Hyperimmunoglobulinemi E-syndrom med tilbakevendende infeksjoner: symptomer, diagnose, behandling

Hyper-IgE-syndrom (HIES) (0MIM 147060), tidligere kalt Jobs syndrom, kjennetegnes av tilbakevendende infeksjoner, hovedsakelig av stafylokokk-etiologi, grove ansiktstrekk, skjelettavvik og markant forhøyede nivåer av immunoglobulin E. De to første pasientene med dette syndromet ble beskrevet i 1966 av Davis og kolleger. Siden den gang har mer enn 50 tilfeller med et lignende klinisk bilde blitt beskrevet, men sykdommens patogenese er ennå ikke fastslått.

Patogenese

Den molekylærgenetiske naturen til HIES er for tiden ukjent. De fleste tilfeller av HIES er sporadiske, med autosomal dominant arv identifisert i mange familier og autosomal recessiv arv i noen familier. Nyere studier har vist at genet som er ansvarlig for den autosomal dominante varianten av HIES er lokalisert på kromosom 4 (i den proksimale regionen av 4q), men denne trenden sees ikke i familier med recessiv arv.

Tallrike studier som undersøker immunologiske defekter ved HIES har funnet abnormiteter i nøytrofilkjemotaksi, redusert produksjon av og respons på cytokiner som IFNr og TGFb, og svekket spesifikk respons på T-avhengige antigener som Candida, difteri og tetanustoksoider. Mye bevis støtter en defekt i T-reguleringen, spesielt en som forårsaker overdreven IgE-produksjon. Høye IgE-nivåer alene forklarer imidlertid ikke den økte mottakeligheten for infeksjoner, ettersom noen atopiske individer har tilsvarende høye IgE-nivåer, men ikke lider av de alvorlige infeksjonene som er karakteristiske for HIES. I tillegg korrelerer ikke IgE-nivåer med alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner hos pasienter med HIES.

Symptomer

HIES er en multisystemisk lidelse med varierende grad av dysmorfe og immunologiske abnormaliteter.

Smittsomme manifestasjoner

Typiske infeksjonsmanifestasjoner av HIES er abscesser i hud, subkutant vev, furunkulose, lungebetennelse, mellomørebetennelse og bihulebetennelse. Purulente infeksjoner hos HIES-pasienter er ofte preget av et "forkjølelses" forløp: det er ingen lokal hyperemi, hypertermi og smertesyndrom. De fleste tilfeller av lungebetennelse har et komplisert forløp; i 77 % av tilfellene dannes pneumoceler etter lungebetennelse, som feilaktig kan tolkes som polycystisk lungesykdom. Den vanligste årsaken til infeksjoner er Staphylococcus aureus. I tilleggobserveres infeksjoner forårsaket av Haemophilus influenzae og Candida. Pneumoceler kan være infisert med Pseadomonas aeruginosa og Aspergillus fumigatus, noe som kompliserer behandlingen.

Kronisk candidiasis i slimhinner og negler forekommer i omtrent 83 % av tilfellene. En sjelden infeksjonskomplikasjon av HIES er lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis carinii, samt visceral og disseminert pulmonal candidiasis, candidaendokarditt, kryptokokkinfeksjon i mage-tarmkanalen og kryptokokkmeningitt, mykobakterielle infeksjoner (tuberkulose, BCG).

Ikke-smittsomme manifestasjoner

De aller fleste pasienter med HIES har ulike skjelettavvik:

• karakteristiske spesifikke ansiktstrekk (hypertelorisme, bred neserygg, bred, stump nese, asymmetri i ansiktsskjelettet, fremtredende panne, dyptliggende øyne, prognatisme, høy gane). Den karakteristiske ansiktsfenotypen dannes hos nesten alle pasienter innen puberteten;
• skoliose;
• hypermobilitet i ledd;
• osteoporose, noe som resulterer i en tendens til beinbrudd etter mindre skader;
• forstyrrelser i tannskiftet (sent frembrudd av melketenner og betydelig forsinkelse eller fravær av uavhengig tannskifte).

Hudlesjoner som ligner moderat til alvorlig atopisk dermatitt forekommer hos mange pasienter, ofte fra fødselen av. Pasienter med HIES har imidlertid atypiske steder for dermatitt, som rygg eller hodebunn. Respiratoriske manifestasjoner av allergi observeres ikke.

Det finnes ingen pålitelig informasjon om predisposisjonen til pasienter med HIES for autoimmune sykdommer og tumorsykdommer, men tilfeller av utvikling av systemisk lupus erythematosus, systemisk vaskulitt, lymfom, kronisk eosinofil leukemi og lungeadenokarsinom er beskrevet.

Diagnostikk

Siden ingen genetiske defekter er identifisert, er diagnosen basert på en kombinasjon av det typiske kliniske bildet og laboratoriedata. IgE-nivåer over 2000 IE er karakteristiske; pasienter med IgE-nivåer opptil 50 000 er beskrevet. Nesten alle pasienter har eosinofili (ofte fra fødselen av); som regel overstiger antallet eosinofiler 700 celler/μl. Med alderen kan serum-IgE-konsentrasjoner og antallet perifere blodeosinofiler synke betydelig. De fleste pasienter har nedsatt antistoffproduksjon etter vaksinasjon. Antallet T- og B-lymfocytter er vanligvis normalt; en reduksjon i antallet CD3CD45R0+ lymfocytter observeres ofte.

Behandling

Patogenetisk behandling for HIES er ikke utviklet. Bruk av praktisk talt all profylaktisk antistafylokokk-antibakteriell behandling forhindrer forekomsten av lungebetennelse. Langvarig parenteral antibakteriell og soppdrepende behandling brukes til å behandle infeksjonskomplikasjoner, inkludert abscesser i hud, subkutant vev, lymfeknuter og lever.

Kirurgisk behandling av abscesser brukes sjelden. Ved langvarige (mer enn 6 måneder) pneumoceler anbefales imidlertid kirurgisk behandling på grunn av risikoen for sekundær infeksjon eller kompresjon av organer.

Dermatitt behandles med topiske midler, og i alvorlige tilfeller lave doser av ciklosporin A.

Det er begrenset erfaring med benmargstransplantasjoner hos pasienter med HIES, men den har ikke vært særlig oppmuntrende – alle pasientene opplevde tilbakefall av sykdommen.

Immunterapimidler som intravenøs immunoglobulin og IFNr har heller ikke vist seg å være klinisk effektive ved HIES.

Prognose

Med bruk av profylaktisk antibakteriell behandling overlever pasientene til voksen alder. Hovedmålet med behandlingen er å forebygge kronisk lungeskade som er invalidiserende av natur.