Vasodilatorer: nitroglyserin og natriumnitroprussid

Nitrovasodilatorer er en gruppe legemidler som har en vasodilatorisk effekt og som skiller seg fra hverandre i kjemisk struktur og primært virkningssted. De er forent av virkningsmekanismen: ved bruk av alle nitrovasodilatorer dannes nitrogenoksid i kroppen, som bestemmer den farmakologiske aktiviteten til disse legemidlene. I anestesiologi brukes tradisjonelt to legemidler fra denne gruppen: nitroglyserin og natriumnitroprussid. Andre nitrovasodilatorer (isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat, molsidomin) brukes i terapeutisk praksis.

Nitroglyserin er en falsk ester av glyserol og salpetersyre. Strengt tatt er begrepet «nitroglyserin» ikke helt korrekt, siden stoffet ikke er en ekte nitroforbindelse (med grunnstrukturen C-N02), men et nitrat, dvs. glyseryltrinitrat. Dette legemidlet, syntetisert i 1846 av Sobrero, har blitt utbredt i klinisk praksis for lindring av anginaanfall, og det er først relativt nylig at det har blitt brukt til å korrigere hypertensjon.

Natriumnitroprussid har blitt brukt som et korttidskontrollmiddel for alvorlige hypertensive reaksjoner siden midten av 1950-tallet, selv om natriumnitroprussid ble syntetisert så tidlig som i 1850.

Nitroglyserin og natriumnitroprussid: plass i terapi

Nitroglyserin er mye brukt i anestesiologipraksis under CABG-operasjoner og i den postoperative perioden for å korrigere hypertensjon, kontrollert hypotensjon, i behandling av lavt hjerteminuttvolumsyndrom hos pasienter med koronar hjertesykdom, og for å korrigere myokardiskemi under CABG.

For å korrigere forhøyet blodtrykk under anestesi brukes nitroglyserin som en 1 % løsning under tungen (1–4 dråper, 0,15–0,6 mg) eller intravenøs infusjon i doser på 1–2 mg/t (17–33 mcg/min) eller 1–3 mcg/kg/min. Virkningsvarigheten ved sublingual administrering er omtrent 9 minutter, ved intravenøs administrering – 11–13 minutter. Bruk av nitroglyserin i en dose på 1–4 dråper under tungen eller i nesen ledsages initialt av en kortvarig økning i blodtrykket på 17 ± 5 mm Hg. Deretter observeres en reduksjon i systolisk blodtrykk, som i det 3. minutt er 17 %; diastolisk blodtrykk synker med 8 % og gjennomsnittlig blodtrykk – med 16 % av startverdien. I dette tilfellet er det en reduksjon i SV og MEF med 29 %, venstre ventrikkelarbeid (LVW) - med 36 %, CVP - med 37 %, og en reduksjon i pulmonalarterietrykk (PAP). Innen det 9. minutt er hemodynamiske parametere gjenopprettet til baselineverdiene. En mer uttalt hypotensiv effekt gis ved en enkelt intravenøs administrering eller infusjon av det i en dose på 2 mg/t (33 mcg/min). Reduksjonen i SBP er omtrent 26 %, gjennomsnittlig BP - 22 % av startverdien. Samtidig med reduksjonen i BP er det en betydelig reduksjon i CVP (omtrent 37 %), pulmonal vaskulær motstand synker med 36 %, LVW - med 44 %. Innen det 11.-13. minutt etter infusjonens slutt er de hemodynamiske parameterne ikke forskjellige fra de opprinnelige, og i motsetning til natriumnitroprussid er det ingen tendens til en markant økning i BP. Intern «flebotomi» med nitroglyserininfusjon i en dose på 17 mcg/min er 437 ± 128 ml. Dette kan forklare den positive effekten av nitroglyserin hos noen pasienter i behandlingen av akutt venstre ventrikkelsvikt med lungeødem.

Infusjon av små doser nitroglyserin (2–5 mcg/min) med samtidig infusjon av dopamin (200 mcg/min) og påfylling av sirkulerende blodvolum er en ganske effektiv metode for behandling av lavt hjerteminuttvolumsyndrom hos pasienter med koronar arteriesykdom. Dynamikken i myokardfunksjonen bestemmes i stor grad av dens initiale tilstand, intensiteten av dyskinesi, dvs. kontraktilitetstilstanden. Hos pasienter med intakt myokard eller mild dyskinesi fører ikke administrering av nitroglyserin til en signifikant endring i dens funksjon. Samtidig kan bruk av nitroglyserin hos pasienter med moderat dyskinesi, samt med alvorlig svekket myokardkontraktilitet, føre til enda større forverring av kontraktilitet og hemodynamiske parametere. Derfor, hvis det er mistanke om myokardkontraktilitet, ved kardiogent sjokk på grunn av infarkt, bør nitroglyserin brukes med forsiktighet eller helt oppgis. Profylaktisk bruk av nitroglyserin under kirurgi gir ikke en beskyttende anti-iskemisk effekt.

Bruk av nitroglyserin hos pasienter med hypovolemi (under operasjoner på store hovedkar) fører til en betydelig reduksjon i SV. For å opprettholde volemi er infusjon av store mengder væske nødvendig, noe som resulterer i at det i den postoperative perioden, mot bakgrunn av gjenoppretting av venøs tonus, er mulig utvikling av alvorlig hypervolemi og tilhørende komplikasjoner.

I en rekke situasjoner (når thorakalaorta er avklemt, under oppvåkning og ekstubasjon) er bruk av nitroglyserin for å redusere blodtrykket ofte ineffektivt, og anestesilegen må ty til andre blodtrykkssenkende legemidler (natriumnitroprussid, nimodipin, etc.).

Natriumnitroprussid er et potent og effektivt hypotensivt legemiddel, mye brukt for å korrigere hypertensjon under anestesi og kirurgi, under oppvåkning og ekstubasjon av pasienter, og i den postoperative perioden. Natriumnitroprussid kan også brukes til å behandle akutt hjertesvikt, spesielt ved tegn på begynnende lungeødem, hypertensjon komplisert av akutt hjertesvikt. Ekstremt rask innsettende effekt (innen 1-1,5 min) og kort virkningsvarighet gir god kontrollerbarhet av legemidlet. Infusjon av natriumnitroprussid i en dose på 1-6 mcg/kg/min forårsaker en rask (innen 1-3 min) reduksjon i blodtrykk med 22-24 %, TPR - med 20-25 % av startverdiene (sammenlignet med en reduksjon på 12-13 % observert ved bruk av NG). I tillegg reduseres PAP (med 30 %), myokardielt oksygenforbruk (med 27 %), samt MEF og SV (til startverdien). Legemidlet normaliserer raskt blodtrykk, svingninger, mef og høyre ventrikkel (RV) uten signifikante endringer i myokardial kontraktilitetsindekser, dp/dt (maksimal trykkøkningshastighet i aorta) og Q (forholdet mellom varigheten av ejeksjonsperiodene (LVET) og pre-ejeksjonsperiodene - PEP). Etter at den maksimale nødvendige effekten har inntruffet, stoppes administreringen av natriumnitroprussid eller doseringen reduseres, og infusjonshastigheten justeres for å opprettholde blodtrykket på ønsket nivå.

Sammenlignet med nitroglyserin er natriumnitroprussid mer effektivt og det foretrukne legemidlet for blodtrykkskorreksjon under avklemming av thorakal aorta under operasjoner for nedadgående aortaaneurismer. Natriumnitroprussid anses som det foretrukne legemidlet for blodtrykksstabilisering hos pasienter med dissekerende thorakal aortaaneurisme. I disse tilfellene justeres dosen av natriumnitroprussid for å stabilisere systolisk blodtrykk ved 100–120 mm Hg for å forhindre ytterligere aortadisseksjon under pasientens forberedelse til operasjonen. Siden legemidlet forårsaker en økning i LV-ejeksjonshastigheten (forkorting av LVET) og ofte utvikling av takykardi, brukes det ofte i kombinasjon med betablokkere (propranolol intravenøst, startende med 0,5 mg og deretter 1 mg hvert 5. minutt til pulstrykket synker til 60 mm Hg; esmolol, labetalol), samt med kalsiumantagonister (nifedipin, nimodipin).

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

I motsetning til kalsiumantagonister og betablokkere, hvis applikasjonssted er overflaten av cellemembranen, virker organiske nitrater intracellulært. Virkningsmekanismen til alle nitrovasodilatatorer er å øke innholdet av nitrogenoksid i vaskulære glatte muskelceller. Nitrogenoksid har en kraftig vasodilaterende effekt (endotelial avslappende faktor). Den korte virkningsvarigheten (T1/2 er mindre enn 5 sekunder) bestemmer den kortsiktige virkningen av nitrovasodilatatorer. I cellen aktiverer nitrogenoksid guanylatcyklase, et enzym som sikrer syntesen av cGMP. Dette enzymet kontrollerer fosforyleringen av en rekke proteiner involvert i reguleringen av andelen fritt intracellulært kalsium og glatt muskelkontraksjon.

Nitroglyserin, i motsetning til natriumnitroprussid, som er en blandet vasodilator, har en overveiende venodilatatorisk effekt. Denne forskjellen skyldes at nitroglyserin brytes ned for å danne den aktive komponenten, nitrogenoksid, ved enzymatiske metoder. Nedbrytningen av natriumnitroprussid for å danne nitrogenoksid skjer spontant. I noen deler av karsystemet, spesielt i de distale arteriene og arteriolene, er det en relativt liten mengde av enzymet som kreves for å bryte ned nitroglyserin, så effekten av nitroglyserin på arteriolsystemet er betydelig mindre uttalt enn for natriumnitroprussid og forekommer ved bruk av store doser. Ved en plasmakonsentrasjon av nitroglyserin på omtrent 1–2 ng/ml forårsaker det venodilatasjon, og ved en konsentrasjon over 3 ng/ml forårsaker det utvidelse av både det venøse og arterielle systemet.

De viktigste terapeutiske effektene av nitroglyserin skyldes avslapning av glatte muskler, hovedsakelig blodårer. Det har også en avslappende effekt på glatte muskler i bronkiene, livmoren, blæren, tarmene og gallegangene.

Nitroglyserin har en uttalt antianginal (anti-iskemisk) effekt, og i store doser en antihypertensiv effekt.

Det er kjent at hos pasienter med koronar arteriesykdom fører enhver økning i myokardiets oksygenforbruk (fysisk anstrengelse, emosjonell reaksjon) uunngåelig til myokardhypoksi og dermed utvikling av et angina pectoris-anfall. Nedsatt blodtilførsel til myokardiet fører igjen til en reduksjon i kontraktiliteten. I dette tilfellet observeres som regel en økning i venstre ventrikkels endediastoliske trykk (LVEDP) på grunn av en økning i det gjenværende blodvolumet i LV-hulrommet ved slutten av systolen. Dette volumet øker betydelig ved slutten av diastolen på grunn av blodtilstrømningen. Med en økning i LVEDP øker trykket på LV-veggen, noe som ytterligere forstyrrer ernæringen til hjertemuskelen på grunn av kompresjon av arteriolene. Dessuten øker motstanden i koronararteriene gradvis fra epikardiet til endokardiet. Utilstrekkelig blodtilførsel til de subendokardielle lagene i myokardiet fører til utvikling av metabolsk acidose og en reduksjon i kontraktilitet. Gjennom baroreseptorene prøver kroppen å korrigere situasjonen ved å øke tonusen i det sympatiske nervesystemet, noe som fører til utvikling av takykardi og økt kontraktilitet, men bare i de ytre lagene av myokardiet, hvor blodtilførselen forblir mer eller mindre tilstrekkelig. Dette forårsaker ujevn sammentrekning av de endokardiale og epikardiale lagene i myokardiet, noe som ytterligere forstyrrer kontraktiliteten. Dermed utvikler det seg en slags ond sirkel.

Nitroglyserin forårsaker blodavleiring i store kapasitanskar, noe som reduserer venøs retur og forbelastning på hjertet. I dette tilfellet oppstår en mer uttalt reduksjon i LVEDP sammenlignet med diastolisk trykk i aorta. En reduksjon i LVEDP fører til en reduksjon i kompresjonen av koronarkarene i myokardets subendokardiale sone av vev, noe som er ledsaget av en reduksjon i oksygenforbruket til myokardiet og en forbedring av blodstrømmen til myokardets subendokardiale sone. Denne mekanismen forklarer dens antianginøse effekt under utviklingen av et angina pectorisanfall.

Nitroglyserin kan øke oksygentilførselen til soner med myokardisk iskemi ved å utvide koronararterier og kollateraler og eliminere koronararteriespasmer. Studier av isolerte koronararterier viser at nitroglyserin i høye doser (8–32 mcg/kg), i motsetning til adenosin (en potent arteriell vasodilatator), forårsaker avslapning av glatt muskulatur i store koronararterier (men ikke koronararterioler), og undertrykker koronar autoregulering, noe som fremgår av en økning i koronar blodstrøm og oksygenmetning av hemoglobin i blodet i sinus koronar. Etter opphør av nitroglyserininfusjon og en reduksjon i nitratkonsentrasjonen i blodet observeres en reduksjon i koronar blodstrøm under startnivået og normalisering av hemoglobinmetning i blodet i sinus koronar. Imidlertid kan en reduksjon i intravaskulært volum hos pasienter med normal eller litt økt LVEDP, overdreven reduksjon i blodtrykk og CO føre til en reduksjon i koronarperfusjonstrykk og forverring av myokardisk iskemi, siden myokardiell blodstrøm er mer avhengig av perfusjonstrykk.

Nitroglyserin utvider lungekarene og forårsaker en økning i blodomløpet i lungene med en reduksjon i Pa02 på 30 % av startverdien.

Nitroglyserin utvider hjernekarene og forstyrrer autoreguleringen av cerebral blodstrøm. Økt intrakranielt volum kan forårsake økt intrakranielt trykk.

Alle nitrovasodilatatorer hemmer ADP og adrenalinindusert blodplateaggregering og reduserer nivåene av blodplatefaktor 4.

Natriumnitroprussid har en direkte effekt på den glatte muskulaturen i blodårene, noe som forårsaker utvidelse av arterier og vener. I motsetning til nitroglyserin har ikke natriumnitroprussid en antianginal effekt. Det reduserer oksygentilførselen til myokardiet, kan forårsake en reduksjon i myokardblodstrømmen i områder med myokardiskemi hos pasienter med koronar hjertesykdom og en økning i ST-segmentet hos pasienter med hjerteinfarkt.

Natriumnitroprussid forårsaker cerebral vasodilatasjon, forstyrrer autoreguleringen av cerebral blodstrøm og øker intrakranielt trykk og trykk i cerebrospinalvæsken, noe som ytterligere forstyrrer ryggmargsperfusjonen. I likhet med nitroglyserin forårsaker det pulmonal vasodilatasjon og uttalt intrapulmonal shunting av blod med en reduksjon i PaO2 på 30–40 % av startverdien. Derfor, når man bruker natriumnitroprussid, spesielt hos pasienter med hjertesvikt, bør prosentandelen oksygen i den inhalerte blandingen økes og positivt endeekspiratorisk trykk (PEEP) påføres innenfor 5–8 mm H2O.

I noen tilfeller kan inntak av nitrater være assosiert med utvikling av toleranse, dvs. svekkelse og noen ganger forsvinning av deres kliniske effekt. Mekanismen for toleranseutvikling er fortsatt uklar. Dette fenomenet har større klinisk betydning ved regelmessig nitratbehandling. I gjennomsnitt, jo mer langvarig og konstant legemiddelkonsentrasjonen i blodet er, desto mer uttalt er avhengigheten av nitrater. Hos noen pasienter kan avhengighet av nitrater utvikle seg veldig raskt - i løpet av få dager eller til og med timer. For eksempel, ofte ved intravenøs administrering av nitrater på intensivavdelinger, vises de første tegnene på svekkelse av effekten allerede 10–12 timer etter at administreringen startet.

Avhengighet av nitrater er et mer eller mindre reversibelt fenomen. Hvis det har utviklet seg en avhengighet av et nitrat, gjenopprettes følsomheten for det vanligvis innen få dager etter at legemidlet er avsluttet.

Det har blitt vist at hvis perioden uten nitratpåvirkning i løpet av dagen er 6–8 timer, er risikoen for å utvikle avhengighet relativt liten. Prinsippet for å forhindre utvikling av avhengighet av nitrater er basert på dette mønsteret – metoden for periodisk bruk.

Farmakokinetikk

Ved oral inntak absorberes nitroglyserin raskt fra mage-tarmkanalen. Mesteparten brytes ned allerede under den første passasjen gjennom leveren, og bare en svært liten mengde kommer inn i blodomløpet uendret. Nitroglyserin binder seg ikke til plasmaproteiner. I likhet med andre organiske estere av salpetersyre nitrogeneres nitroglyserin av glutationnitratreduktase, hovedsakelig i leveren og erytrocyttene. De resulterende dinitrittene og mononitrittene i form av glukuronider skilles delvis ut fra kroppen via nyrene eller gjennomgår ytterligere denitrogenering for å danne glyserol. Dinitrittene har en betydelig svakere vasodilaterende effekt enn nitroglyserin. T1/2 for nitroglyserin er bare noen få minutter (2 min etter intravenøs administrering og 4,4 min etter oral administrering).

Natriumnitroprussid er en ustabil forbindelse som må administreres ved kontinuerlig intravenøs infusjon for å oppnå en klinisk effekt. Natriumnitroprussidmolekylet dekomponerer spontant til 5 cyanidioner (CN-) og en aktiv nitrosogruppe (N = O). Cyanidioner gjennomgår tre typer reaksjoner: de binder seg til methemoglobin for å danne cyanmethemoglobin; under påvirkning av rhodanase i lever og nyrer binder de seg til tiosulfat for å danne tiocyanat; ved å kombinere med cytokromoksidase forhindrer de vevsoksidasjon. Tiocyanat skilles sakte ut av nyrene. Hos pasienter med normal nyrefunksjon er T1/2 3 dager, hos pasienter med nyresvikt - betydelig lenger.

Kontraindikasjoner

Legemidler i denne gruppen bør ikke brukes hos pasienter med anemi og alvorlig hypovolemi på grunn av muligheten for å utvikle hypotensjon og forverring av myokardiskemi.

Administrasjon av NNP er kontraindisert hos pasienter med økt intrakranielt trykk og atrofi av synsnerven. Det bør brukes med forsiktighet hos eldre pasienter, samt de som lider av hypotyreose og nedsatt nyrefunksjon. Administrasjon av legemidlet anbefales ikke til barn og gravide.

Toleranse og bivirkninger

Ved langvarig bruk er en vanlig bivirkning av nitroglyserin forekomst av hodepine (på grunn av utvidelse av hjernekar og strekking av sensitivt vev rundt meningealarteriene). I anestesiologisk praksis er dette ikke av vesentlig betydning, siden legemidlet brukes til pasienter under anestesi.

Bivirkninger som oppstår ved kortvarig administrering av nitroglyserin og NPI skyldes hovedsakelig overdreven vasodilatasjon, noe som fører til hypotensjon. Ved overdosering eller overfølsomhet for disse legemidlene, samt ved hypovolemi, bør pasienten etter inntak av nitrater innta en horisontal stilling med fotenden av sengen hevet for å sikre venøs tilbakestrømning av blod til hjertet.

Hypotensjon forårsaket av natriumnitroprussid er noen ganger ledsaget av kompenserende takykardi (økning i hjertefrekvens er omtrent 20 %) og økt reninaktivitet.

Plasma. Disse effektene observeres oftere ved samtidig hypovolemi. Natriumnitroprussid forårsaker utvikling av koronar tyverisyndrom.

Både nitroglyserin og natriumnitroprussid under operasjoner på thoraxabdominalaorta kan forårsake utvikling av ryggmargsstealsyndrom, noe som reduserer perfusjonstrykket i ryggmargen til under nivået av aortakompresjon og bidrar til iskemi, noe som øker forekomsten av nevrologiske lidelser. Derfor brukes ikke disse legemidlene til å korrigere blodtrykket under slike operasjoner. Inhalasjonsanestetika (isofluran, fluorotan) foretrekkes i kombinasjon med kalsiumantagonister (nifedipin, nimodipin).

Økte plasmanivåer av renin og katekolamin med natriumnitroprussid er årsaken til en markant økning i blodtrykket etter seponering av infusjonen. Kombinert bruk av korttidsvirkende betablokkere, som esmolol, muliggjør korrigering av takykardi som utvikles ved bruk, reduksjon av dosen og en reduksjon i risikoen for hypertensjon etter seponering av natriumnitroprussid-infusjon.

Mye sjeldnere er bivirkninger forårsaket av akkumulering av metabolske produkter fra natriumnitroprussid i blodet: cyanider og tiocyanater. Dette kan være forårsaket av langvarig infusjon av legemidlet (over 24 timer), bruk av det i store doser eller hos pasienter med nyresvikt. Forgiftningstilstanden manifesterer seg ved utvikling av metabolsk acidose, arytmi og økt oksygeninnhold i venøst blod (som et resultat av vevets manglende evne til å absorbere oksygen). Et tidlig tegn på forgiftning er takyfylaksi (behovet for å stadig øke dosen av legemidlet for å oppnå ønsket hypotensive effekt).

Behandling av cyanidforgiftning innebærer mekanisk ventilasjon med rent oksygen og intravenøs administrering av natriumtiosulfat (150 mg/kg over 15 minutter), som oksiderer hemoglobin til methemoglobin. Natriumtiosulfat og methemoglobin binder aktivt cyanid, noe som reduserer mengden i blodet som er tilgjengelig for interaksjon med cytokromoksidase. Ved cyanidforgiftning brukes også oksykobalamin, som reagerer med fritt cyanid for å danne cyanokobalamin (vitamin B12). Oksykobalamin (0,1 g i 100 ml 5 % glukoseløsning) administreres intravenøst, deretter administreres natriumtiosulfatløsning (12,5 g i 50 ml 5 % glukoseløsning) sakte intravenøst.

For å behandle methemoglobinemi som utvikles ved administrering av store doser nitrovasodilatorer, brukes en 1 % løsning av metylenblått (1–2 mg/kg i 5 minutter), som gjenoppretter methemoglobin til hemoglobin.

Samspill

Dyp anestesi, innledende bruk av nevroleptika, andre antihypertensive midler, antiadrenerge legemidler, Ca2+-blokkere, benzodiazepiner kan forsterke den hypotensive og vasodilaterende effekten av nitroglyserin og natriumnitroprussid betydelig.

Natriumnitroprussid interagerer ikke direkte med muskelavslappende midler, men reduksjonen i muskelblodstrømmen under arteriell hypotensjon forårsaket av det bremser indirekte utviklingen av NMB og øker varigheten. Fosfodiesterasehemmeren eufyllin fremmer en økning i konsentrasjonen av cGMP, og forsterker dermed den hypotensive effekten av natriumnitroprussid.

Forsiktighetsregler

Bruk av nitroglyserin forårsaker en reduksjon i PaO2 med gjennomsnittlig 17 % av startverdien. Derfor er det nødvendig å øke prosentandelen oksygen i den inhalerte blandingen og bruke PEEP innenfor 5–8 mm H2O for å forhindre en betydelig reduksjon i PaO2 hos pasienter med nedsatt oksygeneringsfunksjon i lungene og hjertesvikt. Nitroglyserin bør foreskrives med forsiktighet til pasienter med mistanke om hjertekontraktilitetsforstyrrelse, pasienter med lavt blodtrykk, hjerteinfarkt, personer med kardiogent sjokk, hypovolemi, etc.

Infusjon av legemidlet bør utføres under direkte (invasiv) kontroll av blodtrykket på grunn av muligheten for et kraftig blodtrykksfall. Ved et kraftig blodtrykksfall bør anestesilegen ha vasopressorer for hånden.

[ 1 ], [ 2 ]