Betydningen av endringer i subkondralt ben i patogenesen av artrose

Sammen med degenerasjonen av leddbrusk er også det underliggende beinvevet involvert i den patologiske prosessen ved slitasjegikt. Det antas at fortykkelse av den subkondrale platen bidrar til utviklingen av slitasjegikt. Etter hvert som slitasjegikten utvikler seg, eroderer leddbrusken, som er utsatt for mekanisk og kjemisk stress, sakte på grunn av en ubalanse i prosessene for bruskkatabolisme og reparasjon. Spesielt bidrar mekanisk stress i forhold til leddene som "bærer" kroppsvekten til dannelsen av et stort antall mikrofrakturer i den subkondrale platen og brusken. Etter hvert som leddbrusken eroderer, utvikler sklerose av det subkondrale beinet seg, og stivheten i beinvevet øker, noe som igjen bidrar til ytterligere forstyrrelse av strukturen til leddbrusken. Spørsmålet om den primære eller sekundære naturen til subkondrale beinforandringer ved slitasjegikt er imidlertid fortsatt uavklart.

Inntil nylig ble radiografisk detekterbare endringer i den svampaktige substansen i det subkondrale beinet, som sklerose eller cystedannelse, ansett som sekundære hos pasienter med slitasjegikt. Resultatene fra kliniske og eksperimentelle studier indikerer imidlertid en mulig initierende rolle for det subkondrale beinet i patogenesen av slitasjegikt. En av de mulige mekanismene er en kraftig økning i stivhetsgradienten til det subkondrale beinet på grunn av det faktum at integriteten til det underliggende bruskvevet avhenger av de mekaniske egenskapene til beinets "seng". Studier på primater har vist at endringer i det subkondrale beinet kan gå forut for endringer i leddbrusken. Bevisene for og imot denne hypotesen som har dukket opp som et resultat av studier i dyremodeller av slitasjegikt og kliniske studier har bare intensivert debatten. Fortykkelse av trabekler i det subkondrale beinet er ikke alltid ledsaget av en økning i beinmineralisering, eller rettere sagt, en økning i volumet av osteoid. Dette tegnet på unormal mineralisering indikerer at forstyrrelsen i reguleringen av beinremodellering er en integrert del av slitasjegikt, og støtter også konseptet med en beincelledefekt ved slitasjegikt. J. Dequekers gruppe (1989) anser sistnevnte for å være en "generalisert metabolsk beinsykdom".

Beinvev fornyes stadig. Denne dynamiske prosessen, kalt beinremodellering, er en kompleks sekvens av resorpsjon og mineralisering. Osteoklaster resorberer beinvev, og osteoblaster skiller ut proteiner som danner den viktigste organiske komponenten for mineralisering. Beindannelse og resorpsjon skjer ikke tilfeldig i hele skjelettet; det er en programmert prosess som skjer i forskjellige områder av skjelettet, kalt beinremodelleringsenheter. Tidlig i syklusen dukker osteoklaster opp på den inaktive overflaten; innen 2 uker danner de en tunnel i det kortikale beinet eller en lakune på overflaten av trabekulært bein. Hyppigheten av aktivering av nye beinremodelleringsenheter bestemmer graden av beinfornyelse. Hos en frisk ung person er prosessene for beindannelse og resorpsjon balansert, og normal beinmasse opprettholdes. I den hormonelle reguleringen av beinvevsresorpsjon deltar minst PTH og PGE2 _, ikke bare osteoklaster, men også osteoblaster, siden faktorer som stimulerer beinresorpsjon av osteoklaster frigjøres under påvirkning av disse hormonene. For tiden er det kjent mer enn 12 lokale og systemiske regulatorer av beinvevsvekst som påvirker ombyggingen av det, spesielt PTH, 1,25(OH)2D3 _,kalsitonin, veksthormon, glukokortikoider, skjoldbruskkjertelhormoner, insulin, IGF (1 og 2), østrogener, PGE2 _og androgener.

Beinceller frigjør en rekke proteiner og cytokiner som utfører endokrin regulering og signaltransduksjon. Proteiner produsert av osteoblaster inkluderer benmatriksproteiner som kollagen, osteopontin, osteocalcin og beinsialoproteiner. I tillegg frigjør disse cellene proteaser i både aktiv og latent form som deltar i prosessen med ombygging av beinvev – MMP-er, komponenter i plasminogenaktivator (PA)/plasmin-systemet. Cytokiner frigjort av osteoblaster kan virke både gjennom autokrine mekanismer og parakrine veier på lokale celler (andre osteoblaster, osteoklaster).

Det er foreløpig ikke kjent om disse signalene reguleres av mekanisk stress eller andre kjemiske signaler indusert av mekanisk stress. Det er imidlertid kjent at gjentatt mekanisk stress forårsaker lokal proliferasjon av beinceller og/eller proteiner. In vivo kan mekanisk belastning aktivere osteoblaster, øke nivået av sykliske nukleotider, prostaglandinproduksjon og forårsake morfologiske endringer assosiert med beinremodellering. In vitro forårsaker mekanisk stress proliferasjon av osteoblastkulturer, uttrykk av mRNA fra beinproteiner involvert i osteoiddannelse og mineralisering, frigjøring av lokale vekstfaktorer som IGF-1 og IGF-2, og adhesjonsmolekyler. Overføring av det mekaniske stresssignalet kan utføres gjennom mekanosensitive ionekanaler.

Det finnes indirekte bevis for osteoblastdysfunksjon ved slitasjegikt. G. Gevers og J. Dequeker (1987) demonstrerte en økning i serumnivåer av osteokalsin hos kvinner med håndslitasjegikt, samt i kortikale beineksplantater, noe som indikerer at beinpatologi kan være en del av slitasjegikt. Obduksjon avdekket ikke bare fortykkelse av det subkondrale beinet, men også unormalt lav mineralisering av lårbenshodet. Hos marsvin med kirurgisk indusert slitasjegikt avdekket computertomografi betydelig fortykkelse av beinfraksjonen i den subkondrale sonen. En ubalanse mellom kollagen og ikke-kollagenproteiner (osteokalsin, etc.) kan føre til en økning i beinvolum, men påvirker ikke mineraltettheten. I følge M. Shimizu et al. (1993) er progresjonen av degenerative forandringer i leddbrusk assosiert med mer intensiv ombygging av det subkondrale beinet og en økning i dets rigiditet, noe som også indikerer en defekt i beinvevsceller ved slitasjegikt. I følge hypotesen foreslått av B. Lee og M. Aspden (1997), kan spredning av defekte beinceller føre til en økning i beinvevsstivhet, men forårsaker ikke en økning i mineraltettheten.

CI Westacott et al. (1997) antok at unormale osteoblaster direkte påvirker bruskmetabolismen. Ved å dyrke osteoblaster fra pasienter med slitasjegikt med kondrocytter fra personer uten leddsykdommer, observerte forfatterne en signifikant endring i frigjøringen av glykosaminoglykaner fra normalt bruskvev in vitro, men nivået av cytokinfrigjøring forble uendret. G. Hilal et al. (1998) viste at kultur av osteoblaster fra subkondralt bein hos pasienter med slitasjegikt in vitro har en endret metabolisme - aktiviteten til AP/plasmin-systemet og nivået av IGF-1 i disse cellene økes. Observasjonen til CI Westacott et al. (1997) kan forklares med en økning i aktiviteten til proteaser i subkondrale beinceller.

Det er fortsatt ukjent om endringer i det subkondrale beinet initierer slitasjegikt eller bidrar til dens progresjon. DK Dedrick et al. (1993) viste at hos hunder med kirurgisk indusert slitasjegikt er fortykkelse av det subkondrale beinet ikke en nødvendig betingelse for utvikling av slitasjegiktlignende endringer i leddbrusken, men bidrar til progresjonen av degenerative prosesser i brusken. Resultatene fra studien av A. Sa'ied et al. (1997) motsier dataene fra den forrige studien. Ved å bruke 50 MHz ekkografi for å vurdere de første morfologiske endringene og deres progresjon i leddbrusk og bein ved eksperimentell slitasjegikt indusert ved injeksjoner av monojodddiksyre i kveleleddet hos rotter, demonstrerte forfatterne en samtidig prosess med endringer i bein og brusk i løpet av de tre første dagene etter injeksjon.

Osteoblaster skiller ut vekstfaktorer og cytokiner involvert i lokal beinremodellering, noe som kan fremme remodellering av riktig brusk i "vektbærende" ledd etter at de har penetrert gjennom mikrosprekker i det forkalkede laget av leddbrusk. Dessuten finnes beincellesekretoriske produkter i synovialvæsken. De mest sannsynlige produktene som skilles ut av unormale osteoblaster og som kan starte prosessen med lokal bruskremodellering, er TGF-b og beinmorfometriske proteiner (BMP). Begge medlemmene av TGF-familien skilles ut av både kondrocytter og osteoblaster, og begge er i stand til å modifisere både bein- og bruskremodellering. J. Martel Pelletier et al. (1997) observerte en økning i nivået av TGF-β i subkondrale beineksplantater fra pasienter med slitasjegikt sammenlignet med friske individer, noe som indikerer en sannsynlig rolle for denne vekstfaktoren i patogenesen av slitasjegikt. IGF-er produseres også av osteoblaster. I en kultur av osteoblastlignende celler hentet fra pasienter med slitasjegikt, ble det funnet en økning i nivået av IGF-er, som endrer bruskmetabolismen.

TGF-b, IGF, BMP og cytokiner produsert av osteoblaster i det subkondrale beinet kan påvirke produksjonen av kollagenase og andre proteolytiske enzymer i brusk, som igjen kan fremme ombygging/nedbrytning av bruskmatrisen. Det er fortsatt uklart om osteoblaster ved artrose produserer mindre makrofagkolonistimulerende faktor (M-CSF - en stimulator av benresorpsjon) enn normale celler. Resultatene fra studier av AG Uitterlinden et al. (1997) viste at vitamin D-reseptorer, som uttrykkes av osteoblaster og regulerer uttrykket av en rekke faktorer syntetisert av disse cellene, kan spille en viss rolle i dannelsen av osteofytter, noe som delvis forklarer osteoblastenes rolle i patogenesen av denne sykdommen.

Med tanke på resultatene fra de ovennevnte studiene, foreslo G. Hilal et al. (1998) følgende arbeidshypotese om forholdet mellom subkondral beinremodellering og riktig leddbrusk ved slitasjegikt. I et tidlig eller avansert stadium av artrosepatogenesen intensiveres prosessen med beinvevsremodellering i det subkondrale beinet. Samtidig fører gjentatt belastning til lokale mikrofrakturer og/eller forekomst av en ubalanse i IGF/IGF-bindende protein (IGFBP)-systemet på grunn av en unormal respons fra subkondrale beinosteoblaster, noe som bidrar til sklerose. Sistnevnte kan igjen bidra til forekomst av mikrofrakturer i riktig brusk og skade på matriksen.

Under normale forhold repareres denne skaden ved lokal syntese og frigjøring av IGF-1 og IGF-bindende protein, som stimulerer dannelsen av leddbrusk (ECM). Samtidig fremmer GF-systemet veksten av subkondrale beinceller og dannelsen av beinmatrise. Den anabole aktiviteten til IGF-systemet økes i det subkondrale beinet hos pasienter med slitasjegikt, mens lokal aktivering av AP/plasmin-systemet (en lokal regulator av IGF-systemet) i leddbrusk forårsaker lokale endringer. Hos osteoblaster ved slitasjegikt forstyrrer IGF-1 reguleringen av AP av plasmin ved hjelp av positiv tilbakekoblingstype, og kan derfor hemme ombygging i beinvev, noe som til slutt fører til subkondral sklerose. I bein- og bruskvev fører dermed lokal induksjon av IGF-1 og proteaser på den ene siden til bruskskade, og på den andre siden til subkondral beinfortykkelse, hvor sistnevnte igjen bidrar til ytterligere bruskskade. Ubalansen mellom bruskskader forbundet med subkondral sklerose og dens reparative evner fører til progressive endringer i brusk-ECM og til utvikling av slitasjegikt. Ifølge forfatterne forklarer denne hypotesen også den langsomme sykdomsprogresjonen.