Syntese, utskillelse og metabolisme av skjoldbruskkjertelhormoner

Forløperen til T4 _og T3 _er aminosyren L-tyrosin. Tilsetning av jod til fenolringen i tyrosin gir dannelse av mono- eller dijodtyrosiner. Hvis en andre fenolring tilsettes tyrosin via en eterbinding, dannes tyronin. Ett eller to jodatomer kan festes til hver av de to eller begge fenolringene i tyronin i metaposisjonen i forhold til aminosyreresten. T4 er 3,5,3',5'-tetrajodtyronin, og T3 _er 3,5,3'-trijodtyronin, dvs. den inneholder ett jodatom mindre i den "ytre" ringen (uten en aminosyregruppering). Når et jodatom fjernes fra den "indre" ringen, omdannes T4 til 3,3',5'-trijodtyronin eller til revers _T3( pT3 ₎. Dijodtyronin kan eksistere i tre former (3',5'-T2 _, 3,5-T2 _eller 3,3'-T2 ₎. Når aminogruppen splittes fra T4 _eller T3 _, dannes henholdsvis tetrajod- og trijodtyreeddiksyre. Den betydelige fleksibiliteten i den romlige strukturen til skjoldbruskkjertelhormonmolekylet, bestemt av rotasjonen av begge tyroninringene i forhold til alanindelen, spiller en betydelig rolle i samspillet mellom disse hormonene og bindende proteiner i blodplasma og cellulære reseptorer.

Den viktigste naturlige kilden til jod er sjømat. Minimumsbehovet for jod (i form av jodid) for mennesker er omtrent 80 mcg daglig, men i noen områder der jodert salt brukes forebyggende, kan jodidforbruket nå 500 mcg/dag. Jodidinnholdet bestemmes ikke bare av mengden som kommer fra mage-tarmkanalen, men også av "lekkasje" fra skjoldbruskkjertelen (normalt omtrent 100 mcg/dag), samt perifer dejodering av jodtyroniner.

Skjoldbruskkjertelen har evnen til å konsentrere jodid fra blodplasma. Andre vev, som mageslimhinnen og spyttkjertlene, har en lignende evne. Prosessen med jodidoverføring til follikulærepitelet er energiavhengig, mettbar og utføres i forbindelse med revers transport av natrium via membrannatrium-kalium-adenosintrifosfatase (ATPase). Jodidtransportsystemet er ikke strengt spesifikt og forårsaker tilførsel av en rekke andre anioner (perklorat, perteknetat og tiocyanat) inn i cellen, som er konkurrerende hemmere av prosessen med jodakkumulering i skjoldbruskkjertelen.

Som allerede nevnt, i tillegg til jod, er tyronin en komponent av skjoldbruskkjertelhormoner, som dannes i dypet av proteinmolekylet - tyroglobulin. Syntesen skjer i thyrocytter. Tyroglobulin står for 75 % av det totale proteinet som finnes og 50 % av proteinet som syntetiseres til enhver tid i skjoldbruskkjertelen.

Jodid som kommer inn i cellen oksideres og bindes kovalent til tyrosinrester i tyroglobulinmolekylet. Både oksidasjon og jodering av tyrosylrester katalyseres av peroksidase som er tilstede i cellen. Selv om den aktive formen av jod som joderer proteinet ikke er nøyaktig kjent, må hydrogenperoksid dannes før slik jodering (dvs. prosessen med jodorganisering) skjer. Sannsynligvis produseres det av NADH-cytokrom B eller NADP-H-cytokrom C-reduktase. Både tyrosyl- og monojodtyrosylrester i tyroglobulinmolekylet gjennomgår jodering. Denne prosessen påvirkes av naturen til tilstøtende aminosyrer, samt den tertiære konformasjonen til tyroglobulin. Peroksidase er et membranbundet enzymkompleks hvis prostetiske gruppe dannes av hem. Hematingruppen er absolutt nødvendig for at enzymet skal utvise aktivitet.

Jodering av aminosyrer går forut for kondensering, dvs. dannelsen av tyroninstrukturer. Sistnevnte reaksjon krever tilstedeværelse av oksygen og kan skje gjennom mellomliggende dannelse av en aktiv metabolitt av jodtyrosin, slik som pyrodruesyre, som deretter fester seg til jodtyrosylresten i tyroglobulin. Uavhengig av den nøyaktige kondenseringsmekanismen, katalyseres denne reaksjonen også av tyreoideaperoksidase.

Molekylvekten til modent tyroglobulin er 660 000 dalton (sedimentasjonskoeffisient - 19). Det har tilsynelatende en unik tertiærstruktur som letter kondensasjonen av jodtyrosylrester. Tyrosininnholdet i dette proteinet skiller seg faktisk lite fra andre proteiner, og jodering av tyrosylrester kan forekomme i hvilket som helst av dem. Kondensasjonsreaksjonen utføres imidlertid med tilstrekkelig høy effektivitet, sannsynligvis bare i tyroglobulin.

Innholdet av jodaminosyrer i naturlig tyreoglobulin avhenger av tilgjengeligheten av jod. Normalt inneholder tyreoglobulin 0,5 % jod i form av 6-monojodotyrosin (MIT), 4-dijodtyrosin (DIT), 2-T4 _og 0,2-T3-rester per proteinmolekyl. Omvendt T3 _og dijodtyroniner er tilstede i svært små mengder. Under jodmangel forstyrres imidlertid disse forholdene: MIT/DIT- og T3 _/ T4 forholdene øker, noe som anses som en aktiv tilpasning av hormonogenesen i skjoldbruskkjertelen til jodmangel, siden T3 _har større metabolsk aktivitet sammenlignet med _T4.

Hele prosessen med tyreoglobulinsyntese i follikulærcellen i skjoldbruskkjertelen går i én retning: fra basalmembranen til den apikale membranen og deretter inn i kolloidrommet. Dannelsen av frie skjoldbruskkjertelhormoner og deres inntreden i blodet forutsetter eksistensen av en omvendt prosess. Sistnevnte består av en rekke stadier. I utgangspunktet fanges tyreoglobulinet som finnes i kolloiden opp av prosessene i den apikale membranens mikrovilli, og danner pinocytosevesikler. De beveger seg inn i cytoplasmaet til follikulærcellen, hvor de kalles kolloidale dråper. De smelter igjen sammen med mikrosomer, og danner fagolysosomer, og migrerer til basalcellemembranen som en del av dem. Under denne prosessen skjer tyreoglobulinproteolyse, hvor T4 og T3 dannes _{. Sistnevntediffunderer} fra follikulærcellen inn i blodet. I selve cellen skjer også delvis dejodering av T4 _med dannelsen av _T3. Noe av jodtyrosinene, jod og en liten mengde tyreoglobulin kommer også inn i blodet. Sistnevnte omstendighet er av stor betydning for å forstå patogenesen til autoimmune sykdommer i skjoldbruskkjertelen, som kjennetegnes av tilstedeværelsen av antistoffer mot tyreoglobulin i blodet. I motsetning til tidligere ideer, der dannelsen av slike autoantistoffer var assosiert med skade på skjoldbruskkjertelvevet og tyreoglobulins inntreden i blodet, er det nå bevist at tyreoglobulin kommer inn der normalt.

_{Under den intracellulære proteolysen av tyreoglobulin trenger ikke bare jodtyroniner, men også} jodtyrosiner som finnes i proteinet i store mengder, inn i cytoplasmaet til follikulærcellen. I motsetning til T4 _og T3 blir de imidlertid raskt dejodert av et enzym som finnes i den mikrosomale fraksjonen, og danner jodid. Mesteparten av sistnevnte gjenbrukes i skjoldbruskkjertelen, men noe av det forlater fortsatt cellen og går inn i blodet. Dejodering av jodtyrosiner gir 2–3 ganger mer jodid til ny syntese av skjoldbruskkjertelhormoner enn transport av dette anionet fra blodplasmaet til skjoldbruskkjertelen, og spiller derfor en viktig rolle i å opprettholde syntesen av jodtyroniner.

_{Skjoldbruskkjertelen produserer omtrent 80–100 μg T4} per dag. Halveringstiden for denne forbindelsen i blodet er 6–7 dager. Omtrent 10 % av utskilt T4 brytes ned i kroppen daglig _. Nedbrytningshastigheten, i likhet med T3 _, avhenger av bindingen til serum- og vevsproteiner. Under normale forhold er mer enn 99,95 % av T4 og mer enn 99,5 % av T3 i blodet _bundet til plasmaproteiner. Sistnevnte fungerer som en buffer for nivået av frie skjoldbruskkjertelhormoner og fungerer samtidig som et lagringssted for dem. Fordelingen av T4 _og T3 _mellom forskjellige bindende proteiner påvirkes av plasmaets pH og ioniske sammensetning. I plasma _er omtrent 80 % av T4 kompleksbundet med tyroksinbindende globulin (TBG), 15 % med tyroksinbindende prealbumin (TBPA), og resten med serumalbumin. TSH binder 90 % av T3 _, og TSPA binder 5 % av dette hormonet. Det er generelt akseptert at bare den lille brøkdelen av skjoldbruskkjertelhormoner som ikke er bundet til proteiner og er i stand til å diffundere gjennom cellemembranen, er metabolsk aktiv. I absolutte tall er mengden fritt T4 _i serum omtrent 2 ng %, og T3 0,2 ng %. Imidlertid har det nylig blitt innhentet en rekke data om den mulige metabolske aktiviteten til den delen av skjoldbruskkjertelhormonene som er assosiert med TSPA. Det er mulig at TSPA er en nødvendig mediator i overføringen av hormonsignalet fra blodet til cellene.

TSH har en molekylvekt på 63 000 dalton og er et glykoprotein som syntetiseres i leveren. Affiniteten for T4 _er omtrent 10 ganger høyere enn for T3 _. Karbohydratkomponenten i TSH er sialinsyre og spiller en betydelig rolle i hormonkompleksdannelse. Leverproduksjonen av TSH stimuleres av østrogener og hemmes av androgener og høye doser glukokortikoider. I tillegg er det medfødte anomalier i produksjonen av dette proteinet, noe som kan påvirke den totale konsentrasjonen av skjoldbruskkjertelhormoner i blodserumet.

Molekylvekten til TSPA er 55 000 dalton. Den komplette primærstrukturen til dette proteinet er nå fastslått. Dens romlige konfigurasjon bestemmer eksistensen av en kanal som går gjennom sentrum av molekylet, hvor to identiske bindingssteder er plassert. Kompleksering av T4 _med ett av dem reduserer affiniteten til det andre til hormonet kraftig. I likhet med TSH har TSPA en mye høyere affinitet for T4 _enn for T3 _. Interessant nok er andre steder av TSPA i stand til å binde et lite protein (21 000) som spesifikt interagerer med vitamin A. Bindingen av dette proteinet stabiliserer TSPA-komplekset med T4 _. Det er viktig å merke seg at alvorlige ikke-skjoldbruskkjertelsykdommer, så vel som sult, er ledsaget av et raskt og betydelig fall i nivået av TSPA i serum.

Serumalbumin har den laveste affiniteten for skjoldbruskkjertelhormoner av de listede proteinene. Siden albumin normalt binder seg til ikke mer enn 5 % av den totale mengden skjoldbruskkjertelhormoner som er tilstede i serum, har endringer i nivået bare en svært svak effekt på konsentrasjonen av sistnevnte.

Som allerede nevnt, forhindrer kombinasjonen av hormoner med serumproteiner ikke bare de biologiske effektene av T3 _og T4 _, men reduserer også nedbrytningshastigheten betydelig. Opptil 80 % av T4 _{metaboliseres} ved monodejodering. Ved avspalting av et jodatom i 5'-posisjon dannes T3, som har mye større biologisk aktivitet; når jod spaltes av i posisjon 5, dannes pT3 _, hvis biologiske aktivitet er ekstremt ubetydelig. Monodejodering av T4 _i en eller annen posisjon er ikke en tilfeldig prosess, men reguleres av en rekke faktorer. Normalt skjer imidlertid dejodering i begge posisjoner vanligvis med lik hastighet. Små mengder T4 _gjennomgår deaminering og dekarboksylering med dannelse av tetrajodtyroeddiksyre, samt konjugering med svovelsyre og glukuronsyre (i leveren) med påfølgende utskillelse av konjugater med galle.

Monodejodinering av T4 _utenfor skjoldbruskkjertelen er hovedkilden til T3 _i kroppen. Denne prosessen gir nesten 80 % av de 20–30 μg T3 _som dannes per dag. Dermed utgjør utskillelsen av T3 _fra skjoldbruskkjertelen ikke mer enn 20 % av det daglige behovet. Ekstratyreoidal dannelse av T3 fra T4 _katalyseres av T4-5' deiodinase. Enzymet er lokalisert i cellulære mikrosomer og krever reduserte sulfhydrylgrupper som kofaktor. Det antas at den viktigste omdannelsen av T4 _til T3 skjer i vev i lever og nyrer. T3 _er mindre bundet til serumproteiner enn T4 _, og gjennomgår derfor raskere nedbrytning. Halveringstiden i blodet er omtrent 30 timer. Det omdannes hovedsakelig til 3,3'-T2 _og 3,5- _T2; Små mengder trijodtyroeddiksyre og trijodtyropropionsyre, samt konjugater med svovelsyre og glukuronsyre, dannes også. Alle disse forbindelsene er så godt som uten biologisk aktivitet. De forskjellige dijodtyroninene omdannes deretter til monojodtyroniner og til slutt til fritt tyronin, som finnes i urinen.

Konsentrasjonen av forskjellige jodtyroniner i serumet til en frisk person er μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, tetrajodtyreddiksyre - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, trijodtyreddiksyre - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.