Syntese, sekresjon og metabolisme av binyrebarkhormoner

Forskjellene mellom den kjemiske strukturen til de viktigste steroidforbindelsene som syntetiseres i binyrene, kommer ned til den ujevne metningen av karbonatomer og tilstedeværelsen av tilleggsgrupper. For å betegne steroidhormoner brukes ikke bare systematisk kjemisk nomenklatur (ofte ganske tungvint), men også trivielle navn.

Den opprinnelige strukturen for syntesen av steroidhormoner er kolesterol. Mengden steroider som produseres avhenger av aktiviteten til enzymer som katalyserer de enkelte stadiene av de tilsvarende transformasjonene. Disse enzymene er lokalisert i forskjellige fraksjoner av cellen - mitokondrier, mikrosomer og cytosol. Kolesterol som brukes til syntesen av steroidhormoner dannes i binyrene selv fra acetat og kommer delvis inn i kjertelen med molekyler av lavdensitetslipoproteiner (LDL) eller høydensitetslipoproteiner (HDL), syntetisert i leveren. Ulike kolesterolkilder i disse cellene mobiliseres forskjellig under forskjellige forhold. Dermed sikres en økning i produksjonen av steroidhormoner under forhold med akutt stimulering av ACTH ved omdannelse av en liten mengde fritt kolesterol dannet som et resultat av hydrolysen av disse esterne. Samtidig øker også syntesen av kolesterol fra acetat. Ved langvarig stimulering av binyrebarken reduseres derimot kolesterolsyntesen, og hovedkilden blir plasmalipoproteiner (mot bakgrunn av en økning i antall LDL-reseptorer). Ved abetalipoproteinemi (fravær av LDL) reagerer binyrene på ACTH med en mindre enn normal frigjøring av kortisol.

I mitokondriene omdannes kolesterol til pregnenolon, som er forløperen til alle steroidhormoner hos virveldyr. Syntesen er en flertrinnsprosess. Den begrenser biosyntesen av binyrebarksteroider og er underlagt regulering (av ACTH, angiotensin II og kalium, se nedenfor). I forskjellige soner av binyrebarken gjennomgår pregnenolon forskjellige transformasjoner. I zona glomerulosa omdannes det hovedsakelig til progesteron og deretter til 11-deoksykortikosteron (DOC), og i zona fasciculata til 17a-oksypregnenolon, som fungerer som en forløper for kortisol, androgener og østrogener. I kortisolsyntesen dannes 17a-hydroksyprogesteron fra 17a-hydroksypregnenolon, som sekvensielt hydroksyleres av 21- og 11-beta-hydroksylaser til 11-deoksykortisol (korteksolon, eller forbindelse S), og deretter (i mitokondriene) til kortisol (hydrokortison, eller forbindelse F).

Hovedproduktet fra zona glomerulosa i binyrebarken er aldosteron, hvis syntesevei inkluderer mellomliggende stadier i dannelsen av progesteron, DOC, kortikosteron (forbindelse B) og 18-hydroksykortikosteron. Sistnevnte, under påvirkning av mitokondriell 18-hydroksysteroiddehydrogenase, får en aldehydgruppe. Dette enzymet er kun tilstede i zona glomerulosa. På den annen side mangler det 17a-hydroksylase, som forhindrer dannelsen av kortisol i denne sonen. DOC kan syntetiseres i alle tre soner i cortex, men den største mengden produseres i zona fasciculata.

Blant de sekretoriske produktene fra fascikulat- og retikulærsonen finnes også C-19-steroider med androgen aktivitet: dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), androstendion (og dets 11beta-analog) og testosteron. Alle disse dannes fra 17a-oksypregnenolon. Kvantitativt sett er de viktigste androgenene i binyrene DHEA og DHEA-S, som kan omdannes til hverandre i kjertelen. DHEA syntetiseres ved deltakelse av 17a-hydroksylase, som er fraværende i den glomerulære sonen. Den androgene aktiviteten til binyresteroider skyldes hovedsakelig deres evne til å omdannes til testosteron. Binyrene produserer selv svært lite av dette stoffet, samt østrogener (østron og østradiol). Imidlertid kan binyreandrogener tjene som en kilde til østrogener dannet i subkutant fett, hårsekker og brystkjertelen. I fostersonen i binyrebarken er 3beta-hydroksysteroid dehydrogenase-aktivitet fraværende, og derfor er hovedproduktene DHEA og DHEA-S, som omdannes i morkaken til østrogener, og gir 90 % av østriolproduksjonen og 50 % av østradiol og østron i mors kropp.

Steroidhormonene i binyrebarken er bundet til plasmaproteiner på forskjellige måter. Når det gjelder kortisol, er 90–93 % av hormonet som finnes i plasma bundet. Omtrent 80 % av denne bindingen skyldes spesifikt kortikosteroidbindende globulin (transkortin), som har høy affinitet for kortisol. En mindre mengde av hormonet er bundet til albumin og en svært liten mengde til andre plasmaproteiner.

Transkortin syntetiseres i leveren. Det er et glykosylert protein med en relativ molekylvekt på omtrent 50 000, som binder opptil 25 μg % kortisol hos en frisk person. Derfor vil nivået av fritt kortisol ved høye konsentrasjoner av hormonet ikke lenger være proporsjonalt med det totale plasmainnholdet. Ved en total plasmakonsentrasjon av kortisol på 40 μg % vil konsentrasjonen av fritt hormon (ca. 10 μg %) være 10 ganger høyere enn ved et totalt kortisolnivå på 10 μg %. Som regel binder transkortin seg, på grunn av sin største affinitet for kortisol, kun til dette steroidet, men ved slutten av svangerskapet er så mye som 25 % av steroidet som bindes av transkortin representert av progesteron. Steroidets natur i kombinasjon med transkortin kan også endres ved medfødt binyrehyperplasi, når sistnevnte produserer store mengder kortikosteron, progesteron, 11-deoksykortisol, DOC og 21-deoksykortisol. De fleste syntetiske glukokortikoider er svakt bundet til transkortin. Plasmanivået reguleres av ulike faktorer (inkludert hormonelle). Østrogener øker dermed innholdet av dette proteinet. Skjoldbruskkjertelhormoner har en lignende egenskap. En økning i nivået av transkortin observeres ved diabetes mellitus og en rekke andre sykdommer. For eksempel er endringer i lever og nyre (nefrose) ledsaget av en reduksjon i plasmainnholdet av transkortin. Transkortinsyntese kan også hemmes av glukokortikoider. Genetisk bestemte svingninger i nivået av dette proteinet er vanligvis ikke ledsaget av kliniske manifestasjoner av hyper- eller hypokortisisme.

I motsetning til kortisol og en rekke andre steroider, interagerer ikke aldosteron spesifikt med plasmaproteiner. Det er bare svært svakt bundet til albumin og transkortin, samt til erytrocytter. Under fysiologiske forhold er bare omtrent 50 % av den totale mengden hormon bundet til plasmaproteiner, hvorav 10 % er assosiert med transkortin. Derfor, med en økning i nivået av kortisol og fullstendig metning av transkortin, kan nivået av fritt aldosteron endres ubetydelig. Aldosterons binding til transkortin er sterkere enn til andre plasmaproteiner.

Binyre-androgener, med unntak av testosteron, binder seg hovedsakelig til albumin, og ganske svakt. Testosteron, derimot, interagerer nesten fullstendig (98 %) spesifikt med testosteron-østradiolbindende globulin. Konsentrasjonen av sistnevnte i plasma øker under påvirkning av østrogener og skjoldbruskkjertelhormoner og synker under påvirkning av testosteron og STH.

Hydrofobe steroider filtreres av nyrene, men reabsorberes nesten utelukkende (95 % av kortisol og 86 % av aldosteron) i tubuli. Utskillelsen med urin krever enzymatiske transformasjoner som øker løseligheten. De reduseres hovedsakelig til overgangen av ketongrupper til karboksyl og C-21-grupper til sure former. Hydroksylgrupper er i stand til å samhandle med glukuronsyre og svovelsyre, noe som ytterligere øker steroidenes vannløselighet. Blant de mange vevene der metabolismen deres skjer, okkuperes den viktigste plassen av leveren, og under graviditet - morkaken. Noen av de metaboliserte steroidene kommer inn i tarminnholdet, hvorfra de kan reabsorberes uendret eller modifisert.

Kortisol forsvinner fra blodet med en halveringstid på 70–120 minutter (avhengig av administrert dose). Omtrent 70 % av det merkede hormonet kommer inn i urinen per dag; 90 % av dette hormonet skilles ut med urin i løpet av 3 dager. Omtrent 3 % finnes i avføring. Uendret kortisol utgjør mindre enn 1 % av de utskilte merkede forbindelsene. Det første viktige stadiet i hormonnedbrytningen er den irreversible gjenopprettingen av dobbeltbindingen mellom det fjerde og femte karbonatomet. Denne reaksjonen produserer 5 ganger mer 5a-dihydrokortisol enn dets 5beta-form. Under påvirkning av 3-hydroksysteroid cehydrogenase omdannes disse forbindelsene raskt til tetrahydrokortisol. Oksidasjon av 11beta-hydroksylgruppen i kortisol fører til dannelsen av kortison. I prinsippet er denne transformasjonen reversibel, men på grunn av den mindre mengden kortison som produseres av binyrene, forskyves den mot dannelsen av denne spesifikke forbindelsen. Den påfølgende metabolismen av kortison skjer på samme måte som kortisol, og går gjennom stadiene dihydro- og tetrahydroformer. Derfor bevares forholdet mellom disse to stoffene i urinen også for metabolittene deres. Kortisol, kortison og deres tetrahydroderivater kan gjennomgå andre transformasjoner, inkludert dannelse av kortoler og kortoloner, kortolsyre og kortolsyre (oksidasjon i 21. posisjon) og oksidasjon av sidekjeden i 17. posisjon. β-hydroksylerte metabolitter av kortisol og andre steroider kan også dannes. Hos barn, så vel som ved en rekke patologiske tilstander, får denne veien for kortisolmetabolisme primær betydning. 5–10 % av kortisolmetabolittene er C-19, 11-hydroksy og 17-ketosteroider.

Halveringstiden til aldosteron i plasma overstiger ikke 15 minutter. Det utskilles nesten fullstendig av leveren i én blodpassasje, og mindre enn 0,5 % av det naturlige hormonet finnes i urinen. Omtrent 35 % av aldosteron skilles ut som tetrahydroaldosteron glukuronid, og 20 % som aldosteron glukuronid. Denne metabolitten kalles syrelabil, eller 3-okso-konjugat. En del av hormonet finnes i urinen som 21-deoksytetrahydroaldosteron, som dannes fra tetrahydroaldosteron som skilles ut med galle under påvirkning av tarmfloraen og reabsorberes i blodet.

Mer enn 80 % av androstendion og bare omtrent 40 % av testosteron elimineres i én blodpassasje gjennom leveren. For det meste kommer androgenkonjugater inn i urinen. En liten andel av dem skilles ut gjennom tarmen. DHEA-S kan skilles ut uendret. DHEA og DHEA-S er i stand til å metaboliseres videre gjennom hydroksylering i 7- og 16-posisjonene eller omdannelse av 17-ketogruppen til en 17-hydroksygruppe. DHEA omdannes også irreversibelt til androstendion. Sistnevnte kan omdannes til testosteron (hovedsakelig utenfor leveren), samt til androsteron og etiokolanolon. Ytterligere reduksjon av disse steroidene fører til dannelsen av androstandiol og etiokolandiol. Testosteron i målvevet omdannes til 5a-dihydrotestosteron, som inaktiveres irreversibelt og omdannes til 3a-androstandiol, eller reversibelt til 5a-androstendion. Begge disse stoffene kan omdannes til androsteron. Hver av de listede metabolittene er i stand til å danne glukuronider og sulfater. Hos menn forsvinner testosteron og androstendion fra plasma 2–3 ganger raskere enn hos kvinner, noe som sannsynligvis forklares med effekten av kjønnssteroider på nivået av testosteron-østradiolbindende protein i plasma.

Fysiologiske effekter av binyrebarkhormoner og deres virkningsmekanisme

Forbindelsene som produseres av binyrene påvirker mange metabolske prosesser og kroppsfunksjoner. Selve navnene – gluko- og mineralkortikoider – indikerer at de utfører viktige funksjoner i reguleringen av ulike aspekter ved stoffskiftet.

Overskudd av glukokortikoider øker glykogendannelsen og glukoseproduksjonen i leveren, og reduserer glukoseopptaket og -utnyttelsen i perifert vev. Dette resulterer i hyperglykemi og redusert glukosetoleranse. I motsetning til dette reduserer glukokortikoidmangel leverens glukoseproduksjon og øker insulinfølsomheten, noe som kan føre til hypoglykemi. Effektene av glukokortikoider er motsatte av insulinets, hvis utskillelse øker under tilstander med steroidhyperglykemi. Dette fører til normalisering av fastende blodsukkernivåer, selv om nedsatt karbohydrattoleranse kan vedvare. Ved diabetes mellitus forverrer overskudd av glukokortikoider nedsatt glukosetoleranse og øker kroppens behov for insulin. Ved Addisons sykdom frigjøres mindre insulin som respons på glukoseinntak (på grunn av den lille økningen i blodsukkernivået), slik at tendensen til hypoglykemi reduseres, og fastende sukkernivåer forblir vanligvis normale.

Stimulering av leverens glukoseproduksjon under påvirkning av glukokortikoider forklares av deres virkning på glukoneogeneseprosessene i leveren, frigjøring av glukoneogenesesubstrater fra perifert vev og den glukoneogenetiske effekten av andre hormoner. Dermed bevares basal glukoneogenese hos velnærte dyr som har fått adrenalektomi, men dens evne til å øke under påvirkning av glukagon eller katekolaminer går tapt. Hos sultne dyr eller dyr med diabetes mellitus fører adrenalektomi til en reduksjon i intensiteten av glukoneogenese, som gjenopprettes ved tilførsel av kortisol.

Under påvirkning av glukokortikoider aktiveres så godt som alle stadier av glukoneogenesen. Disse steroidene øker den totale proteinsyntesen i leveren med en økning i dannelsen av en rekke transaminaser. Imidlertid forekommer de viktigste stadiene av glukoneogenesen for glukokortikoiders virkning tilsynelatende etter transamineringsreaksjoner, på funksjonsnivået til fosfoenolpyruvatkarboksykinase og glukose-6-fosfatdehydrogenase, hvis aktivitet øker i nærvær av kortisol.

I muskler, fettvev og lymfoidvev hemmer steroider ikke bare proteinsyntesen, men akselererer også nedbrytningen, noe som fører til frigjøring av aminosyrer i blodet. Hos mennesker manifesterer den akutte effekten av glukokortikoider seg ved en selektiv og uttalt økning i innholdet av forgrenede aminosyrer i plasma. Ved langvarig virkning av steroider øker bare nivået av alanin. Mot bakgrunn av sult øker nivået av aminosyrer bare kortvarig. Den raske effekten av glukokortikoider forklares sannsynligvis av deres anti-insulinvirkning, og den selektive frigjøringen av alanin (hovedsubstratet for glukoneogenese) skyldes direkte stimulering av transamineringsprosesser i vev. Under påvirkning av glukokortikoider øker også frigjøringen av glyserol fra fettvev (på grunn av stimulering av lipolyse) og laktat fra muskler. Akselerasjon av lipolyse fører til økt strøm av frie fettsyrer i blodet, som, selv om de ikke fungerer som direkte substrater for glukoneogenese, sparer andre substrater som kan omdannes til glukose ved å gi denne prosessen energi.

En viktig effekt av glukokortikoider innen karbohydratmetabolismen er også hemming av glukoseabsorpsjon og -utnyttelse av perifert vev (hovedsakelig fettvev og lymfoidvev). Denne effekten kan manifestere seg enda tidligere enn stimuleringen av glukoneogenese, noe som fører til at glykemi øker etter tilførsel av kortisol selv uten en økning i glukoseproduksjonen i leveren. Det finnes også data om stimulering av glukagonsekresjon og hemming av insulinsekresjon av glukokortikoider.

Omfordelingen av kroppsfett observert ved Itsenko-Cushing syndrom (avleiringer på nakke, ansikt og overkropp og forsvinning på lemmer) kan være assosiert med den ujevne følsomheten til ulike fettdepoter for steroider og insulin. Glukokortikoider letter den lipolytiske virkningen av andre hormoner (somatotropisk hormon, katekolaminer). Effekten av glukokortikoider på lipolyse medieres av hemming av glukoseabsorpsjon og metabolisme i fettvev. Som et resultat reduseres mengden glyserol som kreves for reesterifisering av fettsyrer, og mer frie fettsyrer kommer inn i blodet. Sistnevnte forårsaker en tendens til ketose. I tillegg kan glukokortikoider direkte stimulere ketogenese i leveren, noe som er spesielt uttalt under forhold med insulinmangel.

Effekten av glukokortikoider på syntesen av spesifikt RNA og proteiner har blitt studert i detalj for individuelle vev. De har imidlertid også en mer generell effekt i kroppen, som går ut på å stimulere syntesen av RNA og protein i leveren, hemme den og stimulere nedbrytningen i perifere vev som muskler, hud, fett- og lymfoidvev, fibroblaster, men ikke hjernen eller hjertet.

Glukokortikoider, i likhet med andre steroidforbindelser, utøver sine direkte effekter på kroppens celler ved initialt å interagere med cytoplasmatiske reseptorer. De har en molekylvekt på omtrent 90 000 dalton og er asymmetriske og muligens fosforylerte proteiner. Hver målcelle inneholder fra 5000 til 100 000 cytoplasmatiske glukokortikoidreseptorer. Bindingsaffiniteten til disse proteinene til hormonet er nesten identisk med konsentrasjonen av fritt kortisol i plasmaet. Dette betyr at reseptormetningen normalt varierer fra 10 til 70 %. Det er en direkte korrelasjon mellom bindingen av steroider til cytoplasmatiske reseptorer og glukokortikoidaktiviteten til hormoner.

Interaksjon med hormonet forårsaker en konformasjonsendring (aktivering) av reseptorene, som et resultat av at 50–70 % av hormonreseptorkompleksene binder seg til visse regioner av kjernekromatin (akseptorer) som inneholder DNA og muligens noen kjerneproteiner. Akseptorregioner er tilstede i cellen i så store mengder at de aldri blir fullstendig mettet med hormonreseptorkomplekser. Noen av akseptorene som interagerer med disse kompleksene genererer et signal som fører til akselerasjon av transkripsjonen av spesifikke gener med en påfølgende økning i nivået av mRNA i cytoplasmaet og økt syntese av proteinene som kodes av dem. Slike proteiner kan være enzymer (for eksempel de som er involvert i glukoneogenese), som vil bestemme spesifikke reaksjoner på hormonet. I noen tilfeller reduserer glukokortikoider nivået av spesifikt mRNA (for eksempel de som koder for syntesen av ACTH og beta-endorfin). Tilstedeværelsen av glukokortikoidreseptorer i de fleste vev skiller disse hormonene fra steroider i andre klasser, hvis vevsrepresentasjon av reseptorer er mye mer begrenset. Konsentrasjonen av glukokortikoidreseptorer i en celle begrenser størrelsen på responsen på disse steroidene, noe som skiller dem fra hormoner i andre klasser (polypeptider, katekolaminer), der det er et "overskudd" av overflatereseptorer på cellemembranen. Siden glukokortikoidreseptorer i forskjellige celler tilsynelatende er de samme, og responsene på kortisol avhenger av celletypen, bestemmes uttrykket av et bestemt gen under påvirkning av hormonet av andre faktorer.

Nylig har det samlet seg data om den mulige virkningen av glukokortikoider, ikke bare gjennom gentranskripsjonsmekanismer, men også for eksempel ved å modifisere membranprosesser. Den biologiske betydningen av slike effekter er imidlertid fortsatt uklar. Det finnes også rapporter om heterogenitet av glukokortikoidbindende cellulære proteiner, men det er ukjent om alle er ekte reseptorer. Selv om steroider som tilhører andre klasser også kan interagere med glukokortikoidreseptorer, er deres affinitet for disse reseptorene vanligvis lavere enn for spesifikke cellulære proteiner som medierer andre effekter, spesielt mineralokortikoidreseptorer.

Mineralokortikoider (aldosteron, kortisol og noen ganger DOC) regulerer ioners homeostase ved å påvirke nyrer, tarmer, spyttkjertler og svettekjertler. Deres direkte effekt på vaskulært endotel, hjerte og hjerne kan ikke utelukkes. Imidlertid er antallet vev i kroppen som er følsomt for mineralokortikoider mye mindre enn antallet vev som reagerer på glukokortikoider.

De viktigste av de for tiden kjente målorganene for mineralokortikoider er nyrene. De fleste effektene av disse steroidene er lokalisert i samlekanalene i cortex, hvor de fremmer økt natriumreabsorpsjon, samt utskillelse av kalium og hydrogen (ammonium). Disse virkningene av mineralokortikoider skjer 0,5–2 timer etter administrering, ledsages av aktivering av RNA- og proteinsyntese, og vedvarer i 4–8 timer. Ved mineralokortikoidmangel utvikles natriumtap, kaliumretensjon og metabolsk acidose i kroppen. Overskudd av hormoner forårsaker motsatte endringer. Under påvirkning av aldosteron reabsorberes bare en del av natriumet som filtreres av nyrene, så under forhold med saltbelastning er denne effekten av hormonet svakere. Dessuten, selv med normalt natriuminntak, oppstår det under forhold med overskudd av aldosteron et fenomen med å unnslippe virkningen: natriumreabsorpsjon i de proksimale nyretubuli avtar, og til slutt kommer utskillelsen i samsvar med inntaket. Tilstedeværelsen av dette fenomenet kan forklare fraværet av ødem ved kronisk aldosteronoverskudd. Ved ødem av hjerte-, lever- eller nyreopprinnelse går imidlertid kroppens evne til å "unnslippe" virkningen av mineralokortikoider tapt, og sekundær hyperaldosteronisme som utvikler seg under slike forhold forverrer væskeretensjonen.

Når det gjelder kaliumsekresjon fra nyretubuli, er unnslippningsfenomenet fraværende. Denne effekten av aldosteron avhenger i stor grad av natriuminntaket og blir bare tydelig under forhold med tilstrekkelig natriuminntak i de distale nyretubuli, hvor effekten av mineralokortikoider på reabsorpsjonen manifesterer seg. Hos pasienter med redusert glomerulær filtrasjonshastighet og økt natriumreabsorpsjon i de proksimale nyretubuli (hjertesvikt, nefrose, levercirrose) er den kaliumuretiske effekten av aldosteron praktisk talt fraværende.

Mineralokortikoider øker også utskillelsen av magnesium og kalsium i urinen. Disse effektene er igjen relatert til hormoners virkning på natriumdynamikken i nyrene.

De viktige hemodynamiske effektene av mineralokortikoider (spesielt endringer i blodtrykk) medieres i stor grad av deres nyrevirkning.

Mekanismen bak aldosterons cellulære effekter er generelt den samme som for andre steroidhormoner. Cytosoliske mineralokortikoidreseptorer finnes i målcellene. Deres affinitet for aldosteron og DOC er mye større enn deres affinitet for kortisol. Etter interaksjon med steroidet som har penetrert cellen, binder hormonreseptorkomplekser seg til kjernekromatin, noe som øker transkripsjonen av visse gener med dannelsen av spesifikt mRNA. Påfølgende reaksjoner, forårsaket av syntesen av spesifikke proteiner, består sannsynligvis av en økning i antall natriumkanaler på den apikale overflaten av cellen. I tillegg, under påvirkning av aldosteron, øker forholdet mellom NAD-H/NAD og aktiviteten til en rekke mitokondrielle enzymer (citratsyntetase, glutamatdehydrogenase, malatdehydrogenase og glutamatoksalacetattransaminase) som deltar i genereringen av biologisk energi som er nødvendig for funksjonen til natriumpumper (på den serøse overflaten av de distale nyretubuli) i nyrene. Effekten av aldosteron på fosfolipase- og acyltransferaseaktivitet kan ikke utelukkes, noe som fører til at fosfolipidsammensetningen i cellemembranen og ionetransporten endres. Virkningsmekanismen til mineralokortikoider på utskillelsen av kalium- og hydrogenioner i nyrene er mindre studert.

Effektene og virkningsmekanismen til binyrebarkandrogener og østrogener diskuteres i kapitlene om kjønnssteroider.

Regulering av hormonsekresjon av binyrebarken

Produksjonen av binyreglukokortikoider og androgener kontrolleres av hypothalamus-hypofysesystemet, mens produksjonen av aldosteron primært kontrolleres av renin-angiotensinsystemet og kaliumioner.

Hypothalamus produserer kortikoliberin, som kommer inn i den fremre hypofysen gjennom portårene, hvor det stimulerer produksjonen av ACTH. Vasopressin har lignende aktivitet. ACTH-sekresjon reguleres av tre mekanismer: den endogene rytmen for kortikoliberinfrigjøring, stressindusert frigjøring og mekanismen for negativ tilbakekobling, hovedsakelig realisert av kortisol.

ACTH forårsaker raske og skarpe endringer i binyrebarken. Blodstrømmen i kjertelen og kortisolsyntesen øker innen 2–3 minutter etter ACTH-administrering. I løpet av få timer kan binyrenes masse dobles. Lipider forsvinner fra cellene i fascikulære og retikulære soner. Gradvis glattes grensen mellom disse sonene ut. Cellene i fascikulære soner ligner cellene i retikulære soner, noe som skaper inntrykk av en kraftig ekspansjon av sistnevnte. Langvarig stimulering av ACTH forårsaker både hypertrofi og hyperplasi av binyrebarken.

Økt syntese av glukokortikoider (kortisol) skyldes akselerasjonen av omdannelsen av kolesterol til pregnenolon i fascikulære og retikulære soner. Andre stadier av kortisolbiosyntesen aktiveres sannsynligvis også, samt utskillelsen i blodet. Samtidig kommer små mengder mellomprodukter av kortisolbiosyntesen inn i blodet. Ved lengre stimulering av cortex øker dannelsen av totalt protein og RNA, noe som fører til hypertrofi av kjertelen. Allerede etter 2 dager kan man registrere en økning i mengden DNA i den, som fortsetter å vokse. Ved binyreatrofi (som ved en reduksjon i ACTH-nivået), reagerer sistnevnte mye saktere på endogen ACTH: stimulering av steroidogenese skjer nesten en dag senere og når et maksimum først innen den tredje dagen etter starten av erstatningsterapi, og den absolutte verdien av reaksjonen reduseres.

På membranene i binyrecellene er det funnet steder som binder ACTH med varierende affinitet. Antallet av disse stedene (reseptorer) avtar ved høye og øker ved lave ACTH-konsentrasjoner ("nedregulering"). Likevel avtar ikke bare ikke den generelle følsomheten til binyrene for ACTH under forhold med høyt innhold, men øker tvert imot. Det er mulig at ACTH under slike forhold stimulerer forekomsten av andre faktorer, hvis effekt på binyrene "overvinner" effekten av nedregulering. Som andre peptidhormoner aktiverer ACTH adenylatcyklase i målcellene, noe som er ledsaget av fosforylering av en rekke proteiner. Den sterogene effekten av ACTH kan imidlertid medieres av andre mekanismer, for eksempel ved kaliumavhengig aktivering av binyrefosfolipase A2 _. Uansett, under påvirkning av ACTH øker aktiviteten til esterase, som frigjør kolesterol fra esterne, og kolesterolestersyntetase hemmes. Opptaket av lipoproteiner av binyrecellene øker også. Deretter går fritt kolesterol på bærerproteinet inn i mitokondriene, hvor det omdannes til pregnenolon. Effekten av ACTH på kolesterolmetabolismens enzymer krever ikke aktivering av proteinsyntese. Under påvirkning av ACTH akselereres tilsynelatende omdannelsen av kolesterol til pregnenolon. Denne effekten manifesteres ikke lenger under betingelser med hemming av proteinsyntese. Mekanismen bak den trofiske effekten av ACTH er uklar. Selv om hypertrofi av en av binyrene etter fjerning av den andre absolutt er assosiert med hypofysens aktivitet, forhindrer ikke spesifikt antiserum mot ACTH slik hypertrofi. Dessuten reduserer tilsetningen av ACTH i seg selv i denne perioden til og med DNA-innholdet i den hypertrofiske kjertelen. In vitro hemmer ACTH også veksten av binyreceller.

Det er en døgnrytme for steroidsekresjon. Plasmakortisolnivået begynner å stige flere timer etter at nattesøvnen har begynt, når sitt maksimum like etter oppvåkning og faller om morgenen. Om ettermiddagen og frem til kvelden forblir kortisolinnholdet svært lavt. Disse svingningene overlappes av episodiske "utbrudd" av kortisolnivået, som forekommer med varierende periodisitet - fra 40 minutter til 8 timer eller mer. Slike utslipp står for omtrent 80 % av all kortisol som skilles ut av binyrene. De er synkronisert med ACTH-topper i plasma og tilsynelatende med hypothalamiske kortikoliberinutslipp. Kosthold og søvnmønstre spiller en betydelig rolle i å bestemme den periodiske aktiviteten til hypothalamus-hypofyse-binyresystemet. Under påvirkning av forskjellige farmakologiske midler, så vel som under patologiske forhold, forstyrres døgnrytmen for ACTH- og kortisolsekresjon.

En betydelig plass i reguleringen av systemets aktivitet som helhet inntas av mekanismen for negativ tilbakekobling mellom glukokortikoider og dannelsen av ACTH. Førstnevnte hemmer utskillelsen av kortikoliberin og ACTH. Under stress er frigjøringen av ACTH hos adrenalektomiserte individer mye større enn hos intakte, mens eksogen administrering av glukokortikoider begrenser økningen i konsentrasjonen av ACTH i plasma betydelig. Selv i fravær av stress er binyreinsuffisiens ledsaget av en 10-20 ganger økning i ACTH-nivået. En reduksjon i sistnevnte hos mennesker observeres så tidlig som 15 minutter etter administrering av glukokortikoider. Denne tidlige hemmende effekten avhenger av økningshastigheten i konsentrasjonen av sistnevnte og er sannsynligvis mediert av deres effekt på hypofysemembranen. Senere hemming av hypofyseaktivitet avhenger hovedsakelig av dosen (og ikke hastigheten) av de administrerte steroidene og manifesteres bare under forhold med intakt RNA og proteinsyntese i kortikotrofer. Det finnes data som indikerer muligheten for mediering av tidlige og sene hemmende effekter av glukokortikoider via forskjellige reseptorer. Den relative rollen til hemming av kortikoliberinsekresjon og direkte ACTH i tilbakekoblingsmekanismen krever ytterligere avklaring.

Binyrenes produksjon av mineralokortikoider reguleres av andre faktorer, hvorav den viktigste er renin-angiotensin-systemet. Reninsekresjon fra nyrene kontrolleres primært av konsentrasjonen av kloridioner i væsken som omgir de juxtaglomerulære cellene, samt av renalt vaskulært trykk og beta-adrenerge stoffer. Renin katalyserer omdannelsen av angiotensinogen til dekapeptidet angiotensin I, som spaltes for å danne oktapeptidet angiotensin II. Hos noen arter gjennomgår sistnevnte ytterligere transformasjoner for å gi heptapeptidet angiotensin III, som også er i stand til å stimulere produksjonen av aldosteron og andre mineralokortikoider (DOC, 18-hydroksykortikosteron og 18-oksydeoksykortikosteron). I humant plasma er nivået av angiotensin III ikke mer enn 20 % av nivået av angiotensin II. Begge stimulerer ikke bare omdannelsen av kolesterol til pregnenolon, men også kortikosteron til 18-hydroksykortikosteron og aldosteron. Det antas at de tidlige effektene av angiotensin hovedsakelig skyldes stimuleringen av den innledende fasen av aldosteronsyntese, mens i mekanismen for langtidseffekter av angiotensin spiller dens innflytelse på påfølgende stadier av syntesen av dette steroidet en stor rolle. Det finnes angiotensinreseptorer på overflaten av cellene i den glomerulære sonen. Interessant nok, i nærvær av overskudd av angiotensin II, reduseres ikke antallet av disse reseptorene, men tvert imot øker. Kaliumioner har en lignende effekt. I motsetning til ACTH aktiverer ikke angiotensin II adrenaloadenylatcyklase. Virkningen avhenger av kalsiumkonsentrasjonen og er sannsynligvis mediert av omfordeling av dette ionet mellom det ekstra- og intracellulære miljøet. Prostaglandinsyntese kan spille en viss rolle i å mediere effekten av angiotensin på binyrene. Dermed er prostaglandiner i E-serien (deres serumnivå øker etter administrering av angiotensin II), i motsetning til P1T, i stand til å stimulere utskillelsen av aldosteron, og hemmere av prostaglandinsyntese (indometacin) reduserer utskillelsen av aldosteron og dens respons på angiotensin II. Sistnevnte har også en trofisk effekt på den glomerulære sonen i binyrebarken.

En økning i plasmakalium stimulerer også aldosteronproduksjonen, og binyrene er svært følsomme for kalium. Dermed påvirker en endring i konsentrasjonen på bare 0,1 mEq/l, selv innenfor fysiologiske svingninger, hastigheten på aldosteronsekresjonen. Effekten av kalium er ikke avhengig av natrium eller angiotensin II. I fravær av nyrer spiller kalium sannsynligvis en viktig rolle i reguleringen av aldosteronproduksjonen. Kaliumionene påvirker ikke funksjonen til zona fasciculata i binyrebarken. Kalium virker direkte på aldosteronproduksjonen og reduserer samtidig reninproduksjonen i nyrene (og følgelig konsentrasjonen av angiotensin II). Imidlertid er den direkte effekten av ionene vanligvis sterkere enn den motregulerende effekten mediert av en reduksjon i renin. Kalium stimulerer både de tidlige (omdannelse av kolesterol til pregnenolon) og sene (endring av kortikosteron eller DOC til aldosteron) stadiene av mineralokortikoidbiosyntesen. Under forhold med hyperkalemi øker plasmakonsentrasjonsforholdet mellom 18-hydroksykortikosteron/aldosteron. Effektene av kalium på binyrebarken, i likhet med angiotensin II, er sterkt avhengige av tilstedeværelsen av kaliumioner.

Aldosteronsekresjon kontrolleres også av serumnatriumnivået. Saltmengde reduserer produksjonen av dette steroidet. Denne effekten er i stor grad mediert av effekten av natriumklorid på frigjøringen av renin. Imidlertid er en direkte effekt av natriumioner på prosessene for aldosteronsyntese også mulig, men det krever svært skarpe endringer i konsentrasjonen av kationen og har mindre fysiologisk betydning.

Verken hypofysektomi eller undertrykkelse av ACTH-sekresjon med deksametason påvirker aldosteronproduksjonen. Ved langvarig hypofyseutskillelse eller isolert ACTH-mangel kan imidlertid aldosteronresponsen på natriumrestriksjon i kosten reduseres eller til og med elimineres fullstendig. Hos mennesker øker ACTH-administrasjon aldosteronsekresjonen midlertidig. Interessant nok observeres ingen reduksjon i nivået hos pasienter med isolert ACTH-mangel under glukokortikoidbehandling, selv om glukokortikoider i seg selv kan hemme steroidogenese i den glomerulære sonen. Dopamin spiller tilsynelatende en viss rolle i reguleringen av aldosteronproduksjon, siden agonistene (bromokriptin) hemmer steroidresponsen på angiotensin II og ACTH, og antagonister (metoklopramid) øker aldosteronnivået i plasma.

Som med kortisolsekresjon viser plasmanivåene av aldosteron døgnrytme og episodiske svingninger, men i mye mindre grad. Aldosteronkonsentrasjonene er høyest etter midnatt – frem til klokken 8–9 – og lavest fra klokken 16 til 23. Periodisiteten til kortisolsekresjon påvirker ikke rytmen i aldosteronfrigjøringen.

I motsetning til sistnevnte reguleres produksjonen av androgener i binyrene hovedsakelig av ACTH, selv om andre faktorer også kan delta i reguleringen. I prepubertalperioden er det derfor en uforholdsmessig høy utskillelse av binyrebarkandrogener (i forhold til kortisol), som kalles adrenarke. Det er imidlertid mulig at dette ikke er så mye assosiert med ulik regulering av glukokortikoid- og androgenproduksjon, men med spontan omstrukturering av steroidbiosynteseveiene i binyrene i denne perioden. Hos kvinner avhenger nivået av androgener i plasma av fasen i menstruasjonssyklusen og bestemmes i stor grad av eggstokkenes aktivitet. I follikulærfasen er imidlertid andelen av binyrebarksteroider i den totale konsentrasjonen av androgener i plasma nesten 70 % testosteron, 50 % dihydrotestosteron, 55 % androstendion, 80 % DHEA og 96 % DHEA-S. Midt i syklusen synker binyrenes bidrag til totale androgenkonsentrasjoner til 40 % for testosteron og 30 % for androstendion. Hos menn spiller binyrene en svært liten rolle i å skape totale plasmakonsentrasjoner av androgen.

Binyrenes produksjon av mineralokortikoider reguleres av andre faktorer, hvorav den viktigste er renin-angiotensin-systemet. Reninsekresjon fra nyrene kontrolleres primært av konsentrasjonen av kloridioner i væsken som omgir de juxtaglomerulære cellene, samt av renalt vaskulært trykk og beta-adrenerge stoffer. Renin katalyserer omdannelsen av angiotensinogen til dekapeptidet angiotensin I, som spaltes for å danne oktapeptidet angiotensin II. Hos noen arter gjennomgår sistnevnte ytterligere transformasjoner for å gi heptapeptidet angiotensin III, som også er i stand til å stimulere produksjonen av aldosteron og andre mineralokortikoider (DOC, 18-hydroksykortikosteron og 18-oksydeoksykortikosteron). I humant plasma er nivået av angiotensin III ikke mer enn 20 % av nivået av angiotensin II. Begge stimulerer ikke bare omdannelsen av kolesterol til pregnenolon, men også kortikosteron til 18-hydroksykortikosteron og aldosteron. Det antas at de tidlige effektene av angiotensin hovedsakelig skyldes stimuleringen av den innledende fasen av aldosteronsyntese, mens i mekanismen for langtidseffekter av angiotensin spiller dens innflytelse på påfølgende stadier av syntesen av dette steroidet en stor rolle. Det finnes angiotensinreseptorer på overflaten av cellene i den glomerulære sonen. Interessant nok, i nærvær av overskudd av angiotensin II, reduseres ikke antallet av disse reseptorene, men tvert imot øker. Kaliumioner har en lignende effekt. I motsetning til ACTH aktiverer ikke angiotensin II adrenaloadenylatcyklase. Virkningen avhenger av kalsiumkonsentrasjonen og er sannsynligvis mediert av omfordeling av dette ionet mellom det ekstra- og intracellulære miljøet. Prostaglandinsyntese kan spille en viss rolle i å mediere effekten av angiotensin på binyrene. Dermed er prostaglandiner i E-serien (deres serumnivå øker etter administrering av angiotensin II), i motsetning til P1T, i stand til å stimulere utskillelsen av aldosteron, og hemmere av prostaglandinsyntese (indometacin) reduserer utskillelsen av aldosteron og dens respons på angiotensin II. Sistnevnte har også en trofisk effekt på den glomerulære sonen i binyrebarken.

En økning i plasmakalium stimulerer også aldosteronproduksjonen, og binyrene er svært følsomme for kalium. Dermed påvirker en endring i konsentrasjonen på bare 0,1 mEq/l, selv innenfor fysiologiske svingninger, hastigheten på aldosteronsekresjonen. Effekten av kalium er ikke avhengig av natrium eller angiotensin II. I fravær av nyrer spiller kalium sannsynligvis en viktig rolle i reguleringen av aldosteronproduksjonen. Kaliumionene påvirker ikke funksjonen til zona fasciculata i binyrebarken. Kalium virker direkte på aldosteronproduksjonen og reduserer samtidig reninproduksjonen i nyrene (og følgelig konsentrasjonen av angiotensin II). Imidlertid er den direkte effekten av ionene vanligvis sterkere enn den motregulerende effekten mediert av en reduksjon i renin. Kalium stimulerer både de tidlige (omdannelse av kolesterol til pregnenolon) og sene (endring av kortikosteron eller DOC til aldosteron) stadiene av mineralokortikoidbiosyntesen. Under forhold med hyperkalemi øker plasmakonsentrasjonsforholdet mellom 18-hydroksykortikosteron/aldosteron. Effektene av kalium på binyrebarken, i likhet med angiotensin II, er sterkt avhengige av tilstedeværelsen av kaliumioner.

Aldosteronsekresjon kontrolleres også av serumnatriumnivået. Saltmengde reduserer produksjonen av dette steroidet. Denne effekten er i stor grad mediert av effekten av natriumklorid på frigjøringen av renin. Imidlertid er en direkte effekt av natriumioner på prosessene for aldosteronsyntese også mulig, men det krever svært skarpe endringer i konsentrasjonen av kationen og har mindre fysiologisk betydning.

Verken hypofysektomi eller undertrykkelse av ACTH-sekresjon med deksametason påvirker aldosteronproduksjonen. Ved langvarig hypofyseutskillelse eller isolert ACTH-mangel kan imidlertid aldosteronresponsen på natriumrestriksjon i kosten reduseres eller til og med elimineres fullstendig. Hos mennesker øker ACTH-administrasjon aldosteronsekresjonen midlertidig. Interessant nok observeres ingen reduksjon i nivået hos pasienter med isolert ACTH-mangel under glukokortikoidbehandling, selv om glukokortikoider i seg selv kan hemme steroidogenese i den glomerulære sonen. Dopamin spiller tilsynelatende en viss rolle i reguleringen av aldosteronproduksjon, siden agonistene (bromokriptin) hemmer steroidresponsen på angiotensin II og ACTH, og antagonister (metoklopramid) øker aldosteronnivået i plasma.

Som med kortisolsekresjon viser plasmanivåene av aldosteron døgnrytme og episodiske svingninger, men i mye mindre grad. Aldosteronkonsentrasjonene er høyest etter midnatt – frem til klokken 8–9 – og lavest fra klokken 16 til 23. Periodisiteten til kortisolsekresjon påvirker ikke rytmen i aldosteronfrigjøringen.

I motsetning til sistnevnte reguleres produksjonen av androgener i binyrene hovedsakelig av ACTH, selv om andre faktorer også kan delta i reguleringen. I prepubertalperioden er det derfor en uforholdsmessig høy utskillelse av binyrebarkandrogener (i forhold til kortisol), som kalles adrenarke. Det er imidlertid mulig at dette ikke er så mye assosiert med ulik regulering av glukokortikoid- og androgenproduksjon, men med spontan omstrukturering av steroidbiosynteseveiene i binyrene i denne perioden. Hos kvinner avhenger nivået av androgener i plasma av fasen i menstruasjonssyklusen og bestemmes i stor grad av eggstokkenes aktivitet. I follikulærfasen er imidlertid andelen av binyrebarksteroider i den totale konsentrasjonen av androgener i plasma nesten 70 % testosteron, 50 % dihydrotestosteron, 55 % androstendion, 80 % DHEA og 96 % DHEA-S. Midt i syklusen synker binyrenes bidrag til totale androgenkonsentrasjoner til 40 % for testosteron og 30 % for androstendion. Hos menn spiller binyrene en svært liten rolle i å skape totale plasmakonsentrasjoner av androgen.