Fysiologiske effekter av skjoldbruskkjertelhormoner og deres virkningsmekanismer

Skjoldbruskkjertelhormoner har et bredt virkningsspekter, men deres innflytelse er størst på cellekjernen. De kan direkte påvirke prosesser som skjer i mitokondriene, så vel som i cellemembranen.

Hos pattedyr og mennesker er skjoldbruskkjertelhormoner spesielt viktige for utviklingen av sentralnervesystemet og for veksten av organismen som helhet.

Den stimulerende effekten disse hormonene har på oksygenforbruket (kalorigenisk effekt) i hele organismen, så vel som i individuelle vev og subcellulære fraksjoner, har lenge vært kjent. En betydelig rolle i mekanismen bak den fysiologiske kalorigeniske effekten av T4 _og T3 _kan spilles av stimulering av syntesen av slike enzymatiske proteiner som bruker energien fra adenosintrifosfat (ATP) i prosessen med deres funksjon, for eksempel natrium-kalium-ATPase-membranen som er følsom for oubain, som forhindrer intracellulær akkumulering av natriumioner. Skjoldbruskkjertelhormoner i kombinasjon med adrenalin og insulin er i stand til å direkte øke kalsiumopptaket av celler og øke konsentrasjonen av syklisk adenosinmonofosforsyre (cAMP) i dem, samt transporten av aminosyrer og sukkerarter gjennom cellemembranen.

Skjoldbruskkjertelhormoner spiller en spesiell rolle i reguleringen av det kardiovaskulære systemet. Takykardi ved tyreotoksikose og bradykardi ved hypotyreose er karakteristiske tegn på forstyrrelser i skjoldbruskkjertelstatusen. Disse (så vel som mange andre) manifestasjonene av skjoldbruskkjertelsykdommer ble lenge tilskrevet en økning i sympatisk tonus under påvirkning av skjoldbruskkjertelhormoner. Imidlertid er det nå bevist at for høye nivåer av sistnevnte i kroppen fører til en reduksjon i syntesen av adrenalin og noradrenalin i binyrene og en reduksjon i konsentrasjonen av katekolaminer i blodet. Ved hypotyreose øker konsentrasjonen av katekolaminer. Data om nedbremsing av katekolaminnedbrytning under forhold med for høye nivåer av skjoldbruskkjertelhormoner i kroppen er heller ikke bekreftet. Mest sannsynlig, på grunn av den direkte (uten deltakelse av adrenerge mekanismer) virkningen av skjoldbruskkjertelhormoner på vev, endres sistnevntes følsomhet for katekolaminer og mediatorer av parasympatiske påvirkninger. Ved hypotyreose er det faktisk beskrevet en økning i antall beta-adrenerge reseptorer i en rekke vev (inkludert hjertet).

Mekanismene for penetrering av skjoldbruskkjertelhormoner inn i celler er ikke tilstrekkelig studert. Uansett om passiv diffusjon eller aktiv transport finner sted, trenger disse hormonene ganske raskt inn i målcellene. Bindingssteder for T3 _og T4 _finnes ikke bare i cytoplasma, mitokondrier og kjernen, men også på cellemembranen. Det er imidlertid cellenes kjernekromatin som inneholder steder som best oppfyller kriteriene for hormonreseptorer. Affiniteten til de tilsvarende proteinene til forskjellige T4-analoger _er vanligvis proporsjonal med den biologiske aktiviteten til sistnevnte. Belegggraden av slike steder er i noen tilfeller proporsjonal med størrelsen på den cellulære responsen på hormonet. Binding av skjoldbruskkjertelhormoner (primært T3) i kjernen oppnås av ikke-histonkromatinproteiner, hvis molekylvekt etter oppløselighet er omtrent 50 000 dalton. Den kjernefysiske virkningen av skjoldbruskkjertelhormoner krever sannsynligvis ikke forutgående interaksjon med cytosoliske proteiner, slik det er beskrevet for steroidhormoner. Konsentrasjonen av nukleære reseptorer er vanligvis spesielt høy i vev som er kjent for å være følsomme for skjoldbruskkjertelhormoner (fremre hypofyse, lever) og svært lav i milt og testikler, som rapporteres å ikke respondere på _T4 og _T3.

Etter interaksjon mellom skjoldbruskkjertelhormoner og kromatinreseptorer øker RNA-polymeraseaktiviteten ganske raskt, og dannelsen av høymolekylært RNA øker. Det har blitt vist at T3, i tillegg til generalisert påvirkning på genomet, selektivt kan stimulere syntesen av RNA som koder for dannelsen av spesifikke proteiner, for eksempel alfa2-makroglobulin i leveren, veksthormon i hypofyser og muligens mitokondrielt enzym alfa-glyserofosfatdehydrogenase og cytoplasmatisk eplesyreenzym. Ved fysiologisk konsentrasjon av hormoner er nukleære reseptorer mer enn 90 % bundet til T3 _, mens T4 er tilstede i kompleks med reseptorer i svært små mengder. Dette rettferdiggjør oppfatningen om T4 som et prohormon og T3 _som et ekte skjoldbruskkjertelhormon.

Regulering av sekresjon. T4 _og T3 _kan avhenge ikke bare av hypofysens TSH, men også av andre faktorer, spesielt konsentrasjonen av jodid. Hovedregulatoren for skjoldbruskkjertelaktivitet er imidlertid fortsatt TSH, hvis sekresjon er under dobbel kontroll: av hypothalamus TRH og perifere skjoldbruskkjertelhormoner. Ved en økning i konsentrasjonen av sistnevnte undertrykkes reaksjonen av TSH på TRH. TSH-sekresjon hemmes ikke bare av T3 _og T4 _, men også av hypothalamiske faktorer - somatostatin og dopamin. Samspillet mellom alle disse faktorene bestemmer den svært fine fysiologiske reguleringen av skjoldbruskkjertelfunksjonen i samsvar med kroppens skiftende behov.

TSH er et glykopeptid med en molekylvekt på 28 000 dalton. Det består av to peptidkjeder (underenheter) som er koblet sammen av ikke-kovalente krefter og inneholder 15 % karbohydrater; alfa-underenheten til TSH er ikke forskjellig fra andre polypeptidhormoner (LH, FSH, humant koriongonadotropin). Den biologiske aktiviteten og spesifisiteten til TSH bestemmes av dens beta-underenhet, som syntetiseres separat av hypofysen og deretter slutter seg til alfa-underenheten. Denne interaksjonen skjer ganske raskt etter syntese, siden de sekretoriske granulene i tyrotrofer hovedsakelig inneholder det ferdige hormonet. Imidlertid kan et lite antall individuelle underenheter frigjøres under påvirkning av TRH i et ikke-likevektsforhold.

Hypofysens TSH-sekresjon er svært følsom for endringer i serumkonsentrasjonene av T4 og T3. En reduksjon eller økning i denne konsentrasjonen på opptil 15–20 % fører til gjensidige endringer i TSH-sekresjon og dens respons på eksogen TRH. Aktiviteten til T4-5 deiodinase _ihypofysen er spesielt høy, så serum-T4 _omdannes til T3 mer aktivt der _enn i andre organer. Dette er sannsynligvis grunnen til at en reduksjon i T3-nivået ₍ samtidig med opprettholdelse av en normal T4-konsentrasjon _i serum), registrert ved alvorlige ikke-skjoldbruskkjertelsykdommer, sjelden fører til en økning i TSH-sekresjon. Skjoldbruskkjertelhormoner reduserer antallet TRH-reseptorer i hypofysen, og deres hemmende effekt på TSH-sekresjon blokkeres bare delvis av proteinsyntesehemmere. Maksimal hemming av TSH-sekresjon skjer lenge etter at maksimal konsentrasjon av T4 _og T3 _i serum er nådd. Omvendt resulterer et kraftig fall i skjoldbruskkjertelhormonnivåene etter tyreoidektomi i gjenoppretting av basal TSH-sekresjon og dens respons på TRH først etter flere måneder eller til og med senere. Dette bør tas i betraktning når man vurderer tilstanden til hypofyse-skjoldbruskkjertelaksen hos pasienter som gjennomgår behandling for skjoldbruskkjertelsykdom.

Den hypothalamiske stimulatoren av TSH-sekresjon, tyroliberin (tripeptidpyroglutamylhistidylprolinamid), er tilstede i høyest konsentrasjon i median eminens og buet kjerne. Det finnes imidlertid også i andre områder av hjernen, så vel som i mage-tarmkanalen og bukspyttkjerteløyene, hvor funksjonen er lite studert. Som andre peptidhormoner interagerer TRH med membranreseptorer i hypofyser. Antallet deres avtar ikke bare under påvirkning av skjoldbruskkjertelhormoner, men også med en økning i nivået av selve TRH ("nedregulering"). Eksogen TRH stimulerer utskillelsen av ikke bare TSH, men også prolaktin, og hos noen pasienter med akromegali og kronisk lever- og nyredysfunksjon, dannelsen av veksthormon. Imidlertid er rollen til TRH i den fysiologiske reguleringen av utskillelsen av disse hormonene ikke fastslått. Halveringstiden til eksogen TRH i humant serum er svært kort - 4-5 min. Skjoldbruskkjertelhormoner påvirker sannsynligvis ikke utskillelsen, men problemet med reguleringen er fortsatt praktisk talt ustudert.

I tillegg til den ovennevnte hemmende effekten av somatostatin og dopamin på TSH-sekresjon, moduleres den av en rekke steroidhormoner. Østrogener og p-piller øker dermed reaksjonen av TSH på TRH (muligens på grunn av en økning i antall TRH-reseptorer på membranen til cellene i den fremre hypofysen), og begrenser den hemmende effekten av dopaminerge midler og skjoldbruskkjertelhormoner. Farmakologiske doser av glukokortikoider reduserer basalsekresjonen av TSH, dens reaksjon på TRH og økningen i nivået om kvelden. Den fysiologiske betydningen av alle disse modulatorene av TSH-sekresjon er imidlertid ukjent.

I systemet for regulering av skjoldbruskfunksjonen inntar derfor tyreotrofer i den fremre hypofysen den sentrale plassen, som utskiller TSH. Sistnevnte kontrollerer de fleste metabolske prosessene i skjoldbruskkjertelparenkymet. Dens viktigste akutte effekt er redusert til stimulering av produksjon og utskillelse av skjoldbruskkjertelhormoner, og den kroniske effekten er redusert til hypertrofi og hyperplasi av skjoldbruskkjertelen.

På overflaten av thyrocyttmembranen finnes det reseptorer som er spesifikke for alfa-subenheten til TSH. Etter at hormonet interagerer med dem, utfolder det seg en mer eller mindre standard reaksjonssekvens for polypeptidhormoner. Hormonreseptorkomplekset aktiverer adenylatcyklase, som ligger på den indre overflaten av cellemembranen. Proteinet som binder guaninnukleotider spiller mest sannsynlig en koblingsrolle i samspillet mellom hormonreseptorkomplekset og enzymet. Faktoren som bestemmer reseptorens stimulerende effekt på cyklasen kan være hormonets β-subenhet. Mange av effektene av TSH er tilsynelatende mediert av dannelsen av cAMP fra ATP under påvirkning av adenylatcyklase. Selv om gjentatt administrering av TSH fortsetter å binde seg til thyrocyttreseptorer, er skjoldbruskkjertelen resistent mot gjentatte administreringer av hormonet i en viss periode. Mekanismen bak denne autoreguleringen av cAMP-responsen på TSH er ukjent.

CAMP som dannes under påvirkning av TSH interagerer i cytosolen med cAMP-bindende underenheter av proteinkinaser, noe som fører til at de separeres fra de katalytiske underenhetene og aktiveres av sistnevnte, dvs. til fosforylering av en rekke proteinsubstrater, noe som endrer deres aktivitet og dermed metabolismen til hele cellen. Skjoldbruskkjertelen inneholder også fosfoproteinfosfataser som gjenoppretter tilstanden til de tilsvarende proteinene. Kronisk virkning av TSH fører til en økning i volum og høyde av skjoldbruskkjertelepitelet; deretter øker også antallet follikulære celler, noe som forårsaker at de utstikker i kolloidrommet. I thyrocyttkultur fremmer TSH dannelsen av mikrofollikulære strukturer.

TSH reduserer i utgangspunktet skjoldbruskkjertelens jodidkonsentrerende kapasitet, sannsynligvis på grunn av den cAMP-medierte økningen i membranpermeabilitet som følger med membrandepolarisering. Kronisk virkning av TSH øker imidlertid jodidopptaket kraftig, noe som tilsynelatende indirekte påvirkes av økt syntese av bærermolekyler. Store doser jodid hemmer ikke bare transport og organisering av sistnevnte, men reduserer også cAMP-responsen på TSH, selv om de ikke endrer dens effekt på proteinsyntesen i skjoldbruskkjertelen.

TSH stimulerer direkte syntesen og joderingen av tyreoglobulin. Under påvirkning av TSH øker oksygenforbruket i skjoldbruskkjertelen raskt og kraftig, noe som sannsynligvis ikke er så mye assosiert med en økning i aktiviteten til oksidative enzymer, men med en økning i tilgjengeligheten av adenindifosforsyre - ADP. TSH øker det totale nivået av pyridinnukleotider i skjoldbruskkjertelvevet, akselererer sirkulasjonen og syntesen av fosfolipider i det, øker aktiviteten til fosfolipase A1, noe som påvirker mengden av forløperen til prostaglandiner - arakidonsyre.

Katekolaminer stimulerer aktiviteten til tyreoideadenylatcyklase og proteinkinaser, men deres spesifikke effekter (stimulering av dannelsen av kolloidale dråper og utskillelse av T4 _og T3 ₎ manifesteres tydelig kun mot bakgrunn av reduserte TSH-nivåer. I tillegg til effekten på thyrocytter, påvirker katekolaminer blodstrømmen i skjoldbruskkjertelen og endrer metabolismen av skjoldbruskhormoner i periferien, noe som igjen kan påvirke dens sekretoriske funksjon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]