glyserol og salpetersyre. Strengt tatt er begrepet "nitroglyserin" ikke helt riktig, da stoffet ikke er en ekte nitroforbindelse (med grunnstrukturen til C-N02), men nitrat, dvs. Glyceryl trinitrat. Disse preparatene, syntetisert så langt tilbake som 1846 av Sobrero, har blitt utbredt i klinisk praksis for lindring av anginaangrep og har nylig blitt brukt til å korrigere hypertensjon.

Natrium nitroprussid brukes som et middel for kortvarig overvåkning av alvorlige hypertensive reaksjoner siden midten av 1950-tallet, selv om natrium nitroprussid ble syntetisert så langt tilbake som 1850.

Nitroglyserin og natriumnitroprussid: et sted i terapi

Nitroglyserin er mye brukt i praksis bedøvelse under bypassoperasjoner, og i den postoperative perioden for korrigering av hypertensjon, kontrollert hypotensjon, behandling av syndromet av små DM CHD pasienter, korrigering av myokardial iskemi under koronar bypass-transplantasjon.

For korreksjon av høyt blodtrykk under anestesi ved anvendelse av nitroglycerin som en 1% oppløsning under tungen (1-4 dråper, 0,15 0,6 mg) eller på / i infusjon i doser på 1-2 mg / time (17-33 ug / min) eller 1-3 μg / kg / min. Varigheten av tiltak med sublingual opptak er ca 9 minutter, med IV / 11-13 minutter. Bruken av nitroglyserin i en dose på 1-4 dråper under tungen eller i nesen er i utgangspunktet ledsaget av en kortvarig økning i blodtrykket med 17 ± 5 mm Hg. Art. Deretter er det en nedgang i SBP, som i 3. Minutt er 17%; DBP reduseres med 8% og betyr BP - med 16% av grunnlinjen. I dette tilfellet er det en nedgang RO og ISO 29%, venstre ventrikulær arbeid (RLZH) - 36% HPC - 37%, og redusert pulmonalt arterietrykk (PAP). Ved det 9. Minutt gjenopprettes de hemodynamiske parametrene til de opprinnelige verdiene. En mer uttalt hypotensiv effekt har en engangs IV-injeksjon eller infusjon av den i en dose på 2 mg / t (33 μg / min). Reduksjon av SBP er ca 26%, gjennomsnittlig BP - 22% av den opprinnelige verdien. Samtidig med en reduksjon av blodtrykket, er det en signifikant reduksjon i CVP (med ca. 37%), lungekarsulær motstand reduseres med 36% og LVH med 44%. For 11-13 minutter etter slutten av infusjon hemodynamiske parametere skilte seg ikke fra basislinje i motsetning til natriumnitroprussid er ikke observert tendenser til en markert økning i blodtrykket. Intern "flebotomi" med infusjon av nitroglyserin i en dose på 17 μg / min er 437 ± 128 ml. Dette kan forklare den positive effekten av nitroglyserin hos noen pasienter ved behandling av akutt ventrikulær svikt med lungeødem.

Infusjon av små doser av nitroglyserin (2- 5 g / min) samtidig med en dopamin-infusjon (200 mg / min) og fullføringen av den bcc er en forholdsvis effektiv fremgangsmåte for behandling av syndromet med liten DM i CHD-pasienter. Dynamikken til myokardfunksjon bestemmes i stor grad av sin initial tilstand, intensitet av dyskinesi, dvs. Tilstand av kontraktilitet. Hos pasienter med vedvarende myokardium eller uforklarlig dyskinesi, gir administrering av nitroglyserin ikke en signifikant endring i funksjonen. Samtidig med dyskinesi hos pasienter med middels intensitet, og også med markert forstyrrelse av myokardial kontraktil funksjon av nitroglyserin anvendelse kan føre til ytterligere forverring av kontraktilitet og hemodynamikk. Derfor, i tilfelle av mistanke om brudd av myokardial kontraktilitet i kardiogent sjokk som skyldes myokardialt nitroglyserin må brukes med forsiktighet, eller til og med forlate dens anvendelse. Forebyggende bruk av nitroglyserin under operasjonen gir ikke beskyttende anti-iskemisk virkning.

Bruk av nitroglyserin hos pasienter med hypovolemi (i operasjoner på store hovedfartøyer) fører til en betydelig reduksjon i CB. For å opprettholde vollemi er det nødvendig med infusjon av store mengder væske, noe som resulterer i utvikling av alvorlig hypervolemi og tilhørende komplikasjoner i den postoperative perioden mot bakgrunnen av restaurering av venøs tone.

I noen tilfeller (med kryss-klemmingen av torakal aorta, på våkne og ekstubering) anvendelse av nitroglycerin for å redusere blodtrykket er ofte ineffektiv og anestesilegen må ty til andre blodtrykksenkende legemidler (natriumnitroprussid, nimodipin et al.).

Natriumnitroferricyanid er en kraftig og effektiv blodtrykkssenkende medisiner, mye brukt for korrigering av hypertensjon under anestesi og kirurgi, når han våkner og extubation av pasienter samt postoperativt. Natriumnitroprussid kan anvendes også ved behandling av akutt hjertesvikt, spesielt som begynner med tegn på lungeødem, hypertensjon, kongestiv hjertesvikt komplisert. Ekstremt rask start (innen 1 - 1,5 minutter) og kort varighet av tiltak sikrer god kontrollerbarhet av medisiner. Natriumnitroprussid infusjon ved en dose på 6 1 / kg / min ga en rask (i løpet av 1-3 min) redusere blodtrykket med 22 til 24%, OPS - 20-25% av de opprinnelige verdiene (sammenlignet med 12-13% reduksjon , observert ved bruk av NG). Også redusert PAP (30%), myokardial oksygenforbruk (27%), så vel som MOS og RO (til utgangsverdien). PM hurtig normalisere blodtrykket PP, og OPS MOS uten vesentlige endringer i hjertets kontraktilitet indikatorer, dp / dt (maksimal hastighet av trykkstigning i aorta) og Q (forholdet mellom varigheten av utstøtnings perioder (LVET) og predizgnaniya - PEP). Etter opptreden av den maksimale ønskede effekt administrering av natriumnitroprussid stoppe eller redusere doseringen, justering av infusjonshastigheten for å opprettholde blodtrykket ved et ønsket nivå.

Sammenlignet med nitroglyserin natriumnitroprussid er det mer effektivt og foretrukket PM korreksjon for kryss-klemmingen av blodtrykket i brystaorta under operasjonen for aortaaneurisme nedlink-kort. Natriumnitroprussid er ansett som legemidler av valg for stabilisering av blodtrykket hos pasienter med aneurisme i brystaorta. I slike tilfeller, for å dosen av natriumnitroprussid valgt stabilisere den i det SBP av 100-120 mm Hg. Art. Med sikte på å forhindre ytterligere disseksjon av aorta under forberedelse av pasienten til kirurgi. Siden PM fører til en økning i venstre ventrikkel utstrømningshastighet (forkorte LVET) og ofte utvikle takykardi, blir det ofte brukt i forbindelse med beta-blokkere (propranolol / v, fra 0,5 mg, og enda mer pulstrykk på 1 mg hvert 5. Minutt uten er redusert til 60 mm Hg v;.. Esmolol, labetalol) og med kalsiumantagonister (nifedipin, nimodipin).

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

I motsetning til kalsiumantagonister og beta-adrenoblokere, hvor overflaten av cellemembranen er applikasjonsstedet, virker organiske nitrater intracellulært. Virkningsmekanismen for alle nitrovazodilatorer er å øke innholdet i glatte muskelceller av nitrogenoksid. Nitrogenoksyd har en kraftig vasodilaterende effekt (endotelavslappende faktor). Den korte varigheten av virkningen (T1 / 2 er mindre enn 5 sekunder) forårsaker kortvarig virkningstid for nitrovazodilatorer. I cellen aktiverer nitrogenoksyd guanylat-syklase, et enzym som gir cGMP-syntese. Dette enzymet kontrollerer fosforyleringen av et antall proteiner involvert i reguleringen av den frie intracellulære kalsiumfraksjon og sammentrekningen av glatte muskler.

Nitroglycerol motsetning natriumnitroprussid, som er blandet vasodilator, har venodilatatiruyuschee forebyggende tiltak. Denne forskjellen skyldes det faktum at spaltning av nitroglyserin til den aktive komponent, nitrogenoksyd, utføres enzymatisk. Spalting av natriumnitroprussid med dannelsen av nitrogenoksyd skjer spontan I noen deler av den vaskulære bed, spesielt i de distale arterier og arterioler, er en relativt liten mengde enzym som er nødvendig for spaltning av nitroglyserin, slik at virkningen av nitroglyserin på den arteriolære sengen betydelig mindre uttalt sammenlignet med natrium-nitroprussid og vist ved bruk av store doser. Når nitroglycerol konsentrasjon i plasma er omtrent 1-2 ng / ml, fører det venodilatatsiyu, og ved en konsentrasjon på 3 ng / ml - utvidelse av både den venøse og arterielle seng.

De viktigste terapeutiske effektene av nitroglyserin skyldes avslapping av glatte muskler av overveiende blodkar. Det har også en avslappende effekt på glatte muskler i bronkiene, livmor, blære, tarm og gallekanaler.

Nitroglyserin har en utbredt antianginal (anti-kjemisk) virkning, og i store doser er den antihypertensiv.

Det er kjent at hos pasienter med koronar arteriesykdom, enhver økning i myokardial oksygenforbruk (fysisk anstrengelse, emosjonell reaksjon) uunngåelig fører til myokardialt hypoksi, og dermed utvikling av anginaanfall. Forstyrrelse av blodtilførselen til myokardiet fører igjen til en reduksjon i kontraktiliteten. Således, som en regel, er det en økning av venstre ventrikkels sluttdiastoliske trykk (KDDLZH) på grunn av økningen av den gjenværende volum av blod i hulrommet av venstre ventrikkel ved slutten av systolen. Dette volumet øker betydelig ved slutten av diastolen på grunn av innkommende blodinnstrømning. Med en økning i CLD øker trykket på veggen av LV, noe som forstyrrer næringen av hjertemuskelen ved å klemme arteriolene. Og motstanden i kranspulsårene øker gradvis fra epikardiet til endokardiet. Utilstrekkelig blodtilførsel av subendokardiale lag i myokardiet fører til utvikling av metabolisk acidose og redusert kontraktilitet. Baroreseptorer gjennom kroppen forsøker å korrigere posisjonen av den økte tonen i det sympatiske nervesystemet, som fører til utvikling av takykardi og økning kontraktilitet, men bare i de ytre lag av myokard, blodtilførselen som fremdeles er mer eller mindre tilfredsstillende. Dette forårsaker en ujevn reduksjon i hjerteinfarktens endokardiale og epikardiale lag, som ytterligere bryter med dens kontraktilitet. Dermed utvikles en merkelig ond sirkel.

Nitroglyserin forårsaker blodavsetning i store kapasitive fartøy, noe som reduserer venøs retur og forspenning på hjertet. I dette tilfellet er det en mer uttalt reduksjon i CTDL sammenlignet med diastolisk trykk i aorta. Reduksjon KDDLZH reduserer sammentrykning av vev av koronarkarene subendokardialt infarkt sone, som er ledsaget av en reduksjon i myokardial oksygenforbruk og å forbedre blodstrømmen subendokardialt infarkt sone. Det er denne mekanismen som forklarer sin antianginal effekt i utviklingen av angina pectorisangrep.

Nitroglyserin kan øke levering av oksygen til områder av myokardial iskemi på grunn av ekspansjon av den koronare arterier og sikkerheter eliminering av koronar spasme. Undersøkelser på isolerte kransarterier viser at i motsetning til adenosin (en sterk arteriell vasodilator) nitroglyserin i høye doser (8-32 mg / kg) fører til avslapping av glatt muskulatur i de store koronararterier (men ikke koronar arterioler), undertrykke koronar autoregulering, som gjenspeiles av øke koronar blodstrøm og oksygenmetning av hemoglobin i blodet av den koronare sinus. Etter avsluttet infusjon av nitroglyserin i blodet og redusere konsentrasjonen av nitratreduksjon i koronar blodstrøm ble observert under det opprinnelige nivå og normalisering av blodhemoglobin metning koronare sinus. Imidlertid er reduksjonen i intravaskulært volum hos pasienter med normal eller svakt forhøyet KDDLZH, overdreven reduksjon av blodtrykket og CO kan redusere koronar perfusjonstrykk og forverre myokardial iskemi, myokardial blodstrøm mer avhengig av perfusjonstrykket.

Nitroglycerin dilaterer lungekarrene og forårsaker en økning i blodsirkulasjonen i lungene med en reduksjon i Pa02 med 30% av den opprinnelige verdien.

Nitroglycerin dilaterer hjernebruskene og forstyrrer autoregulering av hjerneblodstrømmen. Økt intrakranielt volum kan føre til økning i intrakranielt trykk.

Alle nitrovasodilatorer hemmer ADP og adrenalininducert blodplateaggregasjon og en reduksjon i blodplatefaktor 4.

Natrium nitroprussid har en direkte effekt på glatt muskulatur av karene, og forårsaker utvidelse av arteriene og venene. I motsetning til nitroglyserin har natrium nitroprussid ikke en antianginal effekt. Det reduserer myokardiell oksygenforsyning, kan føre til en reduksjon av myokardial blodstrøm i sonene av myokardisk iskemi hos pasienter med IHD og en økning i ST-segmentet hos pasienter med hjerteinfarkt.

Natriumnitroprussid forårsaker en utvidelse av de cerebrale kar, cerebral blodstrøm auto straffet og intrakraniale trykket øker og trykket i cerebrospinalvæsken, enda mer forstyrrende spinal perfusjon. Som nitroglyserin forårsaker det ekspansjon av lungekar og uttalt intrapulmonal shunting av blod med en reduksjon i Pa02 med 30-40% av den opprinnelige verdien. Derfor er anvendelsen av natrium-nitroprussid, særlig hos pasienter med symptomer på hjertefeil, for å unngå en betydelig reduksjon i PaO2 bør øke prosentandelen av oksygen i inspirert blandingen og anvende positive ende-ekspiratorisk trykk (PEEP) innenfor 5-8 mm vannsøyle.

I noen tilfeller kan inntaket av nitrater være forbundet med utviklingen av toleranse, dvs. Svekkelse, og noen ganger forsvinningen av deres kliniske effekter. Mekanismen for utvikling av toleranse forblir uklar. I stor grad har dette fenomenet klinisk betydning ved vanlig nitratbehandling. I gjennomsnitt er avhengigheten av nitrater jo mer uttalt, jo lenger og kontinuerlig konsentrasjonen av legemidler i blodet opprettholdes. I enkelte pasienter kan avhengighet av nitrater utvikles svært raskt - i flere dager eller til og med timer. For eksempel, ofte med IV-injeksjon av nitrater i intensivavdelinger, vises de første tegn på svekkelse av effekten selv 10-12 timer etter injeksjonsstart.

Tilpasning til nitrater er et mer eller mindre reversibelt fenomen. Hvis avhengigheten har utviklet seg til nitrat, da etter uttak av stoffet, oppnår følsomheten for det vanligvis innen få dager.

Det vises at om en periode i løpet av en dag er fri fra virkningen av nitrat 6-8 timer, er risikoen for å utvikle avhengighet relativt liten. Dette prinsippet er basert på prinsippet om å forhindre utvikling av narkotikaavhengighet - en metode for intermittent bruk.

Farmakokinetikk

Når inntak av nitroglyserin absorberes raskt fra fordøyelseskanalen, blir det meste spaltet allerede ved første passasje gjennom leveren, og bare en liten mengde kommer inn i blodet uendret. Nitroglyserin binder seg ikke til plasmaproteiner. Som andre organiske salpetersyreestere gjennomgår nitroglyserin nitrogenering under virkningen av glutationnitratreduktase, hovedsakelig i leveren og erytrocytter. De resulterende dinitrites og mononitrite i form av glukuronider utskilles delvis fra kroppen av nyrene eller deitrogeneres videre for å danne glyserol. Dinitrites har en mye svakere vasodilaterende virkning enn nitroglyserin. T1 / 2 NG er bare noen få minutter (2 minutter etter IV-introduksjon og 4,4 minutter ved oral administrasjon).

Natrium nitroprussid er en ustabil forbindelse som, for å oppnå en klinisk effekt, må administreres ved metoden med konstant IV-infusjon. Molekylen av natriumnitroprussid spaltes spontant i 5 cyanidioner (CN-) og den aktive nitroso-gruppen (N = O). Cyanidioner innfører tre typer reaksjoner: de binder seg til methemoglobin med dannelsen av cyanomhemoglobin; under påvirkning av rhodanase i leveren og nyrene binder de til tiosulfat med dannelsen av tiocyanat; inngår en forbindelse med cytokromoksydase, forhindrer vevsoksidasjon. Thiocyanat utskilles langsomt av nyrene. Hos pasienter med normal nyrefunksjon er T1 / 2 3 dager hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon - betydelig mer.

Kontra

Legemidlene i denne gruppen skal ikke brukes til pasienter med anemi og alvorlig hypovolemi på grunn av muligheten for å utvikle hypotensjon og forverrende myokardisk iskemi.

Innføringen av NIP er kontraindisert hos pasienter med forhøyet intrakranielt trykk, optisk atrofi. Det skal brukes med forsiktighet hos eldre pasienter, så vel som de som lider av hypothyroidisme, nedsatt nyrefunksjon. Det anbefales ikke å administrere medisiner til barn og gravide.

Toleranse og bivirkninger

Med langvarig bruk av en felles bivirkning er nitroglyserin forekomsten av hodepine (på grunn av utvidelse av cerebral fartøy og strekking av følsomme vev som omgir meningeal arteriene). I anestesi er dette ikke signifikant, siden medikamenter blir brukt hos pasienter under anestesi.

Bivirkninger som oppstår ved kortvarig administrasjon av nitroglyserin og NNT, skyldes hovedsakelig overdreven vasodilasjon, noe som fører til hypotensjon. I tilfelle av overdose eller overfølsomhet overfor disse legemidlene, samt hypovolemi, bør pasienten ta en horisontal stilling etter å ha tatt nitrater, med det opphøyde benet av sengen for å sikre en venøs retur av blod til hjertet.

Hypotensjon forårsaket av natriumnitroprussid er noen ganger ledsaget av kompenserende takykardi (en økning i hjertefrekvensen er ca 20%) og en økning i reninaktivitet

Plasma. Disse effektene observeres oftere under forhold med samtidig hypovolemi. Nitroprussidnatrium forårsaker utviklingen av syndromet til å stjele koronar blodstrøm.

Som nitroglyserin og natriumnitroprussid i drift på thoracoabdominal aorta kan forårsake utvikling stjele syndrom, ryggmargsskader, ryggmargs senke perfusjonstrykk under fastklemmingen av aorta og dens fremme iskemi, øke hyppigheten av nevrologiske lidelser. Derfor er disse legemidlene ikke brukt til å korrigere BP under slike operasjoner. Preferanse gis til innåndings midler (isofluran, halotan) i kombinasjon med kalsiumantagonister (nifedipin, nimodipin).

En økning i nivået av renin og katekolaminer i plasma med natrium nitroprussid er årsaken til en markert økning i blodtrykket etter at infusjonen er avsluttet. Kombinert bruk av korttidsvirkende beta-blokkere som esmolol, tillater å korrigere en u-takykardi når den brukes for å redusere dosen og redusere risikoen for utvikling av høyt blodtrykk etter avsluttet infusjon av natrium-nitroprussid.

Signifikant mindre hyppige bivirkninger skyldes opphopning i blodet av metabolske produkter av natriumnitroprussid: cyanider og tiocyanater. Til dette kan det føre til langtidsinfusjon av legemidler (mer enn 24 timer), bruk i store doser eller hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Forgiftningsstaten manifesteres ved utvikling av metabolisk acidose, arytmier og økt oksygen i venøst blod (som følge av manglende evne til å absorbere oksygen). Det tidlige tegn på forgiftning er takykylax (behovet for stadig å øke dosen av legemidler for å oppnå den nødvendige antihypertensive effekten).

Behandling av cyanidforgiftning, er å utføre mekanisk ventilasjon med rent oksygen, på / i en natriumtiosulfat-løsning (150 mg / kg i 15 minutter), den oksyderende hemoglobin til methemoglobin. Thiosulfatnatrium og metemoglobin, aktivt bindende cyanid, reduserer mengden i blodet, som er tilgjengelig for interaksjon med cytokromoksidase. I tilfeller av cyanidforgiftning benyttes også oksykobalamin, som reagerer med fri cyanid for å danne cyanokobalamin (vitamin B12). Oksikobalamin (0,1 g i 100 ml 5% glukoseoppløsning) innføres i / i og deretter i / langsom administrert natriumtiosulfat-oppløsning (12,5 g i 50 ml 5% glukoseoppløsning).

For å behandle methemoglobinemia, utvikling med store doser nitrovasodilatorer, ved anvendelse av 1% oppløsning av metylenblått (2,1 mg / kg i 5 min), noe som reduserer methemoglobin til hemoglobin.

Interaksjon

Dypere nivå av anestesi, før bruk av neuroleptika, antihypertensiva andre, antiad renergicheskih-PM, Ca2 + blokkere, benzodiazepiner i betydelig grad kan forsterke den hypotensive og vasodilaterende virkninger av nitroglycerol og natrium-nitroprussid.

Natrium nitroprussid virker ikke direkte sammen med muskelavslappende stoffer, men en reduksjon i muskelblodstrømmen i arteriell hypotensjon forårsaket av det indirekte forsinker utviklingen av SML og øker varigheten. Fosfodiesteraseinhibitorens eufillin fremmer en økning i cGMP-konsentrasjon, og derved potenserer den hypotensive effekten av natrium nitroprussid.

Forsiktighetsregler

Bruk av nitroglyserin medfører en reduksjon i RaO2 i gjennomsnitt med 17% av den opprinnelige verdien. Derfor oksigenirujushchej pasienter med svekket lungefunksjon, symptomer på hjertefeil, for å hindre en vesentlig reduksjon i Ra02 bør øke prosentandelen av oksygen i inspirert blandingen og anvende PEEP innenfor 5-8 mm vannsøyle. Forholdsregler bør foreskrives nitroglycerin for pasienter med mistanke om brudd av den kontraktile funksjon av myokard, hos pasienter med lavt blodtrykk, myokardialt infarkt, i en tilstand av kardiogent sjokk, hypervolemi, etc.

Infusjon av legemidler bør utføres under direkte (invasiv) kontroll av blodtrykk på grunn av muligheten for kraftig blodtrykksfall. I tilfelle av en kraftig nedgang i blodtrykket i en anestesiolog ved hånden skal være vazopressorisk.

[1], [2]