Sigdcelleanemi: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Sigdcelleanemi (hemoglobinopatier) er en kronisk hemolytisk anemi som hovedsakelig forekommer hos svarte i Amerika og Afrika, forårsaket av homozygot arv av HbS. Sigdformede røde blodlegemer blokkerer kapillærene, noe som forårsaker organiskemi. Med jevne mellomrom utvikler det seg kriser, ledsaget av smerte. Infeksjonskomplikasjoner, benmargsaplasi, lungekomplikasjoner (akutt respiratorisk syndrom) kan karakteriseres av akutt utvikling og dødelig utgang. Normocytisk hemolytisk anemi er den mest typiske. Diagnosen krever hemoglobinelektroforese og demonstrasjon av sigdformen til røde blodlegemer i en ufarget bloddråpe. Kriseterapi består av foreskrivelse av smertestillende midler og støttende terapi. Noen ganger er transfusjonsterapi nødvendig. Vaksinasjon mot bakterielle infeksjoner, profylaktisk administrering av antibiotika og intensiv behandling av infeksjonskomplikasjoner forlenger pasientenes overlevelse. Hydroksyurea reduserer forekomsten av kriser.

Hos homozygoter (omtrent 0,3 % av personer i negroid-rasen) forekommer sykdommen i form av alvorlig hemolytisk anemi; i den heterozygote formen (fra 8 til 13 % av personer i negroid-rasen) manifesterer anemi seg ikke.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenesen

I hemoglobin S er glutaminsyre i 6. posisjon i betakjeden erstattet av valin. Løseligheten til deoksygenert hemoglobin S er betydelig lavere enn for deoksygenert hemoglobin A, noe som fører til dannelse av en halvfast gel og sigdformet deformasjon av erytrocytter under forhold med lav pO2 _. Deformerte, uelastiske erytrocytter fester seg til det vaskulære endotelet og tetter små arterioler og kapillærer, noe som fører til iskemi. Venøse aggregater av erytrocytter disponerer for utvikling av trombose. Siden sigdformede erytrocytter har økt skjørhet, fører mekanisk traume på karene til hemolyse. Kronisk kompenserende hyperplasi av benmargen forårsaker bendeformasjon.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptomer sigdcelleanemi

Akutte forverringer (kriser) forekommer med jevne mellomrom, ofte uten en åpenbar årsak. I noen tilfeller bidrar forhøyet kroppstemperatur, virusinfeksjon og lokale traumer til forverringen av sykdommen. Den vanligste typen forverring av sykdommen er en smertekrise forårsaket av iskemi og infarkt i beinvevet, men den kan også forekomme i milt, lunger og nyrer. Aplastisk krise oppstår i tilfeller av langsom erytropoese i benmargen under en akutt infeksjon (spesielt virusinfeksjon), når akutt erytroblastopeni kan oppstå.

De fleste symptomene forekommer hos homozygoter og skyldes anemi og vaskulær okklusjon, noe som fører til vevsiskemi og infarkt. Anemi er vanligvis alvorlig, men varierer mye mellom pasienter. Mild gulsott og blekhet er typisk.

Pasientene kan være dårlig utviklet og har ofte en relativt kort overkropp med lange lemmer og en "tårnformet" hodeskalle. Hepatosplenomegali er typisk hos barn, men på grunn av hyppige infarkter og påfølgende fibrotiske forandringer (autosplenektomi) er milten hos voksne vanligvis svært liten. Kardiomegali og systolisk utstøtingsbilyd er vanlige, i likhet med kolelitiasis og kroniske leggsår.

Smertekriser forårsaker sterke smerter i rørformede bein (f.eks. tibia), armer, hender, føtter (hånd-fot-syndrom) og ledd. Vanligvis oppstår hemartrose og nekrose i lårbenshodet. Sterke magesmerter kan utvikle seg med eller uten kvalme, og hvis de er forårsaket av sigdcelleanemi, er de vanligvis ledsaget av rygg- eller leddsmerter. Hos barn kan anemi forverres som følge av akutt ødeleggelse av sigdcelleanemi i milten.

Akutt «thorakal» syndrom forårsaket av mikrovaskulær okklusjon er hovedårsaken til død og forekommer hos 10 % av pasientene. Syndromet forekommer i alle aldre, men er mest typisk for barn. Det er karakterisert ved plutselig feber, brystsmerter og forekomst av lungeinfiltrater. Infiltrater opptrer i de nedre lappene, i 1/3 av tilfellene på begge sider, og kan være ledsaget av pleuraeffusjon. Deretter kan bakteriell lungebetennelse og raskt utviklende hypoksemi utvikles. Gjentatte episoder predisponerer for utvikling av kronisk pulmonal hypertensjon.

Priapisme er en alvorlig komplikasjon som kan forårsake erektil dysfunksjon og er vanligere hos unge menn. Det kan føre til iskemiske hjerneslag og skade på sentralnervesystemets årer.

Ved heterozygot form (HbAS) utvikles det ikke hemolyse, smertekriser eller trombotiske komplikasjoner, bortsett fra mulige hypoksiske tilstander (for eksempel ved fjellbestigning). Rabdomyolyse og plutselig død kan utvikles i perioder med intens fysisk anstrengelse. Nedsatt evne til å konsentrere urin (hyposthenuri) er en typisk komplikasjon. Unilateral hematuri (av ukjent opprinnelse og vanligvis fra venstre nyre) kan forekomme hos halvparten av pasientene. Papillær nekrose i nyrene diagnostiseres noen ganger, men det er mer typisk for homozygoter.

Komplikasjoner og konsekvenser

Sene komplikasjoner inkluderer vekst- og utviklingsforsinkelser. Det er også økt mottakelighet for infeksjoner, spesielt pneumokokk- og salmonellainfeksjoner (inkludert salmonella osteomyelitt). Disse infeksjonene er spesielt vanlige i tidlig barndom og kan være dødelige. Andre komplikasjoner inkluderer avaskulær nekrose av lårbenshodet, nedsatt nyrekonsentrasjonsfunksjon, nyresvikt og lungefibrose.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostikk sigdcelleanemi

Pasienter med familiehistorie, men uten tegn til sykdom, screenes med en hurtigrørstest, som avhenger av den ulik løseligheten til HbS.

Pasienter med symptomer eller tegn på sykdommen eller dens komplikasjoner (f.eks. veksthemming, akutte uforklarlige beinsmerter, aseptisk nekrose i lårbenshodet) og svarte med normocytisk anemi (spesielt hvis hemolyse er til stede) trenger laboratorietester for hemolytisk anemi, hemoglobinelektroforese og undersøkelse av røde blodlegemer for sigddannelse. Antallet røde blodlegemer er vanligvis omtrent 2–3 millioner/μl med en proporsjonal reduksjon i hemoglobin, normocytter påvises vanligvis (mens mikrocytter tyder på tilstedeværelse av a-thalassemia). Kjerneholdige røde blodlegemer påvises ofte i blodet, retikulocytose > 10 %. Antallet hvite blodlegemer er forhøyet, ofte med venstreforskyvning under en krise eller bakteriell infeksjon. Trombocytttallet er vanligvis forhøyet. Serumbilirubin er også ofte høyere enn normalt (f.eks. 34–68 μmol/l), og urinen inneholder urobilinogen. Tørkede, fargede utstryk kan bare inneholde et lite antall sigddannede røde blodlegemer (halvmåneformede med langstrakte eller spisse ender). Det patognomoniske kriteriet for alle S-hemoglobinopatier er sigddannelse i en ufarget bloddråpe, som er beskyttet mot uttørking eller behandlet med et konserveringsmiddel (f.eks. natriummetabisulfitt). Sigddannelse kan også være forårsaket av en reduksjon i O2- _spenning. Slike forhold sikrer at bloddråpen er forseglet under et dekkglass med oljegel.

Benmargsundersøkelse, når det er nødvendig for differensialdiagnose med andre anemier, viser hyperplasi med en overvekt av normoblaster ved kriser eller alvorlig infeksjon; aplasi kan bestemmes. ESR, når den måles for å utelukke andre sykdommer (for eksempel juvenil revmatoid artritt som forårsaker smerter i hender og føtter), er lav. Et tilfeldig funn på beinrøntgen kan være påvisning av utvidede diplopiske rom i hodeskallens bein med en "solstråle"-struktur. I rørformede bein oppdages ofte kortikal tynning, ujevn tetthet og nye beindannelser i medullærkanalen.

Den homozygote tilstanden differensieres fra andre sigdhembogliopatier ved påvisning av kun HbS med variable mengder HbF ved elektroforese. Den heterozygote formen bestemmes ved påvisning av mer HbA enn HbS ved elektroforese. HbS må differensieres fra andre hemoglobiner med et lignende elektroforesemønster ved å identifisere patognomonisk erytrocyttmorfologi. Diagnosen er viktig for senere genetiske studier. Sensitiviteten til prenatal diagnostikk kan forbedres betydelig med PCR-teknologi.

Hos pasienter med sigdcelleanemi under en forverring med smerter, feber og tegn på infeksjon, bør aplastisk krise vurderes, og hemoglobin- og retikulocytttelling bør utføres. Hos pasienter med brystsmerter og pustevansker bør akutt thoraxsyndrom og lungeemboli vurderes; røntgen av thorax og arteriell oksygenering bør utføres. Hypoksi eller infiltrater på røntgen av thorax tyder på akutt "thoraxsyndrom" eller lungebetennelse. Hypoksi uten lungeinfiltrater bør føre til vurdering av lungeemboli. Hos pasienter med feber, infeksjon eller akutt thoraxsyndrom bør dyrkning og andre passende diagnostiske tester utføres. Uforklarlig hematuri, selv hos pasienter som ikke mistenkes for å ha sigdcelleanemi, bør vurderes for sigdcelleanemi.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Behandling sigdcelleanemi

Det finnes ingen effektive legemidler for behandling av sigdcelleanemi, og splenektomi er også ineffektivt. Symptomatisk behandling brukes ved komplikasjoner. Under kriser foreskrives smertestillende midler, muligens opioider. Kontinuerlig intravenøs morfin er en effektiv og trygg metode; samtidig bør meperidin unngås. Selv om dehydrering bidrar til utviklingen av sykdommen og kan forårsake en krise, er effektiviteten av hyperhydrering også uklar. Imidlertid er opprettholdelse av normalt intravaskulært volum hoveddelen av behandlingen. Under kriser kan smerte og feber vare i opptil 5 dager.

Indikasjoner for sykehusinnleggelse er mistanke om alvorlig (inkludert systemisk) infeksjon, aplastisk krise, akutt «thorakal» syndrom, vedvarende smerter eller behov for blodoverføringer. Pasienter med mistanke om alvorlig bakteriell infeksjon eller akutt «thorakal» syndrom krever umiddelbar administrering av bredspektrede antibiotika.

Ved sigdcelleanemi er transfusjonsbehandling indisert, men i de fleste tilfeller er effektiviteten lav. Langtids transfusjonsbehandling brukes imidlertid for å forhindre tilbakevendende cerebral trombose, spesielt hos barn under 18 år. Transfusjoner er også indisert når hemoglobin er mindre enn 50 g/L. Spesielle indikasjoner inkluderer behovet for å gjenopprette blodvolumet (f.eks. akutt miltsekvestrasjon), aplastiske kriser, kardiopulmonalt syndrom (f.eks. hjertesvikt, hypoksi med PO2 _< 65 mmHg), før kirurgi, priapisme, livstruende tilstander som kan forbedres ved å øke vevsoksygeneringen (f.eks. sepsis, alvorlige infeksjoner, akutt thoraxsyndrom, hjerneslag, akutt organiskemi). Transfusjonsbehandling er ineffektiv ved ukompliserte smertekriser, men den kan avbryte syklusen hvis utbruddet av en smertekrise er nært forestående. Transfusjoner kan være indisert under graviditet.

Delvise erstatningstransfusjoner foretrekkes vanligvis fremfor konvensjonelle transfusjoner når langvarige, gjentatte transfusjoner er nødvendige. Delvise erstatningstransfusjoner minimerer jernopphopning eller økning i blodets viskositet. De utføres hos voksne som følger: 500 ml eksfolieres ved flebotomi, 300 ml normal saltvann infunderes, ytterligere 500 ml eksfolieres ved flebotomi, og deretter infunderes 4 til 5 enheter pakkede røde blodceller. Hematokriten bør opprettholdes under 46 % og HbS under 60 %.

Langtidsbehandling krever vaksinasjon mot pneumokokk-, Haemophilus influenzae- og meningokokkinfeksjoner, tidlig diagnose og behandling av alvorlige bakterieinfeksjoner, og profylaktisk antibiotika, inkludert langtidsprofylakse med oral penicillin fra 4 måneder til 6 år, noe som reduserer dødeligheten, spesielt i barndommen.

Folsyre 1 mg/dag oralt foreskrives ofte. Hydroksyurea øker fosterets hemoglobinnivåer og reduserer dermed sigddannelse, reduserer forekomsten av smertekriser (med 50 %) og reduserer forekomsten av akutt "thorakal" syndrom og behovet for transfusjoner. Dosen av hydroksyurea varierer og justeres for å øke HbF-nivåene. Hydroksyurea kan være mer effektivt i kombinasjon med erytropoietin (f.eks. 40 000–60 000 U per uke).

Stamcelletransplantasjon kan kurere et lite antall pasienter, men dødeligheten for denne behandlingsmetoden er 5–10 %, så denne metoden har ikke funnet bred anvendelse. Genterapi kan ha gode utsikter.

Prognose

Gjennomsnittlig levealder for homozygote pasienter overstiger konsekvent 50 år. De vanligste dødsårsakene er akutt «thorakal» syndrom, interkurrente infeksjoner, lungeemboli, infarkt i vitale organer og nyresvikt.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]